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Zidovudina - Bula

Para que serve

A zidovudina é uma substância antivirótica sistêmica e está indicada como fármaco preferencial no tratamento de pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida e também com o complexo relacionado com a síndrome de imunodeficiência adquirida, causados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), também conhecido como HTLVIII, LAV ou ARV.

Estes pacientes devem ter histórico confirmado citologicamente de pneumonia por neumocystis carinii (pneumonia intersticial de células plasmáticas) ou contagem absoluta de linfócitos CD4 (T4 colaborador/indutor) inferior a 500 células/mm3 no sangue periférico, antes do tratamento ser iniciado.

A zidovudina está associada ao prolongamento da sobrevida, redução das infecções oportunistas, ganho ponderal, melhora das condições funcionais, aumento da contagem de CD4 e outras melhoras imunológicas nos pacientes com AIDS e complexos relacionados.

A administração de zidovudina a mulheres infectadas durante a gestação (500mg/dia, com início entre 14 e 34 semanas e administração intravenosa durante o parto) e a seus recém-nascidos (2mg/Kg a cada 6 horas, durante 6 semanas, com início 8 a 12 horas após o parto) reduz o risco de transfusão neonatal e HIV em 68%. A administração da zidovudina (250mg duas vezes ao dia, durante 6 meses) durante a infecção primária por HIV aumenta a contagem de CD4 e possivelmente melhora a evolução clínica. O tratamento com zidovudina pode beneficiar ainda doenças neurológicas associadas com o HIV, trombocitopenia, psoríases e pneumonia intersticial linfocítica.

A zidovudina tem sido usada profilaticamente em indivíduos com risco de adquirirem infecção por HIV após exposição ocupacional ao vírus. A eficácia, a dose, e a duração do tratamento profilático são ainda desconhecidos.

A zidovudina não é a cura para a infecção por HIV. Os pacientes podem continuar a desenvolver as complicações da doença, incluindo as infecções oportunistas. O tratamento ou prevenção dessas infecções pode necessitar de administração simultânea de outros medicamentos. A zidovudina não é eficaz no tratamento de infecções causadas por microorganismos Gram-positivos, Gram-negativos, citomegalovírus, vaccinia, herpes simplex, varicella zoster, anaeróbios, micobactérias ou fungos. A zidovudina não demonstrou reduzir o risco de transmissão do HIV a outras pessoas, por contato sexual ou contaminação do sangue.

Contraindicação

O produto é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade a zidovudina ou a qualquer um dos componentes da forma farmacêutica a ser administrada.

O risco-benefício deve ser considerado quando ocorrerem os seguintes problemas médicos:

Depressão da medula óssea (a droga pode causar depressão da medula óssea, piorando a granulocitopenia e a anemia preexistentes).

Deficiência de ácido fólico ou de vitamina B12 (os pacientes estão mais sujeitos à anemia, pois a zidovudina pode causar dano à maturação do eritrócito, resultando em anemia macrocítica).

Diminuição da função hepática (pode levar ao acúmulo de zidovudina e aumento da toxicidade).

Risco na gravidez: categoria C: não há estudos controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar

Dose usual para adulto e adolescente

De 1 mg por kg de peso corporal, por infusão intravenosa durante 1 hora, a cada 4 horas, até que a terapia oral possa ser iniciada. Pacientes com anemia significativa (hemoglobina <7,5 g/dL) e/ou granulocitopenia significativa (contagem de granulócito <750/mm3) podem necessitar redução da dose até que haja recuperação da medula óssea, ou suspensão da terapia com posterior reinstituição (após recuperação da medula) com doses menores (usualmente 300 mg/dia).

Dose usual pediátrica

Neonatos até 90 dias:

Termo:

1,5 mg/kg IV a cada 6 horas.

Prematuros:

1,5 mg/kg IV a cada 12 horas.

Crianças de 3 meses a 12 anos:

Infusão intermitente:

120 mg/m2 a cada 6 horas (a dose não deve exceder 160 mg).

Infusão contínua:

20 mg/m2/h.

Atenção: A solução injetável de zidovudina deve ser diluída, antes do uso, em glicose a 5%, para uma concentração não superior a 4 mg/ mL. Após a diluição, recomenda-se que as soluções sejam administradas dentro de 8 horas se mantidas a 25ºC, ou dentro de 24 horas se refrigeradas entre 2ºC e 8ºC, para minimizar a potencial contaminação microbiana.

Não usar se houver alteração de cor da solução.

Cuidados especiais:

Proteger a bolsa de infusão da luz durante a administração. A infusão intravenosa somente deverá ser administrada quando e enquanto não for possível a terapia oral. A infusão intravenosa de zidovudina deve ser feita em velocidade constante, durante 1 hora. Não devem ser administradas infusões rápidas ou injeções sem a adequada diluição. A infusão de zidovudina não deve ser administrada por via intramuscular.

Observações:

Pacientes com anemia normalmente melhoram com a interrupção da terapia ou redução da dose. Todavia, mesmo com doses mais baixas, pode haver necessidade de transfusões sanguíneas ou, em alguns pacientes, tratamento com eritropoetina humana recombinante. Pacientes com granulocitopenia podem requerer interrupção da terapia ou tratamento com GM-CSF (fator estimulante de crescimento de colônias de granulócitos-macrófagos).

Ajustes de dose:

Anemia (hemoglobina < 7,5g/dL ou redução > 25% dos valores basais) e / ou neutropenia significativa (contagem de granulócitos < 750 células/mm3 ou redução > 50% dos valores basais).

Doença renal em estágio final:

A dose recomendada para pacientes em hemodiálise ou diálise peritoneal (Clearance de creatinina < 15 mL/min) é de 1mg/kg a cada 6 a 8 horas.

Insuficiência hepática:

Como o metabolismo da zidovudina é principalmente hepático, considerar ajuste de dose em pacientes portadores de disfunção hepática leve a moderada, bem como de cirrose.

Convém realizar o monitoramento frequente da potencial toxicidade hematológica e hepática.

Precauções

A zidovudina está frequentemente associada com toxicidade hematológica, incluindo granulocitopenia e anemia grave.

Anemia significativa normalmente ocorre após 4 a 6 semanas de terapia; granulocitopenia, em geral, ocorre após 6 a 8 semanas; em muitos casos há necessidade de ajuste da dose, descontinuação da droga ou transfusões de sangue. O tratamento com zidovudina não deve ser reiniciado até que haja evidência de recuperação da medula óssea. A maioria dos pacientes com depressão medular é capaz de tolerar doses mais baixas de zidovudina após recuperar a função medular. São recomendadas contagens sanguíneas, no mínimo a cada 2 semanas durante as primeiras 8 semanas de tratamento. Caso a zidovudina seja bem tolerada, a frequência das contagens pode ser reduzida para cada 4 semanas.

Em pacientes assintomáticos ou com sintomas iniciais, recomenda-se fazer a contagem mensalmente nos primeiros 3 meses e, posteriormente, a cada 3 meses, a menos que outras razões obriguem a proceder diferente. O paciente deve conhecer a importância em seguir cuidadosamente as contagens sanguíneas durante o tratamento.

Miopatia e miosite, com alterações patológicas similares àquelas produzidas pela AIDS, foram associadas com o uso prolongado de zidovudina.

Raras ocorrências de acidose láctica potencialmente fatais na ausência de hipoxemia e severa hepatomegalia com esteatose foram relatadas com o uso de certos análogos nucleosídeos antiretrovirais. Sempre que um paciente em terapia com zidovudina desenvolver taquipnéia, dispnéia ou queda no nível sérico de bicarbonato, a zidovudina deve ser suspensa até que o diagnóstico de acidose láctica seja excluído. A terapia deve ser suspensa caso haja rápida elevação dos níveis de aminotransferase ou hepatomegalias de etiologia desconhecida. Ainda não existem dados conclusivos sobre o uso de zidovudina em pacientes com disfunção renal ou hepática. Portanto, deve-se monitorá-los atentamente e considerar que os mesmos podem sofrer um risco maior de toxicidade provocada pela droga.

Os pacientes em tratamento com a zidovudina podem continuar desenvolvendo infecções oportunistas e outras complicações causadas pelo vírus da imunodeficiência humana.

Os pacientes devem estar sob estrita vigilância clínica, por médicos experientes no tratamento de doenças associadas ao HIV.

A zidovudina foi estudada cuidadosamente em um número limitado de pacientes seriamente infectados com HIV e tratados por tempo limitado. Por essa razão, não foram ainda completamente definidas a segurança e a eficácia da zidovudina, particularmente em relação ao uso prolongado e especialmente nos pacientes que estão infectados com HIV, mas em estado menos avançado.

O uso de zidovudina em pacientes com depressão da medula óssea deve ser muito bem controlado, principalmente se evidenciada por contagem de granulócitos menor que 1000/mm3 ou de hemoglobina menor que 9,5 g/dL.

Reprodução e Gravidez

Gravidez

Categoria C.

Não existem estudos em humanos sobre os efeitos da zidovudina sobre a fertilidade. Estudos em ratos, tratados com zidovudina oral em dosagens de até 450 mg/Kg/dia não mostraram efeitos sobre a fertilidade de machos ou fêmeas. Não foram concluídos estudos adequados e bem controlados em humanos sobre a gravidez, mas sabe-se que a zidovudina atravessa a placenta. Os estudos realizados em ratas e cobaias, com doses orais de até 500 mg/kg/dia, não demonstraram que a zidovudina fosse teratogênica.

Lactação

Os especialistas recomendam que sempre que for possível, as mulheres infectadas pelo HIV não devem amamentar seus bebês para evitar a transmissão do HIV. Após a administração de uma dose única de 200 mg de zidovudina a mulheres infectadas pelo HIV, a concentração média de zidovudina foi similar no leite e no soro humano.

Portanto, como a zidovudina e o vírus podem passar para o leite, não é recomendado o aleitamento por mães que estejam recebendo zidovudina.

Pediatria

As informações sobre eficácia em crianças com menos de 3 meses ainda são limitadas. A farmacocinética em crianças é similar àquela dos adultos. Os efeitos colaterais em crianças são similares aos vistos em adultos.

Geriatria

Não foram realizados estudos sobre a segurança e a eficácia do uso na população geriátrica. Há relato de um caso em que um paciente de 90 anos respondeu bem à terapia com zidovudina. Dados preliminares indicam que a velocidade de eliminação é diminuída nos idosos. Em geral, a administração a idosos requer cautela, tendo em vista funções hepática, cardíaca e renal diminuídas, assim como as comorbidades e o uso de medicações concomitantes.

Odontologia

Os efeitos depressores da medula óssea provocados pela zidovudina podem originar maior incidência de infecção microbiana, demora na cicatrização, e hemorragia gengival. Eventual tratamento odontológico deve estar concluído antes de se iniciar a terapia com zidovudina. O paciente deve ser orientado para a correta higiene oral durante o tratamento, incluindo precaução no emprego de escovas, fio dental e palito de dentes. A zidovudina também pode originar mudanças no sabor bucal, inchaço dos lábios ou língua, e lesões na mucosa oral.

Toxicologia

Carcinogenicidade

Em estudos de carcinogenicidade oral em ratos e camundongos foi observado um aparecimento tardio de tumores no epitélio vaginal. Não ocorreu nenhum outro tumor relacionado com a zidovudina em nenhum dos sexos destas espécies. Um estudo subsequente de carcinogenicidade intravaginal confirmou a hipótese de que tumores na vagina foi resultado de um longo período de exposição do epitélio vaginal a altas concentrações de zidovudina não metabolizada na urina. O valor preditivo de estudos de carcinogenicidade em roedores para o homem é incerto e a importância clínica destes achados não é clara. Além disso, dois estudos de carcinogenicidade transplacentária têm sido conduzidos em camundongos.

Em um deles, realizado pelo US National Cancer Institute, administrou-se zidovudina nas dosagens máximas toleradas a fêmeas de camundongos grávidas do 12º ao 18º dia de gestação. No primeiro ano pós-natal, ocorreu um aumento da incidência de tumores no fígado, pulmão e trato reprodutor feminino da ninhada exposta à maior dose (420mg/Kg de peso corporal a termo). No segundo estudo, em camundongos, foi administrada zidovudina a doses até 40 mg/Kg durante 24 meses, com exposição pré-natal a partir do 10º dia de gestação. Os achados relativos ao tratamento foram limitados a tumores de epitélio vaginal que ocorreram tardiamente, os quais foram observados com incidência e tempo de aparecimento semelhante aos de estudos padrão de carcinogenicidade oral. Este estudo não forneceu evidências, portanto, de que a zidovudina atua como um agente carcinogênico transplacentário.

Conclui-se que os dados de carcinogenicidade transplacentária obtidos no primeiro estudo, representam um risco hipotético, enquanto que a redução do risco de transmissão do vírus HIV da mãe para o bebê não infectado com o uso de zidovudina na gravidez, está bem comprovada.

Mutagenicidade

Não foi observada nenhuma evidência de mutagenicidade no teste de Ames. Entretanto, a zidovudina foi fracamente mutagênica em ensaios de células de linfoma de camundongos e foi positiva em ensaios in vitro de transformação celular. Efeitos clastogênicos foram observados em um estudo in vitro com linfócitos humanos e em estudos in vivo, com doses repetidas, em micronúcleos de ratos e camundongos. Um estudo citogenético in vivo com ratos não mostrou danos cromossômicos. Um estudo com linfócitos de sangue periférico de 11 pacientes com AIDS mostrou uma frequência de quebra cromossômica mais alta naqueles que receberam zidovudina do que naqueles que não receberam. A significância clínica destes dados não é clara.

Risco na gravidez: categoria C: não há estudos controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Reações Adversas

Devido à complexidade da doença, é frequentemente difícil diferenciar entre as manifestações da infecção por HIV e as reações adversas da zidovudina.

As reações adversas são observadas mais comumente quando as doses de zidovudina são elevadas, e as mais comuns são a granulocitopenia e a anemia. Estas reações estão inversamente relacionadas com a contagem de linfócitos CD4(T4), com a concentração de hemoglobina, e com a contagem de granulócitos no início da terapia, e diretamente relacionados com a dose e a duração do tratamento. Anemia significativa ocorre normalmente depois de 4 a 6 semanas de tratamento.

Indicam possível depressão da medula óssea, e requerem atenção médica, se a mesma ocorrer após a interrupção do medicamento

Febre, calafrios ou dor de garganta; palidez na pele; hemorragia ou hematomas não habituais; cansaço ou debilidade não habituais.

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

Reação comum (> 1/100 e <1/10). Reação incomum (>1/1.000 e <1/100). Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000). Reação muito rara (< 1/10.000).

Sistema

Evento Adverso

Detalhes

Comum

Gastrointestinal

Perda de apetite

Incidência 20%

Náuseas - Adultos

Incidência 51%

Náuseas e vômitos - Pediatria

Incidência 8%

Vômitos - Adultos

Incidência 17%

Neurológico

Cefaleia

Incidência 63%

Respiratório

Tosse - Pediatria

Incidência 15%

Outros

Febre - Pediatria

Incidência 25%

Mal estar

Incidência 53%

Sérios/Graves

Endócrino/Metabólico

Acidose láctica

*

Hematológico

Anemia - Adultos

Incidência 1%

Anemia - Pediatria

Incidência 4%

Anemia – Neonatologia

Incidência 22%

Distúrbio granulocitopênico

Incidência 2%

Neutropenia - Pediatria

Incidência 8%

Neutropenia - Neonatologia

Incidência 21%

Hepático

Hepatomegalia - Pediatria

Incidência 11%

Esteatose hepática

*

Musculoesquelético

Distúrbios musculares

*

*Dados não disponíveis

Reações observadas durante a prática clínica:

Além dos eventos adversos observados a partir de estudos clínicos, os seguintes eventos foram identificados durante o uso da zidovudina na prática clínica. Por serem relatados voluntariamente por uma população de tamanho desconhecido, não é possível realizar uma estimativa de frequência.

Gerais:

Cefaléia, dor lombar ou torácica, calafrios, edema dos lábios, sintomas de infecção das vias aéreas superiores, redistribuição/acúmulo da gordura corporal, vasculites, reações anafiláticas e angioedemas.

Cardiovascular:

Síncope, vasodilatação, cardiopatia.

Gastrintestinal:

Hemorragia gastrintestinal, constipação, diarréia, náusea, disfagia, edema da língua, eructação, flatulência, úlceras na boca, hemorragia retal.

Linfáticos e hematológico:

Linfadenopatia, anemia aplástica, anemia hemolítica, leucopenia, pancitopenia.

Músculo-esquelético:

Artralgia, espasmos musculares, tremor, contrações, mialgia, rabdomiolise, miosite com alterações patológicas semelhantes àquelas produzidas pela infecção por HIV.

Nervoso:

Ansiedade, confusão mental, depressão, tontura, insônia, instabilidade emocional, perda de acuidadeintelectual, nervosismo, parestesia, sonolência, vertigem.

Respiratório:

Tosse, dispnéia, epistaxe, rouquidão, faringite, rinite, sinusite.

Pele:

Acne, alterações de pigmentação da pele e unha, prurido, rash, sudorese, urticária, síndrome de Stevens Johnson.

Sentidos:

Ambliopia, perda de audição, fotofobia, paladar alterado.

Urogenital:

Disúria, poliúria, urgência urinária, retenção urinária.

Olhos:

Edema macular.

Endócrino:

Ginecomastia.

Trato hepatobiliar e pâncreas:

Hepatite, hepatomegalia com esteatose, acidose lática, pancreatite.

Interferência em Exames Laboratoriais:

O volume corpuscular médio pode ser aumentado nos testes laboratoriais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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