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Zonovate - Bula

Principio activo: Alfaturoctocogue

Composição

Apresentação

Solução estéril injetável, nas concentrações 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI ou 3000 UI, na vigência da RDC 55/2010.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada frasco contém:

250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI ou 3000 UI de fator VIII de coagulação recombinante (rDNA), alfaturoctocogue.

Após reconstituição, Zonovate contém:

Aproximadamente 62,5 UI/mL, 125 UI/mL, 250 UI/mL, 375 UI/mL, 500 UI/mL ou 750 UI/mL de fator VIII de coagulação recombinante (rDNA), alfaturoctocogue, respectivamente.

Excipientes: Pó liofilizado (cloreto de sódio, L-histidina, sacarose, polissorbato 80, L-metionina, cloreto de cálcio dihidratado, hidróxido de sódio e ácido clorídrico); Diluente (cloreto de sódio, água para injetáveis).

Para que serve

Zonovate é indicado para o tratamento e prevenção de episódios hemorrágicos em pacientes com hemofilia A (deficiência congênita de fator VIII) e pode ser utilizado por todas as faixas etárias.

Contraindicação

Hipersensibilidade aos componentes do Zonovate.

Como usar

O medicamento deve ser administrado por via intravenosa.

A dose recomendada é calculada com base na gravidade da deficiência do fator VIII, da localização e da extensão da hemorragia e da condição clínica do paciente.

Estabilidade e compatibilidade do medicamento

O produto é acondicionado em frasco de vidro tipo I incolor de 5 mL e sua embalagem secundária consiste em um cartucho.

Os dados do estudo de estabilidade acelerada e de longa duração forneceram suporte ao prazo de validade de 9 meses à temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C).

Os dados do estudo de fotoestabilidade comprovam que o produto em sua embalagem secundária é fotoestável.

O produto deve ser utilizado imediatamente após a reconstituição. Se o medicamento reconstituído não for usado imediatamente, o mesmo pode ser armazenado entre 15ºC e 30°C, por até 4 horas ou entre 2°C e 8°C por até 24 horas.

Precauções

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

A hemofilia A é um distúrbio hemorrágico hereditário, em que sangramentos recorrentes não tratados levam a artropatia crônica, atrofia muscular e deformidades. O tratamento de sangramentos quando eles se manifestam pode atrasar este processo, mas não o evita. Portanto, a profilaxia primária com injeções regulares de FVIII iniciadas em idade precoce é considerada o tratamento ótimo para crianças com hemofilia A e, de acordo com a Federação Mundial de Hemofilia, a profilaxia deve ser a meta de todos os programas de tratamento de hemofilia, até que uma cura esteja disponível. Os benefícios esperados de Zonovate para profilaxia de rotina, para tratamento de sangramentos e para tratamento peri-operatório na população alvo de pacientes com hemofilia A foram confirmados no programa de desenvolvimento clínico.

Um forte efeito profilático de Zonovate foi demonstrado pela taxa de sangramento anualizada geral durante o tratamento preventivo de 4,06 (mediana: 2,52) sangramentos/paciente/ano. Isto se assemelha às taxas de sangramento relatadas para os produtos de FVIII comercialmente disponíveis e consideravelmente menor que as taxas de sangramento para os pacientes em tratamento sob demanda. O efeito profilático de Zonovate foi ainda ilustrado pela observação de taxas de sangramento aumentadas com o tempo desde a última dose preventiva. Por fim, o perfil farmacocinético de Zonovate foi semelhante ao perfil farmacocinético de Advate. Juntos, todos estes achados comprovam que Zonovate é eficaz no tratamento profilático de rotina de pacientes com hemofilia A.

Em todos os estudos, Zonovate foi eficaz e semelhante a outros produtos de FVIII no tratamento de sangramentos. Foi observada taxa de sucesso durante o tratamento de sangramentos de 85,9% ao se agrupar os dados de todos os estudos. Excluindo-se os sangramentos para os quais não houve desfechos relatados (N=28), resultou em uma taxa de sucesso de 87,7%. Um total de 1244 (90,3%) sangramentos foram resolvidos com 1-2 infusões de Zonovate. Além do mais, a hemostasia foi bem sucedida em todas as cirurgias, indicando que Zonovate tem efeito hemostático significativo durante e após a cirurgia. Com base nos efeitos da classe farmacológica, riscos potenciais importantes com o uso Zonovate são reações alérgicas e desenvolvimento de inibidores de FVIII.

Não foi identificado nenhum sinal de alerta sobre a segurança clínica de Zonovate nestes aspectos; não foi registrado desenvolvimento de inibidores em nenhum estudo clínico com Zonovate e não foi relatado nenhum evento de reações alérgicas com Zonovate, até 1 de dezembro de 2012. Além do mais, Zonovate foi bem tolerado em todos os estudos e não foram observados padrões inesperados nos eventos adversos ou eventos adversos sérios relatados.

O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de Zonovate demonstrou ser comparável àquele de uma dose única i.v. de Advate. Portanto, regimes de administração preventiva semelhantes (20-40 UI/kg a cada dois dias ou 20-50 UI/kg 3 vezes por semana em pacientes adultos) são propostos. No programa de desenvolvimento clínico, excelente eficácia e nenhuma preocupação de segurança foram demonstradas utilizando-se estes regimes de administração. De acordo com os relatos para outros produtos de FVIII, o clearance de Zonovate tendeu a diminuir com a idade do paciente e doses discretamente maiores (25-50 UI/kg a cada dois dias ou 25-60 UI/kg 3 vezes por semana) são, portanto, recomendadas em pacientes abaixo dos 12 anos de idade, a fim de garantir cobertura suficiente de FVIII em crianças. Isto se assemelha às recomendações de administração de produtos de FVIII comercializados.

Uma vez que o efeito profilático de Zonovate parece diminuir com o tempo desde a administração e como nenhum sintoma de superdosagem foi relatado em nenhum estudo clínico, um cronograma de administração mais frequente poderia ser planejado para fornecer melhor efeito profilático. Entretanto, a carga do tratamento também deve ser considerada e os regimes de administração recomendados durante a profilaxia devem ser escolhidos de forma a equilibrar a eficácia e conveniência para os pacientes. Em conclusão, o benefício do tratamento com Zonovate se sobrepõe aos riscos, justificando a aprovação para comercialização do produto. Considerando todos os estudos de qualidade, eficácia e segurança apresentados pela empresa, o posicionamento favorável ao registro por consultores ad-hoc e o registro por outras autoridades sanitárias, a ANVISA concluiu que a razão benefício/risco é positiva para a utilização do produto Zonovate nas indicações terapêuticas aprovadas.

Reações Adversas

Eventos Adversos

Em geral, Zonovate foi bem tolerado e não foram observados padrões inesperados nos eventos adversos e eventos adversos sérios relatados. Uma visão geral de todos os eventos adversos durante a prevenção e tratamento de sangramentos até a data de corte (1 de setembro de 2012) é apresentada na Tabela 6.

Tabela 6 - Visão geral dos eventos adversos relatados durante a prevenção e tratamento de sangramentos: Estudos 3522, 3893, 3600, 3543, 3545 e 3568 agrupados – Conjunto de análise de segurança

N: Número de pacientes com eventos adversos. %: Proporção de pacientes com evento adverso. E: Número de eventos adversos. R: Número de eventos adversos por paciente-anos de exposição. Eventos adversos durante cirurgia não estão incluídos.

Os eventos adversos mais comumente relatados foram relacionados à administração (erros na medicação), cefaleia e nasofaringite. Não foram observadas diferenças no perfil de segurança de Zonovate entre crianças e adultos. A taxa geral de eventos adversos diminuiu ao longo dos meses no tratamento com Zonovate. Um total de 30 eventos adversos em 19 pacientes foi avaliado pelo investigador como possível ou provavelmente relacionado ao produto do estudo. Dentre estes, 4 eventos de níveis elevados de enzimas hepáticas em 3 pacientes foram registrados pelo investigador como provável ou possivelmente relacionado ao produto do estudo. Um total de 21 eventos adversos de parâmetros hepáticos elevados (definidos como alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina conjugada, fosfatase alcalina sérica, bilirrubina total, hiperbilirrubinemia, gama-glutamil transferase e “enzimas hepáticas elevadas”) foi relatado para 12 pacientes. A maioria (10/12 = 83%) destes pacientes era positiva para hepatite C ou hepatite A, o que muito provavelmente explica os valores elevados.

A maioria destes eventos (17/21 = 81%) foi avaliada pelo investigador como provavelmente não relacionada ao produto do estudo. Um paciente de 22 anos de idade, que era negativo para hepatite C e hepatite A, apresentou 2 eventos adversos de enzimas hepáticas elevadas (aspartato aminotransferase de gravidade moderada e alanina aminotransferase de gravidade leve), que foram avaliados como provavelmente relacionados ao produto do estudo. A causa destes valores elevados foi desconhecida para o investigador. O paciente se recuperou de ambos os eventos.

Um total de 6 eventos adversos (parestesia, hemorragia, alergia a substâncias químicas, artralgia, vômito e hematêmese) foi registrado em 6 pacientes durante a cirurgia. Todos os eventos foram avaliados pelo investigador como provavelmente não relacionados ao produto do estudo.

Óbitos

Até 1 de dezembro de 2012, havia ocorrido uma morte durante os estudos. Este evento ocorreu no Estudo 3568 e envolveu um paciente de 27 anos de idade. Este paciente foi trazido ao hospital em estado inconsciente e estava sangrando pelo lado direito do couro cabeludo/área temporal direita. A causa do trauma foi alegada como sendo um assalto e uma tomografia computadorizada (TC) craniana revelou hemorragia subdural parieto-fronto-temporal direita com desvio da linha média, densidade mista e edema cerebral. Como tratamento, o paciente foi submetido a uma craniotomia descompressiva (direita) de emergência para evacuação do hematoma. O paciente recebeu a medicação do estudo no pré-operatório e continuou no pós-operatório, até que foi declarado morto dois dias após a chegada ao hospital. Não ocorreu nenhum outro evento fatal durante os estudos.

Outros eventos adversos graves e eventos classificados como importantes

Até 1 de dezembro de 2012, um total de 31 eventos adversos sérios foi registrado nos Estudos 3543, 3545 e 3568. Não foi observada associação entre frequência dos eventos e tempo de exposição. O desfecho de um dos eventos adversos sérios (hemorragia subdural) foi fatal. Quatro eventos de hipertensão, taquicardia sinusal, insônia e enzimas hepáticas elevadas foram avaliados no momento do evento como possível ou provavelmente relacionados ao tratamento com Zonovate pelo investigador. Todos os outros eventos adversos sérios foram avaliados pelo investigador como provavelmente não relacionados à administração de Zonovate. Não foram registrados eventos adversos sérios nos Estudos 3522, 3893 ou 3600 (estudos concluídos de farmacocinética) e nenhum evento adverso sério foi registrado durante cirurgia.

Inibidores de FVIII

Até a data de corte de 1 de dezembro de 2012, nenhum paciente havia desenvolvido inibidores de FVIII (≥ 0,6 BU). Além do mais, os resultados de farmacocinética no Estudo 3543 (3-6 meses após a primeira injeção de Zonovate) foram comparáveis aos resultados obtidos após a primeira dose de Zonovate no Estudo 3522 e nenhum paciente apresentou atividade reduzida de FVIII após 3-6 meses da administração preventiva. Quando agrupados os dados de todos os estudos, o limite superior do intervalo de confiança unicaudal de 97,5% para a taxa de incidência de inibidor de zero foi igual a 1,77%. No Estudo 3545, um menino brasileiro de 22 meses de idade apresentou teste de inibidor de FVIII positivo (1,3 BU). Entretanto, o resultado de uma segunda amostra, coletada separadamente (10 dias depois), após diversas doses adicionais de Zonovate terem sido administradas, foi negativo; portanto, o critério para desenvolvimento de inibidores de FVIII não foi atendido. Quando o título de 1,3 BU foi conhecido, o investigador decidiu suspender o tratamento em estudo. Até então, o paciente teria tido um total de 20 dias de exposição de Zonovate durante a sua participação no estudo.

Reações de hipersensibilidade tipo alérgica

Até 1 de dezembro de 2012, não foi relatada nenhuma reação de hipersensibilidade tipo alérgica relacionada ao medicamento como evento clínico de interesse especial.

Eventos tromboembólicos

Não foram relatados eventos tromboembólicos.

Erros de medicação

Até a data de corte (1 de setembro de 2012), foram registrados 35 erros de medicação. A maioria dos eventos foi relacionada à administração incorreta, incluindo superdosagem intencional antes dos períodos de washout de farmacocinética e erros de cálculo. No total, 3 eventos de superdosagem foram relatados. Estes eventos envolveram um paciente de 26 anos de idade tratado com dose profilática de 100 UI/kg em vez de 20 UI/kg, um paciente de 45 anos de idade tratado com dose profilática de 80 UI/kg em vez de 20 UI/kg e um paciente de 2 anos de idade tratado com 155 UI/kg para um sangramento em vez da dose proposta de 50 UI/kg. Não foram relatados eventos adversos adicionais em conexão com estes casos e não foram relatados sintomas de superdosagem em qualquer estudo clínico.

Eventos adversos que levaram à retirada

Três pacientes (1,4%) foram retirados devido a eventos adversos. O desfecho de um dos eventos foi fatal. Além deste paciente, um paciente foi retirado devido a um evento adverso de fadiga, que durou cerca de 24 horas após a infusão de Zonovate. O evento foi avaliado como leve e possivelmente relacionado ao produto do estudo. O terceiro paciente foi retirado após 368 dias de exposição devido a esquizofrenia tipo paranoica. Este paciente tinha histórico de transtornos psiquiátricos antes de entrar no programa do estudo clínico. Além dos pacientes listados acima, um paciente foi retirado do Estudo 3568 devido a um evento adverso de enzimas hepáticas elevadas ao final de seu estudo anterior (Estudo 3543). O motivo para retirada foi declarado como “outro”. Nenhum paciente foi retirado devido à falta de eficácia e nenhum paciente foi retirado durante cirurgia.

Exames clínicos e laboratoriais

Atualmente, a principal preocupação no tratamento de pacientes com hemofilia A permanece o desenvolvimento de inibidores. A presença de inibidores compromete ou impede o efeito da terapia de reposição de FVIII, resultando em risco aumentado de sangramentos e desenvolvimento de artropatia hemofílica debilitante e atrofias musculares com consequências graves na qualidade de vida para o paciente. Em todos os estudos, os pacientes foram examinados para o desenvolvimento de inibidores de FVIII nas visitas agendadas. Todas as amostras para testes de inibidor foram coletadas pelo menos 48 horas após a última dose de Zonovate e analisadas pelo laboratório central. Caso um paciente apresentasse teste de inibidor positivo (≥ 0,6 unidades Bethesda [BU]), o paciente deveria comparecer a uma visita não agendada para um teste de inibidor confirmatório em uma amostra coletada separadamente. O paciente foi considerado como tendo desenvolvido inibidores apenas se o teste confirmatório foi positivo. Os testes para inibidores de FVIII foram realizados utilizando-se o ensaio de Bethesda modificado por Nijmegen.

Segurança em grupos e situações especiais

O perfil de segurança não clínica de Zonovate não identificou quaisquer preocupações de segurança em relação ao uso humano. Os únicos achados adversos nos estudos de toxicidade de dose repetida foram relacionados à hemofilia adquirida devido a anticorpos neutralizantes com reação cruzada com FVIII. Esta formação de anticorpos contra uma proteína estranha era esperada, uma vez que foi documentada em estudos não clínicos conduzidos com outros produtos de FVIII comercializados. A natureza imunogênica de uma proteína completamente humana em animais não é considerada preditiva das potenciais reações em humanos.

Conclusões sobre Segurança Clínica

Em geral, Zonovate foi bem tolerado e não foi observado nenhum padrão inesperado nos eventos adversos e eventos adversos sérios relatados. Não foram observadas diferenças no perfil de segurança de Zonovate entre crianças e adultos. A taxa geral de eventos adversos diminuiu com o tempo de tratamento, indicando que não há risco aumentado com a maior duração da exposição ao Zonovate. Até 1 de dezembro de 2012, nenhum paciente desenvolveu inibidores de FVIII (≥ 0,6 BU).

Dados pós-comercialização

Dados de experiência pós-comercialização já estão disponíveis, uma vez que o produto já é comercializado fora do Brasil há quase 2 anos.

População Especial

Uso na Gravidez e lactação

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Zonovate. Com base na rara ocorrência da hemofilia A em mulheres, a experiência em relação ao uso do fator VIII durante a gravidez e a amamentação não está disponível. Portanto, Zonovate só deve ser usado durante a gravidez e a lactação se claramente indicado.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

Zonovate não tem influência sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas.

Dizeres Legais

Venda sob prescrição médica.

Os locais envolvidos na fabricação do medicamento estão descritos a seguir:

O Certificado de Boas Práticas de Fabricação para a linha/ forma farmacêutica do medicamento, emitido pela Anvisa, estava válido no momento da concessão do registro.

Preço

Sem ofertas
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