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Zurampic - Bula

Principio activo: Lesinurad

Para que serve

Lesinurad (substância ativa), em associação com um inibidor da xantina oxidase, é indicado em adultos no tratamento adjuvante de hiperuricemia de doentes com gota (com ou sem tofo), que não atingiram os níveis alvo de ácido úrico sérico com uma dose adequada de um inibidor da xantina oxidase em monoterapia.

Contraindicação

Hipersensibilidade à Lesinurad (substância ativa).

Doentes com síndrome de lise tumoral ou síndrome de Lesch-Nyhan.

Compromisso renal grave (ClCr inferior a 30 mL/min), doença renal terminal, recetores de transplante renal ou doentes em diálise.

Como usar

Via oral.

Lesinurad (substância ativa) deve ser tomado de manhã com alimentos e água.

Posologia do Lesinurad

A dose recomendada de Lesinurad (substância ativa) é 200 mg uma vez por dia, de manhã. Esta é também a dose máxima.

Os comprimidos de Lesinurad (substância ativa) têm que ser administrados concomitantemente à hora da dose matinal de um inibidor da xantina oxidase, i.e. alopurinol ou febuxostate. A dose mínima recomendada de alopurinol é 300 mg, ou 200 mg para doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina [ClCr] de 30-59 mL/min). Se o tratamento com o inibidor da xantina oxidase for interrompido, a dose de Lesinurad (substância ativa) também tem de ser interrompida.

Os doentes devem ser informados que no caso de não seguirem estas instruções podem aumentar o risco de acontecimentos renais.

Os doentes devem ser aconselhados a manterem-se bem hidratados (p.ex. 2 litros de líquidos por dia).

O nível alvo de ácido úrico sérico é inferior a 6 mg/dl (360 µmol/l). Em doentes com tofos ou sintomas persistentes, o alvo é inferior a 5 mg/dl (300 µmol/l). O nível alvo de ácido úrico sérico pode ser avaliado logo às 4 semanas após o início do tratamento com Lesinurad (substância ativa).

A profilaxia de exacerbação da gota com colchicina ou anti-inflamatório não esteroide (AINE) é recomendada durante pelo menos 5 meses após o iniciar da terapêutica.

Populações especiais

Idosos (≥65 anos)

Não são necessários ajustes de dose baseados na idade; contudo, os doentes idosos são mais suscetíveis a ter diminuição da função renal. A experiência em doentes muito idosos (≥75 anos) é limitada.

Compromisso Renal

Lesinurad (substância ativa) não pode ser iniciado em doentes com compromisso renal grave (ClCr inferior a 30 mL/min), com doença renal terminal ou em doentes em diálise. Com base no seu mecanismo de ação, o Lesinurad (substância ativa) pode não ser eficaz nestes doentes. Lesinurad (substância ativa) não deve ser iniciado em recetores de transplante renal.

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (ClCr de 30-89 mL/min). Lesinurad (substância ativa) deve ser utilizado com precaução em doentes com uma ClCr entre 30 a 45 mL/min.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (classes A e B Child-Pugh). Lesinurad (substância ativa) não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave; pelo que, não podem ser fornecidas recomendações de dose.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Lesinurad (substância ativa) em crianças com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Precauções

Acontecimentos renais

O tratamento com Lesinurad (substância ativa) 200 mg em combinação com um inibidor da xantina oxidase foi associado a um aumento da incidência de elevações da creatinina sérica, que estão relacionadas com o aumento da excreção renal de ácido úrico. Após o início do tratamento com Lesinurad (substância ativa) podem ocorrer reações adversas relacionadas com a função renal. Foi observada uma maior incidência de elevações da creatinina sérica e de reações adversas renais, incluindo reações adversas graves, com Lesinurad (substância ativa) 400 mg, quando administrado em monoterapia ou em combinação com um inibidor da xantina oxidase, sendo a incidência maior quando Lesinurad (substância ativa) foi administrado em monoterapia.

Lesinurad (substância ativa) não deve ser utilizado em monoterapia ou em doses acima da dose recomendada.

A experiência com Lesinurad (substância ativa) em doentes com uma ClCr estimada (eClCr) inferior a 45 ml/min é limitada; pelo que Lesinurad (substância ativa) deve ser utilizado com precaução em doentes com uma ClCr entre os 30 ml/min e menos de 45 ml/min.

A função renal deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com Lesinurad (substância ativa) e posteriormente monitorizada periodicamente, p.ex. 4 vezes por ano, com base em critérios clínicos, como a função renal basal, depleção de volume, doenças concomitantes ou medicações concomitantes. Os doentes com elevações da creatinina sérica superiores a 1,5 vezes o valor anterior ao tratamento devem ser cuidadosamente monitorizados. Lesinurad (substância ativa) deve ser interrompido se a creatinina sérica ultrapassar em 2 vezes o valor anterior ao tratamento ou no caso de um valor absoluto de creatinina sérica ser superior a 4,0 mg/dl. O tratamento deve ser interrompido em doentes que notifiquem sintomas que possam indicar nefropatia aguda por ácido úrico, incluindo dor do flanco, náuseas ou vómitos e deve ser imediatamente medida a creatinina sérica. Lesinurad (substância ativa) não deve ser reiniciado sem que exista outra explicação para as alterações na creatinina sérica.

Doença cardiovascular pré-existente

Lesinurad (substância ativa) não é recomendado em doentes com angina instável, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), hipertensão não controlada ou com um acontecimento recente de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC), ou trombose venosa profunda nos últimos 12 meses, devido à insuficiência de dados. Em doentes com uma patologia cardiovascular estável, deve ser avaliada regularmente a relação benefício/risco para cada doente individual, considerando os benefícios da redução dos níveis de urato versus o aumento potencial do risco cardíaco.

Ataques agudos de gota (exacerbações de gota)

Podem ocorrer exacerbações de gota após o início da terapêutica com Lesinurad (substância ativa). Isto deve-se à redução dos níveis de ácido úrico sérico, resultando na mobilização do urato dos depósitos tecidulares. É recomendável a profilaxia de exacerbação de gota com colchicina ou um AINE durante pelo menos 5 meses, aquando do início da terapêutica com Lesinurad (substância ativa).

O Lesinurad (substância ativa) não necessita de ser interrompido devido a uma exacerbação de gota. A exacerbação de gota deve ser simultaneamente tratada, de forma adequada ao doente individual. O tratamento contínuo com Lesinurad (substância ativa) diminui a frequência das exacerbações de gota.

Efeito do genótipo CYP2C9

Doentes conhecidos por serem metabolisadores fracos do CYP2C9 devem ser tratados com precaução, dado que o risco potencial de efeitos adversos renais pode estar aumentado.

Muito idosos (≥ 75 anos)

A experiência terapêutica em doentes com 75 anos ou mais é limitada. Recomenda-se precaução quando se tratar estes doentes com Lesinurad (substância ativa).

Hiperuricemia secundária

Não foram realizados estudos em doentes com hiperuricemia secundária (incluindo recetores de transplante de órgãos).

Intolerância à lactose

Lesinurad (substância ativa) contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Gravidez

Não existem dados de utilização de Lesinurad (substância ativa) em mulheres grávidas.

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva.

Como medida preventiva, é preferível evitar a utilização de Lesinurad (substância ativa) durante a gravidez. Doentes do sexo feminino em idade fértil não devem confiar na contraceção hormonal isolada quando tomam Lesinurad (substância ativa).

Amamentação

Em ratos, os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis demonstraram excreção de Lesinurad (substância ativa) no leite. Um risco para os recém-nascidos/lactentes não pode ser excluído. Lesinurad (substância ativa) não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

O efeito de Lesinurad (substância ativa) na fertilidade não foi estudado em humanos. Em ratos, não se verificou nenhum efeito no acasalamento ou na fertilidade com Lesinurad (substância ativa).

Reações Adversas

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Lesinurad (substância ativa) 200 mg foi avaliada nos ensaios clínicos de terapêutica combinada de Fase III (incluindo estudos de extensão).

As reações adversas notificadas com mais frequência durante o tratamento com Lesinurad (substância ativa) 200 mg são gripe, doença de refluxo gastroesofágico, cefaleia e creatininemia aumentada. As reações adversas graves de insuficiência renal, compromisso renal e nefrolitíase foram pouco frequentes (menos de 1 caso em cada 100 doentes). Nos ensaios clínicos, a maioria das reações adversas foram de intensidade ligeira ou moderada e resolvidas sem interromper o tratamento com Lesinurad (substância ativa). A reação adversa mais frequente que originou a interrupção de Lesinurad (substância ativa) foi a creatininemia aumentada (0,8%).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas são classificadas de acordo com as Classes de Sistemas de Órgãos e frequência. As categorias de frequência são definidas de acordo com as seguintes convenções: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito raros (< 1/10.000).

A Tabela 1 lista as reações adversas identificadas em estudos clínicos com doentes a tomar Lesinurad (substância ativa) 200 mg uma vez por dia em associação com um inibidor da xantina oxidase, alopurinol ou febuxostate.

Tabela 1. Reações adversas por Classes de Sistemas de Órgãos e frequência:

*Fotodermatose, reação de fotossensibilidade, dermatite alérgica, prurido e urticária. **Inclui os termos preferenciais: insuficiência renal, insuficiência renal crónica e insuficiência renal aguda.

Descrição das reações adversas selecionadas

Acontecimentos renais

Lesinurad (substância ativa) origina um aumento na excreção renal de ácido úrico, o que pode levar a aumentos transitórios da creatininemia, reações adversas renais e pedras nos rins. Apesar de terem sido estudadas outras doses, a dose recomendada de Lesinurad (substância ativa) é 200 mg por dia em associação com um inibidor da xantina oxidase.

Em três ensaios de 12 meses controlados com placebo de Lesinurad (substância ativa) em associação com um inibidor da xantina oxidase versus um inibidor da xantina oxidase isolado (placebo), as elevações dos níveis de creatininemia entre 1,5-2 vezes acima da linha basal ocorreram em 3,9% dos doentes a tomar Lesinurad (substância ativa) 200 mg, 10,0% dos doentes a tomar Lesinurad (substância ativa) 400 mg e 2,3% com placebo; as elevações dos níveis de creatininemia 2 vezes ou mais acima da linha basal ocorreram em 1,8% dos doentes a tomar Lesinurad (substância ativa) 200 mg, 6,7% dos doentes a tomar Lesinurad (substância ativa) 400 mg e 0% com placebo. Em geral, estas elevações da creatininemia resolveram-se, na sua maioria sem interrupção do tratamento. As reações adversas renais foram notificadas em doentes tratados com Lesinurad (substância ativa) 200 mg (5,7%) e Lesinurad (substância ativa) 400 mg (11,8%) comparativamente ao placebo (4,5%), resultando na interrupção do tratamento em 1,2%; 3,3% e 1% respetivamente. A reação adversa renal mais frequente foi creatininemia aumentada (4,3% com Lesinurad (substância ativa) 200 mg e 7,8% com Lesinurad (substância ativa) 400 mg comparativamente a 2,3% com placebo).

Em doentes com compromisso renal moderado, a incidência de reações adversas renais foi semelhante em todos os grupos de tratamento:

Lesinurad (substância ativa) 200 mg (12,7%), Lesinurad (substância ativa) 400 mg (16,3%) e placebo (13,3%).

Reações adversas renais graves, p.ex. insuficiência renal aguda e compromisso renal foram notificadas em doentes tratados com Lesinurad (substância ativa) 400 mg (1%) e placebo (0,4%) e em nenhum doente tratado com Lesinurad (substância ativa) 200 mg. Incluindo a combinação dos estudos de extensão de longo prazo, as incidências de reações adversas renais graves (incluindo insuficiência renal aguda) por 100 doentes-anos de exposição foram 0,4 e 1,4 para Lesinurad (substância ativa) 200 mg e Lesinurad (substância ativa) 400 mg, em combinação com um inibidor da xantina oxidase, respetivamente. Os dados dos estudos de extensão a longo prazo até 24 meses revelaram um perfil de segurança renal de acordo com o observado em estudos controlados com placebo.

Num estudo de 6 meses, com dupla ocultação e em monoterapia de Lesinurad (substância ativa) controlado com placebo, foram notificadas reações adversas renais e reações adversas renais graves (incluindo insuficiência renal aguda) em 17,8% e em 4,7% dos doentes tratados com Lesinurad (substância ativa) 400 mg isoladamente e em nenhum dos doentes tratados com placebo, respetivamente. Entre as reações adversas renais graves foram notificadas: insuficiência renal, insuficiência renal aguda e compromisso renal em 1,9%; 1,9% e 0,9%, respetivamente, dos doentes tratados com Lesinurad (substância ativa) 400 mg em monoterapia e em nenhum dos doentes tratados com placebo. Dado que a incidência de reações adversas renais graves aumentou em monoterapia comparativamente à terapêutica combinada com um inibidor da xantina oxidase, Lesinurad (substância ativa) não deve ser utilizado em monoterapia.

Nos estudos de 12 meses de Lesinurad (substância ativa) em associação com um inibidor da xantina oxidase foi permitida a entrada de doentes com história clínica de pedras nos rins. Nestes estudos, as reações adversas de pedras nos rins (sendo nefrolitíase a mais frequente) foram notificadas em doentes tratados com Lesinurad (substância ativa) 200 mg (0,6%), Lesinurad (substância ativa) 400 mg (2,5%) e placebo (1,7%).

Segurança cardiovascular

Nos estudos clínicos de terapêutica combinada, controlados com placebo, aleatorizados em dupla ocultação, as incidências de doentes com Acontecimentos Adversos Cardiovasculares Major adjudicados (morte CV, enfarte do miocárdio não fatal e AVC não fatal) por 100 doentes-anos de exposição foram 0,71 (IC 95% 0,23; 2,21) para placebo, 0,96 (IC 95% 0,36; 2,57) para Lesinurad (substância ativa) 200 mg, e 1,94 (IC 95% 0,97; 3,87) para Lesinurad (substância ativa) 400 mg quando utilizado em associação com um inibidor da xantina oxidase.

Uma relação causal com Lesinurad (substância ativa) não foi estabelecida.

Todos os doentes com Acontecimentos Adversos Cardiovasculares Major tratados com Lesinurad (substância ativa) 200 mg tinham história clínica de insuficiência cardíaca, AVC, ou enfarte do miocárdio. Uma análise post-hoc num subgrupo de doentes com risco cardiovascular basal elevado (definido por acidente isquémico transitório, angina de peito, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doença vascular periférica e/ou AVC) mostrou que a incidência de Acontecimentos Adversos Cardiovasculares Major foi 1/52 para placebo e 4/53 para Lesinurad (substância ativa) 200 mg quando utilizado em associação com um inibidor da xantina oxidase.

Hipersensibilidade

Durante o programa clínico de Lesinurad (substância ativa) foram notificados casos raros de hipersensibilidade (fotodermatose, reação de fotossensibilidade, dermatite alérgica, prurido e urticária). Nenhum deles foi grave ou exigiu hospitalização.

Outras populações especiais

Doentes com compromisso renal

Não foram observadas diferenças na segurança de Lesinurad (substância ativa) em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (eClCr de 30-89 mL/min) comparativamente a doentes com função renal normal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

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