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Principio activo: Elbasvir + Grazoprevir

Para que serve

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é indicado para o tratamento da hepatite C crônica (HCC) com genótipos 1 ou 4 em adultos.

Contraindicação

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao elbasvir, ao grazoprevir ou a qualquer um de seus componentes.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), por falta de experiência clínica sobre a eficácia e a segurança nessa população de pacientes e pelo aumento esperado na concentração plasmática do grazoprevir.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), devido ao aumento significativo esperado na concentração plasmática do grazoprevir e o aumento do risco de elevações de alanina aminotransferase (ALT).

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para uso com medicamentos que inibem o polipeptídeo 1B transportador de ânions orgânicos (OATP1B), como atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir ou ciclosporina devido ao aumento do risco de elevações de ALT visto que sabe-se ou espera-se que aumentem significativamente as concentrações plasmáticas do grazoprevir.

 Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para uso com medicamentos que são indutores potentes do citocromo P450 3A (CYP3A), como fenitoína, carbamazepina ou erva-de-são-joão (Hypericum perforatum) ou com efavirenz, pois são esperadas reduções significativas nas concentrações plasmáticas de elbasvir e grazoprevir, e perda da resposta virológica.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para uso com rifampicina, em razão de um aumento inicial significativo na concentração plasmática do grazoprevir com a coadministração (pela inibição do OATP1B), seguido de reduções das concentrações plasmáticas de elbasvir e grazoprevir durante a coadministração continuada (devido à potente indução do CYP3A).

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado com ribavirina, as contraindicações da ribavirina também são aplicáveis a este esquema de combinação.

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado com ribavirina, as contraindicações da ribavirina também são aplicáveis a este esquema de combinação. Consulte as contraindicações de ribavirina nas respectivas bulas desses medicamentos.

Tabela 8: Medicamentos Contraindicados para Uso com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)

*Essa tabela não compreende uma lista com todos os medicamentos que podem induzir a CYP3A. Nem todos os inibidores de OATP1B1/3 que aumentam significantemente a concentração plasmática de grazoprevir estão aqui inclusos. †O efavirenz foi incluso como um forte indutor de CYP3A nessa tabela, já que a coadministração reduziu a exposição ao grazoprevir em ≥80%.

Como usar

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é uma combinação em dose fixa de dois fármacos em um comprimido único contendo 50 mg de elbasvir e 100 mg de grazoprevir. A dose recomendada de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é de um comprimido por via oral uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Elbasvir + Grazoprevir

Adultos

Esquema de Tratamento e Duração da Terapia

A Tabela 10 abaixo fornece o esquema e a duração de tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa), recomendados com base na população de pacientes e no genótipo em pacientes monoinfectados pelo vírus da hepatite C (HCV) e pacientes coinfectados pelo HCV/HIV-1, com ou sem cirrose.

Tabela 10: Esquemas de Dose e Durações Recomendadas de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) para Tratamento de Hepatite C Crônica em Pacientes com ou sem Cirrose

Tratamento*

Duração

Pacientes Virgens de Tratamento ou Pacientes Tratados Anteriormente Recidivantes† – Genótipo 1 ou 4

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)

12 semanas. Pacientes infectados por HCV genótipo 1a, virgens ou experimentados, na presença de polimorfismos associados a resistência na NS5A (nas posições 28, 30 ,31 ou 93), podem se beneficiar de um tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + RBV por 16 semanas

Pacientes Experimentados† Com Falhas Virológicas Durante o Tratamento¶ - Genótipo 1 ou 4

Genótipo 1b‡ Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa)

12 semanas

Genótipo 1a ou 4 Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com ribavirina #,Þ

16 semanas

* Consulte as bulas dos medicamentos usados em combinação com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) para instruções específicas de dose. † Pacientes com genótipo 1 ou 4 cujo tratamento com alfapeginterferona + ribavirina falhou ou pacientes com genótipo 1 cujo tratamento com alfapeginterferona + ribavirina + boceprevir, simeprevir ou telaprevir falhou. ‡ Inclui pacientes com subtipos de genótipo 1 conhecidos, exceto 1a ou 1b. § Pacientes sem fibrose ou cirrose clinicamente significativas, o que foi determinado por biópsia de fígado (por exemplo, METAVIR F0-F2) ou por exames não invasivos. ¶ São consideradas falhas virológicas de tratamento os pacientes com resposta nula ou parcial, e também com escape virológico ou recaída, ou intolerância ao tratamento anterior. # Em estudos clínicos, a dose de ribavirina foi baseada no peso (< 66 kg = 800 mg/dia, 66 a 80 kg = 1.000 mg/dia, 81 a 105 kg = 1.200 mg/dia, > 105 kg = 1.400 mg/dia) e divididas em duas doses administradas com alimentos. Para mais informações sobre a dose de ribavirina e modificações de dose, consulte a bula da ribavirina. Þ Pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular [eTFG] estimada em < 30 mL/min/1,73 m2) ou em estágio final da doença renal (ESRD) devem receber Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) sem ribavirina.

Vômito e Esquecimento de Dose

Na ocorrência de vômito até 4 horas após a administração da dose, os pacientes devem ser instruídos a tomar uma dose adicional até 8 horas antes da próxima dose. Se o vômito ocorrer após 4 horas da administração, nenhuma ação adicional é necessária.

Em caso de esquecimento da dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) dentro do período de 16 horas do momento em que Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é geralmente administrado, o paciente deve ser instruído a tomar a dose esquecida de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) assim que possível e, então, tomar a próxima dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) no horário usual. Caso tenham decorrido mais de 16 horas desde o horário em que Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) geralmente é administrado, o paciente deve ser instruído a NÃO tomar a dose esquecida e tomar a próxima dose de acordo com o esquema posológico usual. Os pacientes devem ser orientados a não duplicar a dose.

Pacientes Pediátricos

A segurança e a eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos.

Pacientes Idosos

Não se recomenda o ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) para pacientes idosos.

Insuficiência Renal

Para pacientes com genótipo 1 ou 4 com insuficiência renal grave (eTFG < 30 mL/min/1,73 m2) ou com ESRD, incluindo pacientes sob diálise, administrar Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) sem ribavirina, de acordo com a duração de tratamento descrita na Tabela 10. Para pacientes com genótipo 1a ou 4 com insuficiência renal grave ou com ESRD que apresentaram falha de tratamento durante o tratamento anterior com alfapeginterferona + ribavirina ou apenas interferona, pode-se considerar 12 semanas de duração de tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa).

Insuficiência Hepática

Não se recomenda o ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A). Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), devido à falta de experiência sobre a eficácia e a segurança nessa população de pacientes e pelo aumento esperado da concentração plasmática de grazoprevir. Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) devido ao aumento significativo esperado da concentração plasmática do grazoprevir.

A segurança e a eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) não foram estabelecidas em pacientes que aguardam por transplante de fígado ou em receptores de transplante de fígado. A concentração plasmática de grazoprevir é aumentada se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é coadministrado com ciclosporina. A coadministração com ciclosporina é contraindicada.

Coinfecção por HCV/HBV (Vírus da Hepatite B)

A segurança e a eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) não foram estudadas em pacientes coinfectados por HCV/HBV. Para recomendações de dose de medicamentos para HBV.

Precauções

Risco de Reativação do Vírus da Hepatite B em Pacientes Coinfectados por HCV e HBV

Houve relatos de reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes coinfectados por HCV e HBV, durante ou após completo o tratamento do HCV com antivirais de ação direta, e que não estavam em terapia com antivirais contra o HBV. Em alguns casos, os desfechos foram de hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte. Os casos foram relatados a partir de pacientes com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo, também de pacientes com sorologia sugestiva de cura (isto é, HBsAg negativo e anticorpo anti-HBc positivo). A reativação de HBV foi relatada também em pacientes que receberam certos tipos de imunossupressores ou agentes quimioterápicos. O risco de reativação do HBV associado ao tratamento com antivirais de ação direta pode ser aumentado nesses pacientes.

A reativação do HBV se caracteriza pelo aumento abrupto da replicação do HBV, manifestado pela elevação rápida dos níveis de DNA do HBV no soro. Em pacientes curados da infecção por HBV, a reaparição de HBsAg pode ocorrer. A reativação do HBV pode ser acompanhada por hepatite, ou seja, aumento nos níveis da aminotransferase e, em casos graves, podem ocorrer aumento nos níveis de bilirubina, falência hepática e morte.

Todos os pacientes devem ser examinados quanto a evidências de infecções atuais ou anteriores pelo HBV através de medicação do HBsAg e do anti-HBc, antes de se iniciar o tratamento do HCV com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa). Em pacientes com evidências sorológicas de infecção pelo HBV, monitore os sinais clínicos e laboratoriais deexacerbação de hepatite ou reativação do HBV durante o tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e no período de acompanhamento após o tratamento. Inicie um tratamento apropiado da infecção pelo HBV, de acordo com as indicações clínicas.

Risco Aumentado de Elevações de ALT

Durante estudos clínicos com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa), com ou sem ribavirina, < 1% dos indivíduos apresentaram elevações de ALT, desde níveis normais até mais de cinco vezes o limite superior à normalidade (LSN), em geral, durante ou após a semana oito de tratamento. As elevações de ALT foram geralmente assintomáticas e a maioria resolvida com a continuidade ou a conclusão do tratamento. Altas taxas de elevações tardias de ALT ocorreram em mulheres (2% [11/652]), asiáticos (2% [4/165]) e sujeitos com idade ≥ 65 anos (2% [3/187]).

Devem ser realizados exames laboratoriais de função hepática antes do tratamento, na semana oito de tratamento e quando clinicamente indicado. Para pacientes tratados por 16 semanas, deve-se realizar um exame laboratorial de função hepática adicional na semana 12 de tratamento.

Os pacientes devem ser orientados a consultarem um profissional de saúde imediatamente em caso de surgimento de fadiga, fraqueza, falta de apetite, náusea e vômito, icterícia ou descoloramento das fezes. Considere descontinuar o uso de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) se os níveis de ALT permanecerem persistentemente acima de 10 vezes o LSN. Descontinue Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) se a elevação de ALT for acompanhada de sinais ou sintomas de inflamação hepática ou aumento de bilirrubina conjugada, fosfatase alcalina ou Índice Internacional Normalizado (INR).

Riscos Associados à Combinação com Ribavirina

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado com ribavirina, as advertências e precauções aplicáveis à ribavirina, incluindo a advertência sobre evitar gravidez, também são aplicáveis a este esquema de combinação. Consulte a lista de advertências e precauções da ribavirina em sua bula.

Risco de Reações Adversas ou Redução de Efeito Terapêutico por Interações Medicamentosas

A coadministração de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e inibidores do OATP1B que sabe-se ou espera-se que possam aumentar de forma significativa as concentrações plasmáticas do grazoprevir é contraindicada.

O uso concomitante de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e indutores potentes do CYP3A ou efavirenz pode reduzir significativamente as concentrações plasmáticas de elbasvir e grazoprevir e pode levar à redução do efeito terapêutico de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa). Portanto, o uso de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com indutores potentes de CYP3A ou efavirenz é contraindicado.

O uso concomitante de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e indutores moderados de CYP3A pode reduzir as concentrações plasmáticas de elbasvir e grazoprevir e pode levar à redução do efeito terapêutico de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa). Portanto, o uso de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com indutores moderados de CYP3A não é recomendado.

O uso concomitante de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e inibidores potentes do CYP3A aumenta as concentrações de elbasvir e grazoprevir. A coadministração de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com certos inibidores potentes do CYP3A não é recomendada.

Consulte a Tabela 8 quanto a etapas para a prevenção ou manejo dessas possíveis e conhecidas interações medicamentosas significativas, incluindo recomendações de dose. Considere o potencial de interações medicamentosas antes e durante o tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa); revise a medicação concomitante durante o tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa); e monitore as reações adversas associadas aos fármacos concomitantes.

Uso em populações especiais

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for coadministrado com ribavirina, a informação aplicável à ribavirina quanto a contracepção, gestação, lactação e fertilidade também é aplicável a este esquema de combinação (para informação adicional consulte a bula do medicamento coadministrado).

Gravidez

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) (Categoria B)

Não existem estudos adequados e bem controlados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) em mulheres grávidas. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrionário e fetal de ratas ou coelhas com exposições a elbasvir e grazoprevir mais altas que as exposições com a dose clínica recomendada em humanos. Como estudos de reprodução em animais nem sempre refletem a resposta em humanos, Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) deve ser usado durante a gestação apenas se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) coadministrado com ribavirina (Categoria X)

Uma vez que a ribavirina é teratogênica, as seguintes precauções devem ser seguidas conforme abaixo.

Pacientes do sexo feminino

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) coadministrado com ribavirina não deve ser prescrito para mulheres grávidas. Deve-se orientar as pacientes a terem extremo cuidado para evitar a gravidez. A terapia com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) coadministrado com ribavirina não deve ser iniciada até que se tenha um resultado negativo do teste de gravidez, imediatamente antes do início do tratamento. Mulheres com potencial de engravidar, bem como seus parceiros, devem adotar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por até seis meses após o seu término deste; testes mensais de gravidez devem ser realizados durante esse período. Se ocorrer gravidez durante ou dentro de 6 meses após o término do tratamento, a paciente deverá ser orientada a respeito do significativo risco teratogênico da ribavirina para o feto.

Pacientes do sexo masculino e suas parceiras

Deve-se ter extremo cuidado para evitar a gravidez de parceiras de pacientes do sexo masculino que estejam sendo tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) coadministrado com ribavirina. A ribavirina se acumula intracelularmente e é removida lentamente do organismo. Não se sabe se a ribavirina contida no esperma exerce seus conhecidos efeitos teratogênicos sobre a fertilização do óvulo. Pacientes do sexo masculino e suas parceiras em idade reprodutiva devem, portanto, ser aconselhados a adotar métodos contraceptivos eficientes durante o tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) coadministrado com ribavirina e por até 6 meses após o término do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Lactantes

Não há dados sobre humanos para avaliar se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é excretado no leite humano. O elbasvir e grazoprevir são excretados no leite de ratas lactantes. As concentrações de elbasvir foram mais altas e as concentrações de grazoprevir foram mais baixas no leite materno que no plasma materno das ratas. Não foram observados efeitos no desenvolvimento pós-natal de ratas lactantes quando essas ratas foram expostas ao elbasvir ou ao grazoprevir.

Os benefícios da amamentação ao desenvolvimento e à saúde devem ser considerados em conjunto com as necessidades clínicas de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) pela mãe, e quaisquer efeitos adversos potenciais na amamentação da criança causados por Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) ou pela condição materna subjacente.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre o efeito de elbasvir e grazoprevir na fertilidade humana. Não foram observados efeitos na fertilidade de machos ou fêmeas de ratos adultos com exposições a elbasvir e grazoprevir mais altas que as exposições com a dose clínica recomendada para humanos.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos.

Uso em Idosos

Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre sujeitos com idade de 65 anos ou mais e sujeitos jovens, mas não se pode descartar a hipótese de maior sensibilidade de alguns sujeitos com idade mais avançada.

Foram observadas concentrações plasmáticas mais altas de elbasvir e grazoprevir em sujeitos com idade de 65 anos ou mais. Não se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) para pacientes idosos.

Gênero

Foram observadas concentrações plasmáticas mais altas de elbasvir e grazoprevir em mulheres, em comparação a homens. Não se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com base no gênero.

Raça

Foram observadas concentrações plasmáticas mais altas de elbasvir e grazoprevir em asiáticos, em comparação a brancos. Não se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com base na raça/etnia.

Insuficiência Renal

Não se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave. Não se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) para pacientes sob diálise (incluindo hemodiálise ou diálise peritoneal).

Para pacientes com insuficiência renal grave (eTFG <30 mL/min/1,73 m2) ou com ESRD (doença renal em estágio terminal), inclusive pacientes sob diálise, administrar Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) sem ribavirina.

Insuficiência Hepática

Não se recomenda o ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A). Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), por falta de experiência clínica sobre a eficácia e a segurança nessa população e pelo aumento esperado de cinco vezes na exposição ao grazoprevir. Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), com base no aumento significativo esperado de aproximadamente 12 vezes na exposição ao grazoprevir.

Outros Genótipos de HCV

A eficácia de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) não foi estabelecida em pacientes infectados pelo HCV com genótipos 2, 3, 5 e 6.

Reações Adversas

Se Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) for administrado com ribavirina, consulte as bulas da ribavirina ou do para obter uma lista das reações adversas associadas a esses fármacos.

Experiência em Estudos Clínicos

Adultos

A segurança de Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) foi avaliada em dois estudos clínicos controlados com placebo e oito estudos clínicos não controlados, de fases 2 e 3, em aproximadamente 2.000 sujeitos com hepatite C crônica com doença hepática compensada (com ou sem cirrose).

Reações Adversas em Sujeitos que Receberam Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) Isoladamente

O C-EDGE TN foi um estudo clínico de fase 3 controlado com placebo, em sujeitos virgens de tratamento (TN). As reações adversas (eventos adversos avaliados pelo pesquisador como causalidade relacionada, todos os graus) ocorridas no estudo C-EDGE TN com frequência ≥ 5% em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas são apresentadas na Tabela 11. Nenhum sujeito tratado com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) ou placebo teve reações adversas graves. A proporção de sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) ou placebo que descontinuaram permanentemente o tratamento por reações adversas foi de < 1% e 1%, respectivamente.

As reações adversas ocorridas em uma análise agrupada de estudos clínicos de fases 2 e 3 com frequência ≥ 5% em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas são apresentadas na Tabela 11. A maioria das reações adversas foi de gravidade leve. Nenhum sujeito tratado com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) teve reações adversas graves. A proporção de sujeitos que descontinuaram o tratamento permanentemente por reações adversas foi < 1%. O tipo e a gravidade das reações adversas em sujeitos com cirrose foram comparáveis àqueles observados em sujeitos sem cirrose.

As reações adversas são listadas abaixo por sistema e frequência. As frequências são definidas como:

Muito comum (> 1/10). Comum (> 1/100 a ≤ 1/10). Incomum (> 1/1.000 a ≤ 1/100).

Tabela 11: Reações Adversas que Ocorreram com Frequência ≥ 5% em Sujeitos com Hepatite C Crônica Tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 Semanas no C-EDGE TN ou com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 Semanas nos Estudos Clínicos de Fases 2 e 3 Agrupados

O tipo e a gravidade das reações adversas foram comparáveis entre os indivíduos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 8, 12 ou 16 semanas.

Reações adversas em uma frequência de ≥ 1% a < 5%, ocorridas em uma análise agrupada dos estudos clínicos de Fase 2 e 3 em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas são listadas abaixo, na Tabela 12, por sistemas corporais.

Tabela 12: Reações Adversas que Ocorreram com Frequência ≥ 1% a < 5%, em Sujeitos com Hepatite C Crônica Tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 Semanas em Análise Agrupada dos Estudos Clínicos Fase 2 e 3

Sistema Corporal

Classificação de Reações Adversas

Reações Adversas (%)

Distúrbios Gastrintestinais

Comum

Dor abdominal (2%), dor no abdomen superior (2%), constipação (2%), diarreia (3%), boca seca (1%), vômito (1%)

Distúrbios Gerais e no Local de Administração

Comum

Astenia (4%)

Distúrbios do Metabolismo e de Nutrição

Comum

Redução do apetite (2%)

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo

Comum

Artralgia (2%), mialgia (2%)

Distúrbios do Sistema Nervoso

Comum

Tontura (2%)

Distúrbios Psiquiátricos

Comum

Ansiedade (1%), depressão (1%), insônia (3%), irritabilidade (2%)

Distúrbios Cutâneos e de Tecidos Subcutâneos

Incomum

Alopecia (1%), prurido (1%)

Reações Adversas em Indivíduos que Receberam Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com Ribavirina

O C-EDGE TE foi um estudo aberto, de fase 3, que incluiu sujeitos experimentados (TE). As reações adversas que ocorreram no estudo C-EDGE TE com frequência ≥ 5% em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com ribavirina por 16 semanas são apresentadas na Tabela 13. A maioria das reações adversas foi de gravidade leve. A proporção de sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + ribavirina que apresentaram reações adversas graves foi < 1%. A proporção de sujeitos que descontinuaram o tratamento permanentemente por reações adversas foi 2%. O tipo e a gravidade das reações adversas em sujeitos com cirrose foram comparáveis àqueles observados em sujeitos sem cirrose.

As reações adversas são listadas abaixo por sistema e frequência. As frequências são definidas como:

Muito comum (> 1/10). Comum (> 1/100 a ≤ 1/10). Incomum (> 1/1.000 a ≤ 1/100).

Tabela 13: Reações Adversas que Ocorreram com Frequência ≥ 5% em Sujeitos com Hepatite C Crônica Tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + Ribavirina por 16 Semanas no Estudo C-EDGE TE

-

C-EDGE TE

- Reações Adversas

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + Ribavirina N = 106 % (n) 16 semanas

Distúrbios do Sistema Linfático e do Sangue

Muito comuns

Anemia

16% (17)

Comuns

Redução de hemoglobina

7% (7)

Distúrbios do Metabolismo e de Nutrição

Comuns

Redução do apetite

5% (5)

Distúrbios Psiquiátricos

Comuns

Insônia

6% (6)

Comuns

Irritabilidade

5% (5)

Distúrbios do Sistema Nervoso

Muito comuns

Cefaleia

17% (18)

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino

Comuns

Dispneia

8% (9)

Comuns

Dispneia de esforço

6% (6)

Comuns

Tosse

5% (5)

Distúrbios Gastrintestinais

Muito comuns

Náusea

12% (13)

Comuns

Dispepsia

6% (6)

Comuns

Vômito

6% (6)

Distúrbios Cutâneos e de Tecidos Subcutâneos

Comuns

Prurido

9% (10)

Comuns

Erupção cutânea

5% (5)

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo

Comuns

Mialgia

6% (6)

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração

Muito comuns

Fadiga

25% (27)

Comuns

Astenia

8% (9)

As reações adversas ocorridas no estudo C-EDGE TE na frequência de ≥ 1% a < 5% em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com ribavirina por 16 semanas são listadas abaixo, na Tabela 14, por sistemas corporais.

Tabela 14 - Reações Adversas que Ocorreram com Frequência ≥ 1 a < 5% em Sujeitos com Hepatite C Crônica Tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) + Ribavirina por 16 Semanas no Estudo C-EDGE TE

Sistema Corporal

Classificação de Reações Adversas

Reações Adversas (%)

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

Comuns

Anemia hemolítica (2%)

Distúrbios Cardíacos

Comuns

Palpitações (2%

Distúrbios Oculares

Comuns

Ictericia ocular (2%)

Distúrbios Gastrintestinais

Comuns

Dor abdominal (2%), constipação (3%), diarreia (4%), flatulência (2%)

Distúrbios Hepatobiliares

Comuns

Hiperbilirrubinemia (2%)

Investigações

Comuns

Redução no hematócrito (2%)

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo

Comuns

Artralgia (2%)

Distúrbios do Sistema Nervoso

Comuns

Tontura (3%), disgeusia (3%), letargia (2%), diminuição da memória (2%), pré-síncope (2%)

Distúrbios Psiquiátricos

Comuns

Ansiedade (2%), depressão (3%), distúrbios do sono (3%)

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Comuns

Alopecia (3%), pele seca (4%), prurido generalizado (2%), erupção cutânea maculopapular (2%)

Anormalidades Laboratoriais em Sujeitos Tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com ou sem Ribavirina

Elevações Séricas Tardias de ALT

Durante os estudos clínicos com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com ou sem ribavirina, independentemente da duração do tratamento, < 1% (13/1.690) dos sujeitos apresentaram elevações de ALT, de níveis normais até mais que cinco vezes o limite superior à normalidade (LSN), em geral durante ou após a semana oito de tratamento (período médio de surgimento de 10 semanas, variação 6 a 12 semanas). Essas elevações tardias de ALT foram geralmente assintomáticas. A maioria das elevações tardias de ALT foi resolvida com a continuidade do tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) ou após a conclusão do tratamento (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Risco Aumentado de Elevações de ALT). A frequência de elevações tardias de ALT foi mais alta em sujeitos com concentração plasmática mais alta de grazoprevir (veja 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Efeitos de Outros Fármacos em Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) ). A incidência de elevações tardias de ALT não foi afetada pela duração do tratamento. A cirrose não constituiu um fator de risco para elevações tardias de ALT.

Elevações de Bilirrubinas Séricas

Durante estudos clínicos com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com ou sem ribavirina, independentemente da duração do tratamento, elevações de bilirrubina acima de 2,5 vezes o LSN foram observadas em 6% dos sujeitos que receberam Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com ribavirina em comparação a < 1% dentre aqueles que receberam Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) isolado. Esses aumentos de bilirrubina foram predominantemente indiretos e, em geral, observados em associação à coadministração de ribavirina. As elevações de bilirrubina não foram geralmente associadas a elevações séricas de ALT.

Redução de Hemoglobina

Durante estudos clínicos com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) administrado com ou sem ribavirina, a alteração média em relação à linha de base de níveis de hemoglobina em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas foi de –0,3 g/dL e com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e ribavirina por 16 semanas foi de aproximadamente –2,2 g/dL. A hemoglobina diminuiu durante as primeiras oito semanas de tratamento, permaneceu baixa durante o restante do tratamento e normalizou, voltando para os níveis basais, durante o acompanhamento. Menos de 1% dos sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e ribavirina apresentou redução nos níveis de hemoglobina para menos de 8,5 g/dL. Nenhum sujeito tratado com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) isoladamente apresentou níveis de hemoglobina menores que 8.5 g/dL.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) em Indivíduos com Coinfecção por HCV/HIV-1

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) com ribavirina foram avaliados em 298 sujeitos com coinfecção pelo HCV/HIV-1. O tipo e a gravidade das reações adversas em indivíduos com coinfecção pelo HCV/HIV-1 foram comparáveis àqueles em sujeitos sem coinfecção pelo HCV/HIV-1. Um aumento mediano da contagem de células CD4+ T de 32 cel/mm3 foi observado ao final de 12 semanas de tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) isoladamente. Uma redução mediana da contagem de células CD4+ T de 135 cel/mm3 foi observada ao final de 16 semanas de tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) e ribavirina. Nenhum indivíduo apresentou infecção oportunística relacionada a AIDS.

Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) em Indivíduos com Doença Renal Crônica Avançada

A segurança de elbasvir e grazoprevir em comparação ao placebo em sujeitos com doença renal crônica avançada (insuficiência renal grave ou ESRD, incluindo pacientes sob diálise) e hepatite C crônica com genótipo 1 com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) foi avaliada em 235 sujeitos (C-SURFER). As reações adversas que ocorreram com frequência ≥ 5% em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) por 12 semanas são apresentadas na Tabela 15. A maioria das reações adversas foi de gravidade leve. A proporção de sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) ou placebo com reações adversas graves foi de 0% e < 1%, respectivamente; e 0% e 3% dos sujeitos descontinuaram permanentemente o tratamento por reações adversas, em cada braço de tratamento.

Tabela 15: Reações Adversas que Ocorreram com Frequência ≥ 5% em Sujeitos com Doença Renal Crônica Avançada e Hepatite C Crônica Tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) no Estudo C-SURFER

As reações adversas que ocorreram no estudo C-SURFER na frequência ≥ 1% a < 5% em sujeitos em tratamento com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) durante 12 semanas são listadas abaixo, na Tabela 16, por sistemas corporais.

Tabela 16: Reações Adversas que Ocorreram com Frequência ≥ 1% a < 5% em Sujeitos com Doença Renal Crônica Avançada e Hepatite C Crônica Tratados com Elbasvir + Grazoprevir (substância ativa) no Estudo C-SURFER

Sistema Corporal

Classificação de Reações Adversas

Reações Adversas (%)

Distúrbios do Ouvido e Labirinto

Comuns

Zumbido (2%)

Distúrbios Gastrintestinais

Comuns

Diarreia (2%), boca seca (2%), dispesia (2%), flatulência (2%), vômito (2%)

Distúrbios Gerais no Local de Administração

Comuns

Astenia (4%)

Investigações

Comuns

Aumento da creatina fosfoquinase no sangue (2%)

Distúrbios do Metabolismo e de Nutrição

Comuns

Redução do apetite (2%)

Distúrbios do Sistema Nervoso

Comuns

Tontura (3%)

Distúrbios Psiquiátricos

Comuns

Insônia (4%)

Distúrbios dos Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Comuns

Suores noturnos (2%), prurido (2%)

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - Notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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