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Zotecan - Bula

Principio activo: Cloridrato de Irinotecano

Para que serve

Cloridrato de Irinotecano indicado como agente único ou combinado no tratamento de pacientes com:

Carcinoma metastático do cólon ou reto não tratado previamente; Carcinoma metastático do cólon ou reto que tenha recorrido ou progredido (piorado) após terapia anterior com 5-fluoruracila; Neoplasia pulmonar de células pequenas e não pequenas; Neoplasia de colo de útero; Neoplasia de ovário; Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável.

Cloridrato de Irinotecano está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:

Neoplasia de mama inoperável ou recorrente; Carcinoma de células escamosas da pele; Linfoma maligno.

Contraindicação

Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco ou a qualquer componente da fórmula.

Como usar

Assim como ocorre com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado no manuseio e preparo de soluções para infusão contendo Cloridrato de Irinotecano (substância ativa). Recomenda-se a utilização de luvas.

Caso a solução de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) entre em contato com a pele, lave-a imediata e cuidadosamente com água e sabão.

Caso o produto entre em contato com membranas mucosas, enxágue cuidadosamente com água.

Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração sempre que a solução e o recipiente permitirem, antes da administração.

Inspecione o conteúdo do recipiente verificando a existência de partículas e repita a inspeção no momento da transferência da solução do frasco-ampola para a seringa.

Preparo e Estabilidade da Solução para Infusão

O produto deve ser diluído, de preferência, em soro glicosado a 5% ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, para atingir uma concentração final de 0,12 a 2,8 mg/mL.

A solução é física e quimicamente estável por até 24 horas em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e em luz ambiente fluorescente. As soluções diluídas em soro glicosado a 5%, mantidas sob refrigeração (aproximadamente entre 2 e 8°C) e protegidas de luz, permanecem física e quimicamente estáveis por 48 horas.

Não se recomenda a refrigeração de soluções diluídas com cloreto de sódio a 0,9%, devido à baixa e esporádica incidência de material particulado visível. Devido à possível contaminação microbiana durante a diluição, recomenda-se a utilização da solução preparada dentro de 24 horas, quando mantida sob refrigeração (entre 2 e 8°C), ou dentro de 6 horas, caso mantida em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não se deve adicionar outros fármacos à solução de infusão.

Posologia do Cloridrato de Irinotecano

Todas as doses deCloridrato de Irinotecano (substância ativa) devem ser administradas em infusão intravenosa ao longo de 30 a 90 minutos.

Tratamento da neoplasia colorretal

Esquemas posológicos como agente único

Esquemas posológicos como agente único foram extensivamente estudados na neoplasia colorretal metastática. Estes regimes podem ser usados no tratamento de pacientes com outras indicações de câncer.

Dose Inicial

Esquema Posológico Semanal

A dose inicial recomendada deCloridrato de Irinotecano (substância ativa) como agente único é de 125 mg/m².

Uma dose inicial menor pode ser considerada (por ex., 100 mg/m²) para pacientes com uma das seguintes condições:

Radioterapia extensa anterior, performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica. O tratamento deve ser realizado em ciclos repetidos de 6 semanas, compreendendo infusão semanal por 4 semanas, seguido de 2 semanas de descanso. Recomenda-se que as doses posteriores sejam ajustadas a um valor máximo de 150 mg/m² ou mínimo de 50 mg/m², com incrementos de 25 mg/m² a 50 mg/m², dependendo da tolerância individual ao tratamento de cada paciente.

Esquema Posológico de 1 Vez a Cada 2 Semanas

A dose inicial usual recomendada deCloridrato de Irinotecano (substância ativa) é de 250 mg/m² a cada 2 semanas, por infusão intravenosa. Uma dose inicial menor pode ser considerada (por ex., 200 mg/m²) para pacientes com qualquer uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia extensa anterior, performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.

Esquema Posológico de 1 Vez a Cada 3 Semanas

A dose inicial usual recomendada deCloridrato de Irinotecano (substância ativa) para o esquema posológico de 1 dose a cada 3 semanas é de 350 mg/m² por infusão intravenosa. Uma dose inicial menor pode ser considerada (por. ex., 300 mg/m²) para pacientes com qualquer uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, que receberam radioterapia extensa anterior, performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.

Doses subsequentes devem ser ajustadas para 200 mg/m², com incrementos de 50 mg/m², dependendo da tolerância individual do paciente ao tratamento. Desde que o paciente não desenvolva um efeito tóxico intolerável, o tratamento com ciclos terapêuticos adicionais deCloridrato de Irinotecano (substância ativa) pode ser continuado indefinidamente, desde que os pacientes continuem a obter um benefício clínico.

Pacientes com Disfunção Hepática

Em pacientes com disfunção hepática, as seguintes doses iniciais são recomendadas:

Tabela 1 – Dose inicial em pacientes com disfunção hepática: esquema posológico como agente único semanal

Concentração de bilirrubina sérica total

Concentração sérica TGO/TGP

Dose inicial (mg/m²)

1,5-3,0 x PRAN

≤5,0 x PRAN 60

3,1-5,0 x PRAN

≤5,0 x PRAN 50

<1,5 x PRAN

5,1-20,0 x PRAN 60

1,5-5,0 x PRAN

5,1-20,0 x PRAN 40

*PRAN - Padrão de Referência Acima do Normal.

Tabela 2 – Dose inicial em pacientes com disfunção hepática: esquema posológico de 1 vez a cada 3 semanas

Concentração de bilirrubina sérica total

Dose inicial (mg/m²)

1,5-3,0 x PRAN

200

>3,0 x PRAN

Não recomendadoa

aA segurança e a farmacocinética doCloridrato de Irinotecano (substância ativa) administrado 1 vez a cada 3 semanas não foi definida em pacientes com bilirrubina > 3,0 x Padrão de Referência Acima do Normal (PRAN) e este esquema não é recomendado a estes pacientes.

Pacientes com Disfunção Renal

Estudos nesta população não foram conduzidos.

Portanto, deve-se ter cautela em pacientes com disfunção renal. O irinotecano não é recomendado para o uso em pacientes sob diálise.

Esquemas posológicos em combinação

Dose inicial

Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) combinado com 5-fluoruracila (5-FU) e folinato de cálcio a cada 2 semanas; para todos os esquemas posológicos a dose de recomendado para uso em pacientes com neoplasia colorretal metastática.

Para todos os esquemas posológicos, a dose de folinato de cálcio deve ser administrada imediatamente apósCloridrato de Irinotecano (substância ativa), com a administração de 5-FU imediatamente após a administração de folinato de cálcio.

Os esquemas posológicos recomendados estão descritos a seguir

Esquema posológico 1:

A dose inicial recomendada é de 125 mg/m² de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) , 500 mg/m² de 5-FU, e 20 mg/m² de folinato de cálcio. O tratamento deve ser dado em ciclos repetidos de 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.

Doses iniciais menores podem ser consideradas para o Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) (por ex., 100 mg/m²) e 5-FU (por ex., 400 mg/m²) para os pacientes com qualquer uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais ou que receberam radioterapia extensa anterior, performance status de 2 ou que apresentam níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.

Esquema Posológico de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) em combinação com a cisplatina:

Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) foi estudado em combinação com a cisplatina para a neoplasia de pulmão de células pequenas e não pequenas, neoplasia de colo de útero e neoplasia gástrica. Esse esquema pode ser utilizado no tratamento de pacientes com outros tipos indicados de neoplasia, exceto para a neoplasia colorretal.

A dose recomendada para início de tratamento é de 65 mg/m² de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) e 30 mg/m² de cisplatina. Uma dose menor inicial deCloridrato de Irinotecano (substância ativa) (por ex., 50 mg/m²) pode ser considerada para pacientes com qualquer das seguintes condições - Idade de 65 anos ou mais, radioterapia extensa anterior, performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.

O tratamento deve ser dado em ciclos repetidos de 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.

Duração do tratamento

Tanto para o esquema de agente único como para o combinado, o tratamento com ciclos adicionais de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) pode ser continuado indefinidamente em pacientes que obtenham uma resposta tumoral ou em pacientes cuja neoplasia permaneça estável.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade e devem ser retirados da terapia se ocorrer toxicidade inaceitável não responsiva à modificação da dose e cuidados rotineiros de suporte.

Recomendações para ajustes posológicos

A Tabela 3 descreve as modificações posológicas recomendadas durante um ciclo de tratamento e no início de cada ciclo subsequente de tratamento para o esquema posológico como agente único. Essas recomendações baseiam-se nos efeitos tóxicos observados comumente com a administração desse produto.

Para modificações no inicio do ciclo subsequente de terapia, a dose de irinotecano deve ser diminuída à dose inicial do ciclo anterior.

As modificações de dose recomendadas durante um ciclo de terapia e no inicio de cada ciclo subsequente de terapia com irinotecano, 5-FU e folinato de cálcio estão descritas na Tabela 4.

As modificações de dose para irinotecano e cisplatina no inicio de cada ciclo de terapia estão descritos na Tabela 5, enquanto recomendações de modificações de dose durante um ciclo de terapia estão descritos na Tabela 6.

Todas as modificações de dose devem ser baseadas na pior toxicidade observada previamente. Um novo ciclo de terapia não deve ser iniciado até que o paciente tenha se recuperado para Grau 2 ou menos da toxicidade. Tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas para a recuperação da toxicidade relacionada ao tratamento. Se o paciente não se recuperar após um adiamento de 2 semanas, deve-se considerar a descontinuação do tratamento comCloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Tabela 3. Ajustes Posológicos Recomendados para Esquema com Agente Único:

a Todas as modificações devem se basear no pior efeito tóxico precedente. b Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute. c Antes do tratamento. d Excluindo alopecia, anorexia, astenia.

Tabela 4: Modificações Recomendadas da Dose para Esquemas Combinados deCloridrato de Irinotecano (substância ativa) /5- fluoruracila/folinato de cálcio

Pacientes devem retornar a função intestinal pré-tratamento, sem necessidade de medicação antidiarreica pelo menos 24 horas antes da administração da quimioterapia. Um novo ciclo de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha alcançado ≥ 1500/mm3, a contagem das plaquetas ≥ 100.000/mm3 e a diarreia relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida.

O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas para permitir a recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se recuperar depois de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento comCloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Grau de Toxicidade do NCIb (Valor)

Durante um Ciclo de Tratamento

No Início dos Ciclos Subsequentes de Tratamento

Não tóxico

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Neutropenia

1 (1500 a 1999/mm3)

Manter o nível da dosec

Manter o nível da dosec

2 (1000 a 1499/mm3)

↓ 1 nível da dosed

Manter o nível da dose

3 (500 a 999/mm3)

Omitir a dose, então ↓ 1 nível da dose quando resolvida para Grau ≤ 2

↓ 1 nível da dosed

4 (< 500/mm3)

Omitir a dose, então ↓ 2 níveis da dose quando resolvida para Grau ≤ 2d

↓ 2 níveis da dose

Neutropenia febril (neutropenia Grau 4 e febre Grau ≥ 2)

Omitir a dose, então ↓ 2 níveis da dose quando resolvida

2 níveis da dose

Outras toxicidades hematológicas

As modificações da dose para leucopenia ou trombocitopenia durante um ciclo de terapia e no início dos ciclos subsequentes de tratamento também têm por base os critérios de toxicidade do NCI e são os mesmos recomendados para a neutropenia acima

Diarreia

1 (2-3 x/dia > pré-trat.e)

Adiar a dose até resolução da diarreia e depois administrar a mesma dose

Manter o nível da dose

2 (4-6 x/dia > pré-trat.e)

Omitir a dose e após resolução da diarreia ↓ 1 nível da dose

Manter o nível da dose

3 (7-9 x/dia > pré-trat.e)

Omitir a dose e após resolução da diarreia ↓ 1 nível da dose

↓ 1 nível da dose

4 (≥ 10 x/dia > pré- trat.e)

Omitir a dose e após resolução da diarreia ↓ 2 nível da dose

↓ 2 nível da dose

Outras toxicidades não hematológicasf

1 Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

2 Omitir a dose, então ↓ 1 nível da dose quando resolvida para Grau ≤ 1

Manter o nível da dose

3 Omitir a dose, então ↓ 1 nível da dose quando resolvida para Grau ≤ 2

↓ 1 nível da dose

4 Omitir a dose, então ↓ 1 nível da dose quando resolvida para Grau ≤ 2

↓ 2 nível da dose

  Para mucosite/estomatite diminua somente o 5-FU, não o irinotecanog

Para mucosite/estomatite diminua somente o 5-FU, não o irinotecanog

a As modificações da dose referem-se ao 5-fluoracila eCloridrato de Irinotecano (substância ativa) ; a dose de folinato de cálcio permanece fixa em 20 mg/m² (não ajustada). b Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute. c Refere-se à dose inicial utilizada no ciclo anterior. d irinotecano: reduções do nível da dose = decréscimos de 25 mg/m²; 5-FU: reduções do nível da dose = decréscimos de 100 mg/m². e Pré-tratamento. f Excluir alopecia, anorexia, astenia. g Para mucosite e estomatite diminuída redução apenas de 5-FU, não de irinotecano.

Tabela 5: Modificações da Dose no Início de Um Novo Ciclo do Esquema Combinado de cisplatina eCloridrato de Irinotecano (substância ativa) (mg/m²) - Com Base na Pior Toxicidade Observada no Ciclo Anterior

Um novo ciclo de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha alcançado ≥ 1.500/mm3 e a contagem das plaquetas ≥ 100.000/mm3 e a diarreia relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida.

O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas para permitir recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se recuperar depois de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento com o Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Grau de Toxicidade do NCIa

Cisplatinab

Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)c

Hematológica

Grau 0, 1, 2 ou 3

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 4

↓ 1 nível da dose

↓ 1 nível da dose

Neutropenia febrild, sepse, trombocitopenia exigindo transfusão

↓ 1 nível da dose

↓ 1 nível da dose

Não hematológica - Diarreia

Grau 0, 1 ou 2

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 3 ou 4

Manter o nível da dose

↓ 1 nível da dose

Não hematológica - Vômito

Grau 0, 1 ou 2

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 3

↓ 1 nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 4

↓ 1 nível da dose

↓ 1 nível da dose

Não hematológica - Creatinina Sérica

< 1,5 mg/dL

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

1,5 – 2,0 mg/dL

↓ 2 níveis da dose

Manter o nível da dose

> 2,0 mg/dL

Omitir a dose

Manter o nível da dose

Ototoxicidade

Grau 0 ou 1

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 2

↓ 1 nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 3 ou 4

Descontinuar a cisplatina

Manter o nível da dose

Neurotoxicidade

Grau 0 ou 1

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 2

↓ 1 nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 3 ou 4

Descontinuar a cisplatina

Manter o nível da dose

Outras toxicidades não hematológicas

Grau 0, 1 ou 2

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 3 ou 4

↓ 1 nível da dose

↓ 1 nível da dose

a Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute. b Cisplatina; reduções do nível da dose = decréscimos de 7,5 mg/m². c Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) = reduções do nível da dose = decréscimos de 10 mg/m². d Neutropenia febril é definida como na versão 2 do CTC: temperatura ≥ 38,5oC concomitante com uma CAN < 1,0 x 109/L.

Tabela 6: Modificações da Dose Durante Um Ciclo do Esquema Combinado de cisplatina eCloridrato de Irinotecano (substância ativa) (mg/m²) - Com Base na Pior Toxicidade Observada desde o Ciclo Anterior

Grau de Toxicidade do NCIa

Cisplatinab

Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)c

Hematológica

Grau 0 ou 1

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 2 ↓ 1 nível da dose

↓ 1 nível da dose

Grau 3 ↓ 2 níveis da dose

↓ 2 níveis da dose

Grau 4 Omitir a dose

Omitir a dose

Neutropenia febrild, sepse, trombocitopenia exigindo transfusão

Omitir a dose

Omitir a dose

Não hematológica - Diarreia

Grau 0 ou 1

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 2 Manter o nível da dose

↓ 1 nível da dose

Grau 3 Manter o nível da dose

Omitir a dose

Grau 4 Omitir a dose

Omitir a dose

Não hematológica - Diarreia 

Grau 0, 1 ou 2

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 3 ↓ 1 nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 4 ↓ 1 nível da dose

↓ 1 nível da dose

Não hematológica - Creatinina Sérica

< 1,5 mg/dL

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

1,5 – 2,0 mg/dL

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

> 2,0 mg/dL

Omitir a dose

Manter o nível da dose

Não hematológica - Otoxicidade

Grau 0 ou 1

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 2

↓ 1 nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 3 ou 4 Descontinuar a cisplatina

Manter o nível da dose

Não hematológica - Neurotoxicidade

Grau 0 ou 1

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 2

↓ 1 nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 3 ou 4

Descontinuar a cisplatina

Manter o nível da dose

Outras toxicidades não hematológicas

0 ou 1

Manter o nível da dose

Manter o nível da dose

Grau 2, 3 ou 4

Omitir a dose

Omitir a dose

a Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute. b Cisplatina; reduções do nível da dose = decréscimos de 7,5 mg/m². c Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) = reduções do nível da dose = decréscimos de 10 mg/m². d Neutropenia febril é definida como na versão 2 do CTC: temperatura ≥ 38,5oC concomitante com uma CAN < 1,0 x 109/L.

Dose omitida

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso.

Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Precauções

Administração

O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) deve ser administrado obrigatoriamente sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos para neoplasia. O controle apropriado de complicações somente é possível quando estiverem disponíveis os recursos adequados para diagnóstico e tratamento.

O uso de Cloridrato de Irinotecano Tri-hidratado nas situações a seguir deve ser avaliado através da análise dos benefícios e riscos esperados, e indicado quando os benefícios superarem os possíveis riscos:

Em pacientes que apresentam um fator de risco (particularmente os com performance status = 2 OMS); Em raros casos, onde os pacientes apresentam recomendações relacionadas ao controle de eventos adversos (necessidade de tratamento antidiarreico imediato e prolongado combinado a alto consumo de fluidos no início da diarreia tardia).

Recomenda-se estrita supervisão hospitalar a tais pacientes.

Sintomas colinérgicos

Os pacientes podem apresentar sintomas colinérgicos como rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, rubor (vasodilatação), bradicardia e aumento do peristaltismo intestinal, que pode causar cólicas abdominais e diarreia em fase inicial da administração (por ex.: diarreia ocorrendo geralmente durante ou até 8 horas da administração de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) ). Esses sintomas podem ser observados durante, ou logo após, a infusão de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Possivelmente eles se relacionam à atividade anticolinesterásica do fármaco inalterado e são mais frequentes em administração de doses mais altas. Em pacientes com sintomas colinérgicos a administração terapêutica, ou profilática, de atropina 0,25 a 1 mg por via intravenosa ou subcutânea deve ser considerada (a não ser que contraindicada clinicamente).

Extravasamento

Embora Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) não seja, sabidamente, vesicante, deve-se tomar cuidado para evitar extravasamento e observar o local da infusão quanto a sinais inflamatórios.

Caso ocorra extravasamento, recomenda-se infusão para “lavar” o local de acesso (flushing) e aplicação de gelo.

Hepático

Em estudos clínicos foram observadas, em menos de 10% dos pacientes, anormalidades das enzimas hepáticas de Graus 3 ou 4 de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do National Cancer Institute (NCI).

Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases hepáticas conhecidas e não estão claramente relacionados ao Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Hematológico

O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) frequentemente causa neutropenia, leucopenia e anemia, inclusive graves, devendo ser evitado em pacientes com insuficiência aguda grave da medula óssea. A trombocitopenia grave é incomum. Nos estudos clínicos, a frequência de neutropenia Graus 3 e 4 NCI foi significativamente maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação pélvica/abdominal do que naqueles que não haviam recebido tal irradiação. acientes com níveis séricos basais de bilirrubina total de 1,0 mg/dL ou mais, também tiveram uma probabilidade significativamente maior de ter neutropenia Grau 3 ou 4 na primeira dose do que aqueles cujos níveis de bilirrubina eram menores do que 1,0 mg/dL.

Não houve diferenças significativas na frequência de neutropenia Grau 3 ou 4 por idade ou sexo.

Neutropenia febril (neutropenia Grau 4 NCI e febre Grau ≥ 2) ocorreu em menos de 10% dos pacientes nos estudos clínicos. Mortes devido à sepse após neutropenia grave foram relatadas em pacientes tratados com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa). Complicações neutropênicas devem ser tratadas prontamente com suporte antibiótico.

A terapia com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra neutropenia febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de 1000/mm³. A dose do produto deve ser reduzida no caso de ocorrência de neutropenia não febril clinicamente significativa.

Pacientes com atividade UGT1A1 reduzida

A conversão metabólica de irinotecano ao metabólito ativo SN-38 é mediada pela enzima carboxilesterase e ocorre primariamente no fígado. Subsequentemente o SN-38 sofre conjugação para formar o metabólito inativo glucuronida SN-38G. Esta reação de glucuronidação é mediada primariamente pela transferase glucuronosil-difosfato uridina 1A1 (UGT1A1), que é codificada pelo gene UGT1A1.

Este gene é altamente polimórfico, resultando em capacidades metabólicas variáveis entre indivíduos. Uma variação específica do gene UGT1A1 inclui um polimorfismo na região promotora conhecida como alelo variante UGT1A1 28. Esta variação e outras deficiências congênitas na expressão UGT1A1 (tais como Crigler-Najjar e síndrome de Gilbert) estão associadas com a redução da atividade enzimática e exposição sistêmica elevada ao SN-38.

Altas concentrações plasmáticas de SN-38 são observadas em indivíduos homozigóticos para o alelo UGT1A1*28 (também referente ao genótipo UGT1A1 7/7) versus pacientes que possuam um ou dois alelos tipo selvagem.

Dados de uma meta-análise de nove estudos envolvendo um total de 821 pacientes indicaram que indivíduos com síndrome Crigler-Najjar (tipos 1 e 2) ou aqueles considerados homozigóticos para o alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) correm um risco elevado de toxicidade hematológica (Graus 3 e 4) seguido de administração de irinotecano de doses moderada à altas (>150 mg/m²). A relação entre o genótipo UGT1A1 e a ocorrência do irinotecano induzir diarreia, não foi estabelecida.

Deve ser administrado em pacientes conhecidos como homozigóticos para UGT1A1*28, a dose inicial normal indicada para irinotecano. Entretanto, estes pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica. Uma dose inicial reduzida de irinotecano deve ser considerada em pacientes que já tenham sofrido toxicidade hematológica prévia com tratamento anterior. A redução exata da dose inicial nesses pacientes não foi estabelecida e quaisquer modificações de dose subsequente, devem ser baseadas na tolerância individual do paciente ao tratamento.

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, inclusive reações anafilática/anafilactoide graves.

Efeitos imunossupressores/Aumento da suscetibilidade a infecções a administração de vacinas com microrganismos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) , pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com vacinas contendo microrganismos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).

As vacinas com microrganismos mortos ou inativados podem ser administradas, no entanto, a resposta a esta vacina pode ser diminuída.

Diarreia tardia

A diarreia tardia (aquela que ocorre mais de 8 horas após a administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à desidratação, desequilíbrio eletrolítico ou sepse, constituindo um risco de morte potencial.

Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3 semanas, a diarreia tardia foi iniciada, em média, após 5 dias da infusão de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa); já nos estudos que avaliaram a posologia semanal, este intervalo médio era de 11 dias. Nos pacientes que começaram o tratamento com a dose semanal de 125 mg/m², o tempo médio de duração de qualquer Grau de diarreia tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m² que tiveram diarreia Grau 3 ou 4, o tempo médio de duração de todo o episódio de diarreia foi de 7 dias.

Resultados de um estudo prospectivo de um esquema semanal de tratamento não demonstraram diferença na taxa de diarreia tardia em pacientes com 65 anos ou mais em relação a pacientes com menos de 65 anos. Entretanto, pacientes com 65 anos ou mais, devem ser monitorados de perto devido ao risco aumentado de diarreia precoce observada nesta população. Ulceração do cólon, algumas vezes com sangramento, foi observada em associação à diarreia induzida pelo irinotecano.

A diarreia tardia deve ser tratada com loperamida imediatamente após observar-se o primeiro episódio de fezes amolecidas, ou malformadas, ou ainda, na ocorrência de evacuações em frequência maior do que a esperada pelo paciente.

O regime de dose recomendado para a loperamida é de 4 mg à primeira ocorrência de diarreia tardia, seguidos de 2 mg a cada 2 horas até que o paciente não apresente diarreia por, pelo menos, 12 horas. Durante a noite, o paciente pode utilizar 4 mg de loperamida a cada 4 horas. O uso de loperamida nestas doses não é recomendado por mais de 48 horas consecutivas (risco de íleo paralítico) e nem por menos de 12 horas.

A pré-medicação com loperamida não é recomendada. Pacientes com diarreia devem ser cuidadosamente monitorados e em caso de desidratação, devem ser realizadas reposições hídrica e eletrolítica. Se os pacientes apresentarem íleo paralítico, febre ou neutropenia grave, tratamento de suporte com antibióticos deve ser administrado.

Além do tratamento antibiótico, a hospitalização é recomendada para o tratamento de diarreia, nos seguintes casos:

Diarreia com febre; Diarreia grave (requerendo hidratação intravenosa); Pacientes com vômito associado à diarreia tardia; Diarreia persistindo por cerca de 48 horas após o início da terapia com altas doses de loperamida.

Após o primeiro ciclo de tratamento, os ciclos quimioterápicos semanais subsequentes só devem ser iniciados quando a função intestinal do paciente retornar ao padrão pré-tratamento por, pelo menos, 24 horas sem a necessidade de medicação antidiarreica.

Se ocorrer diarreia tardia Grau 2, 3 ou 4 (NCI), a administração de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) deve ser descontinuada e retomada em dose reduzida assim que o paciente se recuperar.

Doença inflamatória crônica e / ou obstrução intestinal

Em caso de obstrução intestinal os pacientes não devem ser tratados com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Náuseas e vômitos

O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) é emetogênico, como os quadros de náuseas e vômitos podem ser intensos ocorrendo geralmente, durante ou logo após a infusão do irinotecano, recomenda-se que os pacientes recebam antieméticos pelo menos 30 minutos antes da infusão de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa). O médico também deve considerar a utilização subsequente de esquema de tratamento antiemético se necessário.

Pacientes com vômito associado à diarreia tardia devem ser hospitalizados assim que possível para tratamento.

Neurológico

Tontura foi observada e pode, algumas vezes, representar evidência sintomática de hipotensão ortostática em pacientes com desidratação.

Renal

Elevação dos níveis séricos de creatinina ou ureia foram observados. Ocorreram casos de insuficiência renal aguda. Esses eventos foram atribuídos à complicações infecciosas ou à desidratação, relacionada à náusea, vômitos ou diarreia. Há raros relatos de disfunção renal decorrente de síndrome de lise tumoral.

Respiratório

Observou-se dispneia de Grau 3 ou 4 NCI, mas é desconhecido o quanto patologias préexistentes e/ou envolvimento pulmonar maligno contribuem para o sintoma. Em estudos iniciais no Japão, pequena porcentagem dos pacientes evoluiu com uma síndrome pulmonar, com potencial risco de morte, que se apresenta através de dispneia, febre e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax. Porém, o quanto o Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) contribuiu para estes eventos é desconhecido pois os pacientes também apresentavam tumores pulmonares e, alguns, moléstia pulmonar não maligna pré-existente.

Doença pulmonar intersticial, manifestada através de infiltrado pulmonar, é incomum durante terapia com irinotecano. São fatores de risco para o desenvolvimento desta complicação: doenças pulmonares pré existentes, uso de fármacos pneumotóxicos, terapia de radiação e uso de fatores de estimulação de colônias.

Na presença de um ou mais destes fatores o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto a sintomas respiratórios antes e durante a terapia com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Outros

Uma vez que este produto contém sorbitol, não é recomendado o uso em pacientes com intolerância hereditária à frutose.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Uso durante a Gravidez

Estudos mostram que o irinotecano é teratogênico em ratos e coelhos. O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas.

Caso o fármaco seja utilizado durante a gravidez ou a paciente fique grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser informada dos riscos potenciais ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com este produto.

Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente o médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação

Cinco minutos após a administração IV de irinotecano marcado em ratas, detectou-se radioatividade no leite, com concentrações plasmáticas até 65 vezes maiores do que as obtidas no plasma 4 horas após a administração. Assim, devido a muitos medicamentos serem excretados no leite materno e o potencial para reações adversas graves em lactentes, recomenda-se que a amamentação seja descontinuada durante o tratamento com o produto.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado. Entretanto, pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura ou distúrbios visuais, que podem ocorrer dentro de 24 horas após a administração de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) , e aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se estes sintomas ocorrerem.

Pediátrico

A eficácia do Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) em pacientes pediátricos não foi estabelecida. Em 2 estudos abertos, de braço único, cento e setenta crianças com tumores sólidos refratários receberam 50 mg/m² de irinotecano por 5 dias consecutivos, a cada 3 semanas. Destes, 54 pacientes (31,8%) evoluíram com neutropenia de Grau 3-4, 15 (8,8%) com neutropenia febril, 35 (20,6%) com diarreia Grau 3-4. Estes resultados são comparáveis aos obtidos em adultos.

Em outro estudo 21 crianças com rabdomiosarcoma não tratado previamente, receberam 20 mg/m² de irinotecano por 5 dias consecutivos nas semanas 0, 1, 3 e 4; e subsequentemente terapia multimodal. O aumento da fase de agente único do irinotecano foi interrompido devido a alta taxa de doença progressiva (28,6%) e de mortes precoces (14%).

O perfil de eventos adversos foi diferente do observado em adultos. O evento adverso de Grau 3-4, mais significativo foi a desidratação observada em 6 pacientes (28,6%); associado a hipocalemia grave, em 5 pacientes (23,8%) e a hiponatremia, em 3 pacientes (14,3%). Além disto, infecções de Grau 3-4 foram relatadas em 5 pacientes (23,8%) (durante todos os cursos de terapia e independente da relação causal).

Idosos

Recomendações específicas sobre a dosagem para essa população dependem do esquema utilizado.

Insuficiência hepática

Em pacientes com hiperbilirrubinemia, o clearance do irinotecano é diminuído e, portanto, o risco de hematotoxicidade é aumentado. O uso de irinotecano em pacientes com concentração de bilirrubina sérica total acima de 3,0 x o limite superior estabelecido pelo laboratório, administrado como agente único em uma a cada 3 semanas previstas ainda não foi estabelecida. A função hepática basal deve ser obtida antes do início do tratamento e monitorada mensalmente, com novas coletas se clinicamente indicado.

Radioterapia

Pacientes submetidos previamente à irradiação pélvica/abdominal têm maior risco de mielossupressão após a administração de irinotecano. Estes casos exigem cautela no tratamento de pacientes com extensa radiação prévia.Dependendo do esquema preconizado, doses específicas podem ser necessárias.

Performance status (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group)

Pacientes com graus piores de performance status possuem risco aumentado de desenvolverem eventos adversos relacionados ao irinotecano.

Recomendações específicas de dosagem para pacientes com ECOG performance status de 2 podem se aplicar a essa população, dependendo do esquema utilizado. Pacientes com performance status de 3 ou 4 não devem receber Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Em estudos clínicos que compararam pacientes recebendo irinotecano/5-fluoruracila/folinato de cálcio ou 5-fluoruracila/folinato de cálcio, foram observadas taxas maiores de hospitalização, neutropenia febril, tromboembolismo, descontinuação do tratamento no primeiro ciclo e óbitos precoces em pacientes com performance status basal de 2, quando comparados a pacientes com performance status basal de 0 ou 1.

Neoplasia gástrica

Pacientes com neoplasia gástrica parecem apresentar mielossupressão mais importante e outras toxicidades quando o irinotecano é administrado. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada nesses pacientes.

Reações Adversas

Estudos clínicos

Dados de reações adversas foram coletados e analisados extensivamente no programa de estudos clínicos de neoplasia colorretal metastática recorrente ou que progrediu depois de terapia baseada em 5-FU (segunda linha) e são apresentados a seguir (população de pacientes descrita a seguir). Espera-se que as reações adversas ocorridas nas outras indicações sejam semelhantes às ocorridas nos casos de tratamento de segunda linha de neoplasia colorretal.

Estudos clínicos como agente único, 100 a 125 mg/m² em esquema de dose semanal

Em três estudos clínicos, 304 pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto que haviam apresentado recidiva ou avanço da doença após terapia baseada em 5-FU foram tratados com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) em um esquema de dose semanal. Cinco óbitos (1,6%) foram potencialmente fármaco-dependentes. Os cinco pacientes apresentaram efeitos adversos variados, que incluíram efeitos conhecidos do irinotecano (mielossupressão, septicemia neutropênica sem febre, obstrução de intestino delgado, acúmulo de fluido, estomatite, náusea, vômitos, diarreia e desidratação). A neutropenia febril, definida como neutropenia de Grau 4 pelo NCI e febre de Grau 2 ou maior, ocorreu em outros nove pacientes, tendo esses pacientes se recuperado com tratamento de suporte.

Oitenta e um pacientes (26,6%) foram hospitalizados devido a eventos considerados relacionados ao irinotecano. As razões principais para a hospitalização fármaco-relacionada foram diarreia, com ou sem náusea e/ou vômitos neutropenia/leucopenia, com ou sem diarreia e/ou febre; e náuseas e/ou vômitos.

Foram realizados ajustes posológicos durante o ciclo de tratamento e nos ciclos subsequentes, com base na tolerância individual do paciente ao irinotecano. As razões mais comuns para a redução de dose foram diarreia tardia, neutropenia e leucopenia. Treze pacientes (4,3%) descontinuaram o tratamento com irinotecano devido a eventos adversos.

Estudos clínicos como agente único, 300 a 350 mg/m² em esquema de dose a cada 3 semanas

Trezentos e dezesseis pacientes com neoplasia colorretal metastática, nos quais a doença progrediu após terapia prévia com 5-FU, receberam irinotecano em dois estudos envolvendo administração única a cada 3 semanas.

Três óbitos (1%) foram potencialmente relacionados ao tratamento com irinotecano, sendo atribuídos à infecção neutropênica, diarreia Grau 4 e astenia, respectivamente. Hospitalizações devido a eventos adversos graves, a despeito de estarem relacionadas ou não à administração de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) , ocorreram, pelo menos, uma vez em 60% dos pacientes que receberam Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) e 8% dos pacientes tratados com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) descontinuaram o tratamento devido aos eventos adversos.

Os eventos adversos (Graus 1-4 NCI) relacionados ao fármaco conforme o julgamento do investigador, que foram relatados em mais de 10% dos 304 pacientes incluídos nos três estudos do esquema posológico semanal, estão listados em ordem decrescente de frequência na Tabela 7.

Tabela 7: Eventos Adversos Graus 1 a 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia tardia, náusea, vômitos, diarreia precoce, dor/cólicas abdominais, anorexia, estomatite

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

Leucopenia, anemia, neutropenia

Distúrbios Gerais e no Local da Administração

Astenia, febre

Distúrbios Metabólico e Nutricional

Perda de peso, desidratação

Distúrbios na Pele e Tecido Subcutâneo

Alopecia

Disturbios Vasculares

Eventos tromboembólicos*

*Incluem angina pectoris, trombose arterial, infarto cerebral, acidente vascular cerebral, tromboflebite profunda,embolia de extremidade inferior, parada cardíaca, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, distúrbio vascular periférico, embolia pulmonar, morte súbita, tromboflebite, trombose, distúrbio vascular.

Estão listados nas Tabelas 08 a 10, em ordem decrescente de frequência, os eventos adversos Graus 3 ou 4 NCI relatados nos estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas (N=620).

Tabela 8: Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos

Distúrbios Gatrintestinais

Diarreia tardia, náusea, dor/cólicas abdominais

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

Leucopenia, neutropenia

Distúrbio na Pele e Tecido Subcutâneo

Alopecia

Tabela 9: Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em 1% a 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos

Infecções e Infestações

Infecção

Distúrbios Gastrintestinais

Vômitos, diarreia precoce, constipação, anorexia, mucosite

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

Anemia, trombocitopenia

Distúrbios Gerais e no Local da Administração

Astenia, febre, dor

Distúrbios Metabólico e Nutricional

Desidratação, hipovolemia

Distúrbios Hepatobiliares

Bilirrubinemia

Distúrbio Respiratório, Torácico e Mediastinal

Dispneia

Distúrbios Laboratoriais (investigativo)

Aumento da creatinina

Tabela 10: Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em Menos de 1% dos Pacientes nos Estudos Clínicos

Infecções e Infestações

Sepse

Distúrbios Gastrintestinais

Distúrbio retal, monilíase GI

Distúrbios Gerais e no Local da Administração

Calafrios, mal-estar

Distúrbios Metabólico e Nutricional

Perda de peso, hipocalemia, hipomagnesemia

Distúrbio na Pele e Tecido Subcutâneo

Eritema (rash), sinais cutâneos

Distúrbios do Sistema Nervoso

Marcha anormal, confusão, cefaleia

Distúrbios Cardíacos

Hipotensão, síncope, distúrbios cardiovasculares

Distúrbio Renal e Urinário

Infecção do trato urinário

Distúrbio do Sistema Reprodutivo e Mamas

Dor nas mamas

Distúrbios Laboratoriais (investigativo)

Aumento da fosfatase alcalina, aumento da gama-GT

Os seguintes eventos adicionais relacionados ao fármaco foram relatados nos estudos clínicos com irinotecano, mas não preencheram os critérios acima definidos, como ocorrência > 10% de eventos relacionados ao fármaco NCI Graus 1 - 4 ou de NCI Graus 3 ou 4: rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, rubor facial, bradicardia, tonturas, extravasamento, síndrome da lise tumoral e ulceração do cólon.

Experiência Pós-Comercialização

Distúrbios Cardíacos

Foram observados casos de isquemia miocárdica após terapia com irinotecano predominantemente em pacientes com doença cardíaca de base, outros fatores de risco conhecidos para doença cardíaca ou quimioterapia citotóxica prévia.

Distúrbios Gastrintestinais

Foram relatados casos infrequentes de obstrução intestinal, íleo paralítico, megacólon ou hemorragia gastrintestinal, e raros casos de colite, incluindo tifilite e colite isquêmica ou ulcerativa. Em alguns casos, a colite foi complicada por ulceração, sangramento, íleo ou infecção. Casos de íleo sem colite anterior também foram relatados. Casos raros de perfuração intestinal foram relatados.

Foram observados raros casos de pancreatite sintomática ou elevação assintomática das enzimas pancreáticas.

Hipovolemia

Foram relatados casos raros de distúrbio renal e insuficiência renal aguda, geralmente em pacientes que se tornaram infectados e/ou depletados de volume por toxicidade gastrintestinal grave.

Foram observados casos infrequentes de insuficiência renal, hipotensão ou distúrbios circulatórios em pacientes que apresentaram episódios de desidratação associadas a diarreia e/ou vômito, ou sepse.

Distúrbios do Sistema Imune

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, inclusive reações graves anafiláticas ou anafilactoides.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo

Efeitos precoces tais como contração muscular ou cãibra e parestesia foram relatados.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Distúrbios de fala, geralmente transitórios, têm sido reportados em pacientes tratados com irinotecano. Em alguns casos, o evento foi atribuído à síndrome colinérgica observada durante ou logo após a infusão de irinotecano.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais

Doença pulmonar intersticial presente como infiltrados pulmonares são incomuns durante terapia com irinotecano. Efeitos precoces tais como dispneia foram relatados. Soluços também foram relatados.

Investigações

Foram relatadoscasos raros de hiponatremia geralmente relacionada com diarreia e vômito. Foram muito raramente relatados aumentos dos níveis séricos das transaminases (por ex: TGO e TGP) na ausência de metástase progressiva do fígado.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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