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Principio activo: Acetato de Abiraterona

Para que serve

O medicamento Acetato de Abiraterona (substância ativa), em combinação com prednisona ou prednisolona, é indicado para

O tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração que são assintomáticos ou levemente sintomáticos, após falha à terapia de privação androgênica; O tratamento de pacientes com câncer de próstata avançado metastático resistente à castração e que receberam quimioterapia prévia com docetaxel.

Contraindicação

Este medicamento é contraindicado em mulheres grávidas ou que potencialmente possam estar grávidas.

Como usar

A dose recomendada de Acetato de Abiraterona (substância ativa) é 1000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) em uma única tomada diária, que não deve ser realizada durante a refeição. Acetato de Abiraterona (substância ativa) deve ser tomado pelo menos 2 horas depois de uma refeição e nenhum alimento deve ser ingerido durante pelo menos 1 hora após a tomada do medicamento. Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com água. A dose máxima diária de 1000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) não deve ser excedida.

Acetato de Abiraterona (substância ativa) é usado com dose baixa de prednisona ou prednisolona. A dose recomendada de prednisona ou prednisolona é 5 mg duas vezes ao dia.

Os níveis de transaminases séricas e bilirrubina devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa), a cada duas semanas durante os 3 primeiros meses de tratamento e após este período, mensalmente. A pressão arterial, o potássio sérico e a retenção hídrica devem ser monitorados mensalmente.

Recomenda-se que os pacientes sejam mantidos em tratamento até que haja a progressão dos níveis de PSA (Antígeno Prostático Específico) associada à progressão radiográfica e sintomática ou clínica.

Ajustes da dose para pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepática leve pré-existente. Acetato de Abiraterona (substância ativa) não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave pré-existente.

Manejo da dose para pacientes com aumento das transaminases durante o tratamento

Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa) [aumentos da alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) 5 vezes acima do limite superior da normalidade ou aumento da bilirrubina 3 vezes acima do limite superior da normalidade] o tratamento deve ser suspenso imediatamente até a normalização dos testes de função hepática. O tratamento pode ser reiniciado com redução da dose para 500 mg (2 comprimidos) uma vez ao dia, após os testes de função hepática retornarem aos níveis basais. 

Para os pacientes nos quais o tratamento está sendo reintroduzido, as transaminases séricas e a bilirrubina devem ser monitoradas no mínimo a cada duas semanas durante 3 meses e depois disso mensalmente. Se ocorrer hepatotoxicidade com a dose de 500 mg/dia, descontinuar o tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa). As doses reduzidas não devem ser tomadas com alimentos.

Se os pacientes desenvolverem hepatotoxicidade grave (nível de ALT ou AST equivalente a 20 vezes o limite superior da normalidade) a qualquer momento durante o tratamento, Acetato de Abiraterona (substância ativa) deve ser descontinuado e eles não devem ser tratados novamente com o medicamento.

Ajustes da dose para pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções

Hipertensão, hipopotassemia e retenção hídrica devido ao excesso de mineralocorticoides Acetato de Abiraterona (substância ativa) pode causar hipertensão, hipopotassemia e retenção hídrica como consequência dos níveis aumentados de mineralocorticoides resultantes da inibição da CYP17. A administração concomitante de um corticosteroide suprime o estímulo do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), resultando em redução da incidência e da gravidade destas reações adversas. É necessário ter cautela ao tratar pacientes cujas condições médicas pré-existentes possam ser comprometidas por aumento da pressão arterial, hipopotassemia ou retenção hídrica, como por exemplo, aqueles com insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recente ou arritmia ventricular.

Acetato de Abiraterona (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de doença cardiovascular. A segurança de Acetato de Abiraterona (substância ativa) em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) menor que 50%, ou insuficiência cardíaca Classe III ou IV da “New York Heart Association” (NYHA) (no estudo 301), ou insuficiência cardíaca Classe II a IV da NYHA (no estudo 302) não foi estabelecida. A hipertensão deve ser controlada e a hipopotassemia deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa).

A pressão arterial, o potássio sérico e a retenção hídrica devem ser monitorados pelo menos mensalmente.

Hepatotoxicidade

Aumentos acentuados das enzimas hepáticas levando à descontinuação do medicamento ou modificação da dose ocorreram em estudos clínicos controlados. Os níveis séricos de transaminases e bilirrubina devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa), a cada duas semanas durante os primeiros três meses de tratamento e, depois disso, mensalmente. Se sintomas clínicos ou sinais sugestivos de hepatotoxicidade forem observados, as transaminases séricas devem ser avaliadas imediatamente. Se a qualquer momento os níveis de ALT(alanina aminotransferase) ou AST (aspartato aminotransferase) aumentarem mais de 5 vezes o limite superior da normalidade ou se os níveis de bilirrubina se elevarem acima de 3 vezes o limite superior da normalidade, o tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa) deve ser interrompido imediatamente e a função hepática monitorada com cuidado.

A retomada do tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa) somente pode ocorrer após o retorno dos testes de função hepática aos níveis da linha de base e as doses devem ser reduzidas.

Em pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade grave (nível de ALT ou AST equivalente a 20 vezes o limite superior da normalidade) a qualquer momento durante o tratamento, Acetato de Abiraterona (substância ativa) deve ser descontinuado e os pacientes não devem ser tratados novamente com o medicamento.

Há raros relatos de pós-comercialização de insuficiência hepática aguda e hepatite fulminante, alguns com desfecho fatal.

Retirada dos corticosteroides e cobertura de situações de estresse

Recomenda-se cautela e, se houver necessidade de suspender o tratamento com prednisona ou prednisolona, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de insuficiência adrenocortical. Se a administração de Acetato de Abiraterona (substância ativa)continuar após a suspensão dos corticosteroides, os pacientes devem ser acompanhados quanto a sintomas de excesso de mineralocorticoides.

Em pacientes recebendo prednisona ou prednisolona que estão sujeitos a estresse fora do comum, uma dose aumentada de um corticosteroide pode ser indicada antes, durante ou depois da situação de estresse.

Uso com quimioterapia

A segurança e a eficácia do uso concomitante de Acetato de Abiraterona (substância ativa) e quimioterapia citotóxica não foi estabelecida.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade reprodutiva

Em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas, o acetato de abiraterona reduziu a fertilidade, o que foi completamente reversível em 4 a 16 semanas após a interrupção da administração do acetato de abiraterona.

Em um estudo de toxicidade do desenvolvimento nos ratos, o acetato de abiraterona afetou a gravidez, incluindo peso fetal reduzido e sobrevivência. Efeitos na genitália externa foram observados apesar do acetato de abiraterona não ser teratogênico.

Nestes estudos de fertilidade e toxicidade do desenvolvimento realizados em ratos, todos os efeitos foram relacionados à atividade farmacológica da abiraterona.

Acetato de Abiraterona (substância ativa) é contraindicado na gravidez.

Carcinogênese e genotoxicidade

O acetato de abiraterona não foi carcinogênico em um estudo de 6 meses, em camundongo transgênico (Tg.rasH2). Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos, o acetato de abiraterona aumentou a incidência de neoplasias de células intersticiais dos testículos. Este resultado é considerado relacionado à ação farmacológica da abiraterona e a especificidade do rato. O acetato de abiraterona não foi carcinogênico em ratas.

O acetato de abiraterona e a abiraterona foram desprovidos de potencial genotóxico no painel padrão de testes de genotoxicidade, incluindo ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro (teste de Ames), teste de aberração cromossômica de mamíferos in vitro (usando linfócitos humanos) e ensaio de micronúcleo de rato in vivo.

Toxicologia animal

Em todos os estudos de toxicidade em animais, os níveis circulantes de testosterona foram reduzidos de forma significativa. Como resultado, foram observadas reduções no peso de órgãos e alterações morfológicas e/ou histopatológicas nos órgãos reprodutivos e nas glândulas suprarrenal, hipófise e mamária. Todas as alterações foram completa ou parcialmente reversíveis. As alterações nos órgãos reprodutivos e órgãos sensíveis aos androgênios são consistentes com a farmacologia da abiraterona. Todas as alterações hormonais relacionadas ao tratamento foram revertidas ou pareceram estar se resolvendo após um período de recuperação de 4 semanas. 

Uso durante a gravidez

Acetato de Abiraterona (substância ativa) é contraindicado em mulheres grávidas ou que potencialmente possam estar grávidas.

Não há dados em humanos sobre o uso de Acetato de Abiraterona (substância ativa) na gravidez e seu uso não é recomendado em mulheres em idade fértil. É esperado que o uso de um inibidor da CYP17 pela mãe produza alterações em níveis hormonais que poderiam afetar o desenvolvimento do feto.

Não se sabe se a abiraterona ou seus metabólitos estão presentes no sêmen. O uso de preservativo é necessário se o paciente tiver relações sexuais com uma mulher grávida. Se o paciente tiver relações sexuais com uma mulher em idade fértil, ele deve utilizar preservativo com outro método contraceptivo efetivo.

Para evitar exposição inadvertida, mulheres grávidas ou que possam estar grávidas não devem manusear Acetato de Abiraterona (substância ativa) sem proteção, ou seja, sem luvas.

Uso durante a lactação

Acetato de Abiraterona (substância ativa) não é indicado para uso em mulheres. Não se sabe se o acetato de abiraterona ou seus metabólitos são excretados no leite humano.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de Acetato de Abiraterona (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Não é esperado que Acetato de Abiraterona (substância ativa) afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Reações Adversas

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de acetato de abiraterona, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com o acetato de abiraterona não pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica. 

As reações adversas mais comuns observadas com Acetato de Abiraterona (substância ativa) são

Edema periférico, hipopotassemia, infecção do trato urinário, aumentos nos níveis de alanina aminotransferase, aumentos nos níveis de aspartato aminotransferase, dispepsia, hematúria, hipertensão e fraturas.

Acetato de Abiraterona (substância ativa) pode causar hipertensão, hipopotassemia e retenção hídrica como consequência farmacodinâmica de seu mecanismo de ação.

Em estudos fase 3, os efeitos mineralocorticoides esperados observados mais frequentemente em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona (substância ativa) em comparação ao placebo foram

Hipopotassemia (18% versus 11%), hipertensão (15% versus 11%) e retenção hídrica - edema periférico (26% versus 20%), respectivamente. Em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona (substância ativa), hipopotassemia e hipertensão, ambas de grau 3 e 4, foram observadas em 4% e 2% dos pacientes, respectivamente. Em geral, foi possível controlar os efeitos mineralocorticoides com medicamentos. O uso concomitante de corticosteroide reduz a incidência e a gravidade destas reações adversas.

Em um estudo fase 3 de pacientes com câncer de próstata avançado metastático (estudo 301) que estavam usando agonista LHRH ou que haviam sido submetidos previamente à orquiectomia, no grupo do tratamento ativo,Acetato de Abiraterona (substância ativa) foi administrado na dose de 1000 mg/dia em combinação com dose baixa de prednisona ou prednisolona (10 mg/dia); no grupo controle, foi administrado placebo mais dose baixa de prednisona ou prednisolona (10 mg/dia). Os pacientes incluídos eram intolerantes ou haviam falhado a esquemas prévios de quimioterapia, um dos quais contendo docetaxel. A duração média do tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa) foi 8 meses.

As reações adversas com o uso de Acetato de Abiraterona (substância ativa) que ocorreram em taxa >1% (de todos os graus) durante o estudo 301 estão na Tabela 5.

Tabela 5: Reações adversas com o uso de Acetato de Abiraterona (substância ativa) em > 1% dos pacientes em um estudo fase 3 (Estudo 301)a:

a Todos os pacientes estavam recebendo um agonista de LHRH ou haviam sido submetidos à orquiectomia; b n= pacientes avaliados para segurança; c “Fraturas” inclui todas as fraturas, com exceção às fraturas patológicas; d “Insuficiência cardíaca” também inclui insuficiência cardíaca congestiva, disfunção do ventrículo esquerdo e fração de ejeção diminuída.

Em um segundo estudo clínico fase 3, multicêntrico, controlado com placebo (estudo 302), em pacientes com câncer de próstata avançado metastático assintomático ou levemente sintomático, virgens de quimioterapia, que faziam uso de agonistas de LHRH ou haviam sido submetidos previamente à orquiectomia, Acetato de Abiraterona (substância ativa) foi também administrado na dose de 1000 mg ao dia, em associação a uma dose baixa de prednisona ou prednisolona de 10 mg ao dia no braço experimental. Os pacientes do grupo controle receberam placebo e dose baixa de prednisona ou prednisolona de 10 mg ao dia. A duração média do tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa) no estudo 302 foi de 13,8 meses.

As reações adversas com o uso de Acetato de Abiraterona (substância ativa) que ocorreram em taxa >1% (de todos os graus) durante o estudo 302 estão na Tabela 6.

Tabela 6: Reações adversas com o uso de Acetato de Abiraterona (substância ativa) em > 1% dos pacientes em um estudo fase 3 (Estudo 302)a:

a Todos os pacientes estavam recebendo um agonista de LHRH ou haviam sido submetidos à orquiectomia. b n= pacientes avaliados para segurança.

As reações adversas mais comuns obtidas dos dados de ambos estudos fase 3 que resultaram na descontinuação do fármaco foram alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase aumentadas (cada uma em <1% dos pacientes que receberam Acetato de Abiraterona (substância ativa)). 

A reação adversa ao medicamento insuficiência da suprarrenal ocorreu nos estudos clínicos fase 3 a uma taxa de 0,5% em pacientes que receberam Acetato de Abiraterona (substância ativa) e a uma taxa de 0,2% em pacientes que receberam placebo.

Nos estudos fase 3, 73% dos pacientes tinham idade > 65 anos e 30% tinham idade >75 anos. Não foram observadas diferenças relativas à segurança entre estes pacientes mais idosos e pacientes mais jovens.

Efeitos cardiovasculares

Ambos os estudos fase 3 excluíram pacientes com hipertensão não controlada, doença cardíaca clinicamente significante evidenciada por infarto do miocárdio, eventos de trombose arterial nos últimos 6 meses, angina grave ou instável, insuficiência cardíaca Classe III ou IV da NYHA (estudo 301) ou insuficiência cardíaca Classe II a IV (estudo 302) ou fração de ejeção <50%. Todos os pacientes incluídos (tanto os pacientes tratados com o ativo como com o placebo) foram tratados concomitantemente com tratamento de privação androgênica, predominantemente uso de agonistas de LHRH, a qual foi associada com diabetes, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte súbita.

Nos estudos fase 3, a incidência de reações adversas cardiovasculares em pacientes que receberam Acetato de Abiraterona (substância ativa) em comparação aos pacientes que receberam placebo foi a seguinte

Fibrilação atrial (3,4% versus 3,4%); taquicardia (2,8 versus 1,7%); angina pectoris (1,9% versus 0,9%); insuficiência cardíaca (1,9% versus 0,6%) e arritmia (1,1% versus 0,4%).

Hepatotoxicidade

Hepatotoxicidade medicamentosa com níveis elevados de ALT, AST e bilirrubina total foi relatada em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona (substância ativa). Entre todos os estudos, elevação dos resultados dos testes de função hepática (aumentos >5 vezes o limite superior da normalidade da ALT ou AST ou aumento >1,5 vezes o limite superior da normalidadeda bilirrubina) foram relatados em aproximadamente 4% dos pacientes que receberam Acetato de Abiraterona (substância ativa), tipicamente durante os 3 primeiros meses após o início do tratamento. No estudo clínico 301, os pacientes com níveis basais elevados de ALT ou AST foram mais propensos a apresentar elevações dos testes de função hepática do que aqueles cujos valores iniciais eram normais. Quando foram observados aumentos da ALT ou AST maior que 5 vezes o limite superior da normalidade ou da bilirrubina maior que 3 vezes o limite superior da normalidade, Acetato de Abiraterona (substância ativa) foi suspenso ou descontinuado. Em duas ocasiões ocorreram aumentos acentuados dos testes de função hepática. Estes dois pacientes com função hepática normal na linha de base apresentaram aumentos da ALT ou AST de 15 a 40 vezes o limite superior da normalidade e da bilirrubina de 2 a 6 vezes o limite superior da normalidade. Com a descontinuação de Acetato de Abiraterona (substância ativa), os testes de função hepática normalizaram em ambos os pacientes e um paciente foi tratado novamente com Acetato de Abiraterona (substância ativa), sem recorrência dos aumentos. No estudo clínico 302, elevações de ALT ou AST grau 3 ou 4 foram observadas em 35 (6,5%) dos pacientes tratados com Acetato de Abiraterona (substância ativa). As elevações das aminostransferases se resolveram em todos, exceto em 3 pacientes (2 com novas metástases hepáticas múltiplas e 1 com elevação de AST aproximadamente após 3 semanas da última dose de Acetato de Abiraterona (substância ativa)). A descontinuação do tratamento devido à elevação de ALT e AST foi relatada respectivamente em 1,7% e 1,3% dos pacientes tratados com Acetato de Abiraterona (substância ativa) e 0,2% e 0% dos pacientes tratados com placebo. Nenhum óbito por hepatotoxicidade foi relatado.

Em estudos clínicos, o risco de hepatotoxicidade foi amenizado pela exclusão de pacientes com hepatite ou anormalidades significativas nos testes de função hepática. No estudo clínico 301, pacientes com ALT e AST basais > 2,5 vezes o limite superior da normalidade, na ausência de metástases hepáticas, e maior que 5 vezes o limite superior da normalidade, na presença de metástases hepáticas, foram excluídos. No estudo clínico 302, pacientes com metástases hepáticas não foram elegíveis e pacientes com ALT e AST basais > 2,5 vezes o limite superior da normalidade foram excluídos. As alterações nos testes de função hepática que se desenvolveram em pacientes participando de estudos clínicos foram vigorosamente manejados pela interrupção do tratamento e permissão para reiniciá-lo apenas depois do retorno dos testes de função hepática ao nível basal do paciente. Os pacientes que apresentaram elevações da ALT ou AST maior que 20 vezes o limite superior da normalidade não reiniciaram o tratamento. A segurança do reinício do tratamento em tais pacientes é desconhecida. O mecanismo para hepatotoxicidade associado com Acetato de Abiraterona (substância ativa) não é compreendido.

Experiência de pós-comercialização

As reações adversas apresentadas a seguir, foram identificadas durante a experiência pós-comercialização, com base em relatos espontâneos com o uso de Acetato de Abiraterona (substância ativa).

Classe de Sistema de Órgãos

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000)

Alveolite alérgica.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Reação incomum (≥ 1/1000 and < 1/100)

Rabdomiólise, miopatia.

Distúrbios hepatobiliares Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000)

Hepatite fulminante, insuficiência hepática aguda.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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