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Zeterina - Bula

Principio activo: Ezetimiba

Para que serve

Hipercolesterolemia Primária:

Ezetimiba, administrada em associação com um inibidor da enzima HMG-CoA redutase (estatina) ou isoladamente, é indicada como terapia adjuvante à dieta para a redução dos níveis elevados de colesterol total (C total), de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), da apolipoproteína B (apo B) e dos triglicérides (TG) e para aumentar o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar).

Ezetimiba, administrada em combinação com o fenofibrato, é indicada como terapia adjuvante à dieta para redução de níveis elevados de colesterol total, LDL-C, Apo B, e não-HDL-C em pacientes com hiperlipidemia mista.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo):

Ezetimiba administrada em associação com uma estatina é indicada para a redução dos níveis elevados de colesterol total e do LDL-C em pacientes com HFHo. Os pacientes também poderão receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aférese de LDL).

Sitosterolemia Homozigótica (Fitosterolemia):

Ezetimiba é indicada para a redução dos níveis elevados de sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica.

Contraindicação

Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação.

Quando ezetimiba for administrada com uma estatina ou com fenofibrato, deve-se consultar a bula desse medicamento em particular.

Como usar

O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com ezetimiba.

A dose recomendada de ezetimiba é de 10 mg uma vez ao dia, isoladamente ou em associação com uma estatina ou com o fenofibrato. Ezetimiba pode ser administrada em qualquer horário do dia, independentemente do horário de ingestão de alimentos.

Uso em Idosos:

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos.

Uso Pediátrico:

Não é necessário ajuste posológico para crianças e adolescentes com idade ≥ 10 anos. O tratamento com ezetimiba não é recomendado para crianças com menos de 10 anos de idade.

Uso na Insuficiência Hepática:

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). O tratamento com a ezetimiba não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh > 9).

Uso na Insuficiência Renal:

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção renal.

Coadministração com Sequestrantes de Ácidos Biliares:

Ezetimiba deve ser administrada no mínimo duas horas antes ou no mínimo quatro horas depois da administração de sequestrantes de ácidos biliares.

Precauções

Enzimas Hepáticas:

Em estudos controlados para avaliar a coadministração de ezetimiba e uma estatina, foram observadas elevações consecutivas das transaminases (≥ 3 vezes o limite superior da normalidade [LSN]). Quando ezetimiba for coadministrada com uma estatina, deverão ser realizados testes de função hepática no início do tratamento e de acordo com as recomendações para a estatina.

Musculoesquelético:

Em estudos clínicos, não foi verificado excesso de miopatia ou rabdomiólise associados à ezetimiba em comparação com o braço controle (placebo ou estatina isoladamente). Entretanto, miopatia e rabdomiólise são reações adversas conhecidas das estatinas e de outros fármacos redutores de lipídes.

Em estudos clínicos, a incidência de CPK > 10 vezes o LSN foi de 0,2% para ezetimiba versus 0,1% para o placebo, e de 0,1% para ezetimiba coadministrada com uma estatina versus 0,4% para as estatinas isoladamente.

Na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise, independentemente da causalidade. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise recebia uma estatina antes de iniciar o tratamento com ezetimiba. No entanto, a rabdomiólise foi relatada muito raramente com a monoterapia com ezetimiba ou com a adição de ezetimiba a agentes conhecidamente associados a risco aumentado de rabdomiólise. Todos os pacientes que iniciam tratamento com ezetimiba devem ser alertados sobre o risco de miopatia e instruídos a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada.

Ezetimiba e qualquer estatina que o paciente esteja tomando concomitantemente devem ser imediatamente descontinuadas se houver suspeita de ou for comprovada a miopatia. A presença desses sintomas e um nível de creatina fosfoquinase (CPK) > 10 vezes o LSN indica miopatia.

Insuficiência Hepática:

Uma vez que os efeitos da maior exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave são desconhecidos, ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.

Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a média da área sob a curva (AUC) para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh de 5 ou 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de doses múltiplas de 14 dias de duração (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1° e no 14° dia em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve. Em razão dos efeitos desconhecidos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh > 9), a ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.

Fibratos:

A coadministração da ezetimiba com fibratos - exceto o fenofibrato - não foi estudada. Portanto, a coadministração de ezetimiba e fibratos (exceto o fenofibrato) não é recomendada.

Fenofibrato:

Se houver suspeita de colelitíase em um paciente que recebe ezetimiba e fenofibrato, são indicados estudos da vesícula biliar e um tratamento hipolipemiante alternativo deve ser considerado.

Ciclosporina:

Deve-se ter cautela ao prescrever ezetimiba para pacientes que utilizam ciclosporina; a concentração de ciclosporina deve ser monitorada nesses pacientes.

Anticoagulantes:

Se ezetimiba for acrescentada ao tratamento com varfarina, outro anticoagulante cumarínico ou fluindiona, a Razão Normalizada Internacional (International Normalized Ratio - INR) deve ser adequadamente monitorada.

Gravidez e Lactação:

Categoria de Risco de Gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição durante a gravidez.

Estudos em animais sobre a administração isolada de ezetimiba não indicam efeitos nocivos, diretos ou indiretos, no que diz respeito à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal, entretanto deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento a gestantes.

Quando se administrou ezetimiba com lovastatina, sinvastatina, pravastatina ou atorvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se incidência baixa de malformações esqueléticas.

Quando a ezetimiba for administrada com uma estatina, a bula dessa estatina em particular deverá ser consultada.

Estudos conduzidos em ratas demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se a ezetimiba é excretada no leite de seres humanos, portanto ezetimiba não deverá ser administrada a nutrizes a não ser que o potencial benefício justifique o provável risco para o lactente.

Crianças:

A absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes entre crianças, adolescentes (10 a 18 anos) e adultos. Com base na ezetimiba total, não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica < 10 anos de idade. A experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idade entre 9 e 17 anos) limitou-se a pacientes com HFHo ou sitosterolemia.

Idosos:

A concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente, 2 vezes mais elevada nos indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens que recebem ezetimiba. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes idosos.

Insuficiência Renal:

Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba em pacientes com doença renal grave (n= 8; CrCl médio ≤ 30 mL/min/1,73 m2), a AUC média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez, em comparação com indivíduos saudáveis (n= 9). Esse resultado não é considerado clinicamente significativo.

Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Um outro paciente desse estudo (pós-transplante renal e sob administração de múltiplos medicamentos, incluindo ciclosporina) teve exposição 12 vezes maior à ezetimiba total.

Sexo:

A concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (< 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.

Raça:

Com base em uma metanálise de estudos farmacocinéticos, não houve diferenças farmacocinéticas entre negros e caucasianos.

Dirigir ou operar máquinas:

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações adversas que foram relatadas com ezetimiba podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais à ezetimiba podem variar.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas

Estudos clínicos com até 112 semanas de duração, nos quais ezetimiba 10 mg/dia foi administrada isoladamente (n = 2.396), com uma estatina (n = 11.308) ou com fenofibrato (n = 185), demonstraram que ezetimiba foi bem tolerada de modo geral, as reações adversas foram usualmente leves e temporárias, a incidência global das reações adversas relatadas com o uso de ezetimiba foi semelhante àquela relatada com o placebo e a taxa de descontinuação por reações adversas foi comparável entre ezetimiba e o placebo.

A seguir, as reações adversas comuns (≥ 1/100, <1/10) ou incomuns (≥ 1/1.000, <1/100) relacionadas à medicação, relatadas por pacientes que utilizavam ezetimiba isoladamente (n = 2.396) e com incidência maior que o placebo (n = 1.159), ou em pacientes que utilizavam ezetimiba com uma estatina (n = 11.308) e com incidência maior que a estatina isolada (n = 9.361).

Ezetimiba administrada isoladamente:

Investigações:

Incomuns:

Aumento de ALT e/ou AST, aumento de CPK no sangue, aumento de gama-glutamiltransferase, teste anormal de função hepática.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino:

Incomuns:

Tosse.

Distúrbios Gastrintestinais:

Comuns:

Dor abdominal, diarreia, flatulência.

Incomuns:

Dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, náusea.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo:

Incomuns:

Artralgia, espasmos musculares, dor no pescoço.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:

Incomuns:

Diminuição do apetite.

Distúrbios Vasculares:

Incomuns:

Fogacho, hipertensão.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:

Comuns:

Fadiga.

Incomuns:

Dor torácica, dor.

Ezetimiba coadministrada com uma estatina:

Investigações:

Comuns:

Aumento de ALT e/ou AST.

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Comuns:

Cefaleia.

Incomuns:

Parestesia.

Distúrbios Gastrintestinais:

Incomuns:

Boca seca, gastrite.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:

Incomuns:

Prurido, erupção cutânea, urticária.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo:

Comuns: 

Mialgia.

Incomuns:

Lombalgia, fraqueza muscular, dor nas extremidades.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:

Incomuns:

Astenia, edema periférico.

Ezetimiba coadministrada com fenofibrato:

Distúrbios Gastrintestinais:

Comuns:

Dor abdominal.

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo e que incluiu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento quanto a eventos infrequentes. As taxas de incidência (IC 95%) para elevações clinicamente importantes (> 3 X LSN, consecutivas) das transaminases séricas foram de 4,5% (1,9, 8,8) e 2,7% (1,2, 5,4) para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrada com fenofibrato, respectivamente, ajustado para exposição ao tratamento. As taxas de incidência correspondentes para colecistectomia foram de 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrada com fenofibrato, respectivamente. Não ocorreram elevações de CPK > 10 vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento desse estudo.

Valores Laboratoriais

Em estudos clínicos controlados nos quais utilizou-se monoterapia, a incidência de aumento clinicamente importante das transaminases séricas (ALT e/ou AST ≥ 3x LSN, consecutivas) foi semelhante entre ezetimiba (0,5%) e placebo (0,3%). Em estudos nos quais utilizou-se coadministração, a incidência foi de 1,3% para pacientes que receberam ezetimiba em combinação com uma estatina e de 0,4% para pacientes que receberam estatina isoladamente. Esses aumentos em geral foram assintomáticos, não associados à colestase e retornaram aos valores do período basal após a descontinuação do tratamento ou mediante tratamento contínuo.

Aumentos clinicamente importantes de CPK (≥ 10x LSN) em pacientes que receberam ezetimiba isoladamente ou coadministrada com uma estatina foram semelhantes aos observados com o placebo ou com uma estatina administrada isoladamente, respectivamente.

Experiência Pós-comercialização

Após a comercialização foram relatadas as seguintes reações adversas, independentemente da determinação de causalidade:

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático:

Trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Tontura, parestesia.

Distúrbios Gastrintestinais:

Pancreatite, constipação.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:

Eritema multiforme.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo:

Mialgia, miopatia/rabdomiólise.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:

Astenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico:

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupções cutâneas e urticária.

Distúrbios Hepatobiliares:

Hepatite, colelitíase, colecistite.

Distúrbios Psiquiátricos:

Depressão.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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