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Xadago - Bula

Principio activo: Mesilato de Safinamida

Composição

Cada comprimido revestido contém:

65,88 mg de mesilato de safinamida, equivalente a 50 mg de safinamida base.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, macrogol, hipromelose, silicato de alumínio e potássio, óxido de ferro vermelho e dióxido de titânio e água purificada.

Cada comprimido revestido contém:

131,76 mg de mesilato de safinamida, equivalente a 100 mg de safinamida base.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, macrogol, hipromelose, silicato de alumínio e potássio, óxido de ferro vermelho e dióxido de titânio e água purificada.

Apresentação do Xadago

50mg, caixa com 14 comprimidos revestidos. 50mg, caixa com 30 comprimidos revestidos. 50mg, caixa com 90 comprimidos revestidos. 100mg, caixa com 30 comprimidos revestidos. 100mg, caixa com 90 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Para que serve

É indicado para o tratamento da Doença de Parkinson em pacientes adultos. Funciona como um adjuvante ao tratamento de pacientes em fase inicial da doença que não estão tomando levodopa, para isto ele é associado a outro medicamento usado para a doença de Parkinson que pertence a uma classe chamada "agonistas da dopamina". Em pacientes em estágio intermediário a avançado da doença, que apresentam súbitas oscilações entre um período de boa função motora (período “ON”) e um período com dificuldades de movimentação (período “OFF”), é tomado em conjunto com uma dose estável do medicamento levodopa, que é utilizado isoladamente ou em associação com outros medicamentos para a doença de Parkinson.

Benefícios

Como subsídio para o registro do medicamento Xadago (mesilato de safinamida) para o tratamento de pacientes com doença de Parkinson em fase inicial, em tratamento com um único agonista da dopamina, sem flutuações motoras; e tratamento de pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada em tratamento com uma dose estável de apenas L-dopa ou em combinação com outras medicações para DP, com flutuações motoras, a requerente apresentou estudos clínicos de Fase I, II e III.

O principal objetivo dos estudos pivotais foi avaliar a eficácia e segurança/tolerabilidade de diferentes doses/faixas de dose de safinamida em comparação com placebo como terapia adjuvante aos medicamentos antiparkinsonianos já comercializados em sua dosagem e combinação ideais. Em pacientes com doença de Parkinson em fase inicial, o objetivo primário foi avaliar as alterações desde a linha de base até o ponto final nos sintomas motores (Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson [UPDRS] Seção III). Em pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada, o objetivo primário de eficácia foi avaliar as alterações da linha de base até o ponto final no tempo diário ON [em controle adequado] (tempo ON sem discinesia mais tempo ON com discinesia não problemática) durante o registro diário de 18 horas do paciente.

Os desfechos secundários avaliaram as alterações desde a linha de base até o ponto final de uma série de avaliações clínicas e incluíram:

Gravidade global da doença e alteração do estado basal avaliado pelo CGI-S (Gravidade) e pelo CGI-C (Mudança), respectivamente. Taxa de resposta (pacientes com pelo menos 30% de melhora na Seção III da UPDRS). Cognição avaliada usando a bateria Cogtest® específica para DP. Estadiamento de Hoehn e Yahr. Qualidade de vida relacionada à saúde avaliada usando EQ-5D e PDQ-39. O estado clínico avaliado pelo paciente como Impressão Global de Mudança dos Pacientes (PGIC). Atividades da vida diária avaliadas usando o escore total da Seção II da UPDRS (para pacientes em fase avançada, essa escala foi pontuada em uma fase "ON"). Sintomas motores avaliados usando a Seção III da UPDRS (para pacientes em fase avançada, essa escala foi pontuada em uma fase "ON"). Diminuição no tempo total “OFF”, conforme medido por cartões diários (somente pacientes em fase avançada). Diminuição do tempo médio “OFF” após a primeira dose matinal de L-dopa (apenas pacientes em fase avançada). Melhoria na Escala de Classificação de Discinesia (DRS) durante a fase ON (somente pacientes em fase avançada). Alteração percentual média da dose de L-dopa (apenas pacientes em fase avançada).

A safinamida é um inibidor seletivo e reversível da MAO-B, melhorando a transmissão dopaminérgica no cérebro e repondo a função dopaminérgica prejudicada na doença de Parkinson. Também apresenta ação nos canais iônicos (principalmente canais de sódio dependentes de voltagem), e inibe a liberação de glutamato. Os efeitos da safinamida se assemelham à terapia com inibidores clássicos da MAO ou amantadina em combinação com outras drogas substitutas da dopamina.

A população incluída nos estudos foi considerada adequada, assim como o desenho dos estudos e os desfechos de eficácia.

Os ensaios clínicos de Fase II/III com safinamida foram realizados utilizando cápsulas de 10 mg, 50 mg e 100 mg, assim como comprimidos de 50mg e 100mg.

Em pacientes com doença de Parkinson em fase inicial, a requerente apresentou os resultados de três estudos randomizados, paralelos, duplo-cegos e controlados com placebo: Estudo 009, Estudo 015 e o estudo MOTION.

No estudo 009, a dose mais alta de safinamida (1 mg/kg/dia) como adjuvante da monoterapia com agonista da dopamina produziu um aumento significativo na taxa de resposta na UPDRS seção III (47,1%, p <0,05) em comparação com placebo (20,6%); a menor dose de safinamida não foi significativa (NS, 36,4%).

No estudo 015, a redução média a partir do período basal até a semana 24 na UPDRS seção III foi de -3,9 pontos para safinamida 200 mg/dia; -6,0 pontos para safinamida 100 mg/dia e -3,6 pontos para placebo. Embora a faixa de alta dose de safinamida não tenha sido superior ao placebo, o aprimoramento dos sintomas motores foi constatado para safinamida na faixa de dose mais baixa (50-100 mg/dia).

No estudo 017 (uma extensão do estudo 015), o desfecho primário foi o intervalo para uma intervenção de tratamento necessária (definida como aumento na dosagem do agonista da dopamina, adição de um agonista da dopamina, introdução da levodopa ou outra droga da DP, ou descontinuação devido à falta de eficácia). Dados agrupados de ambos os grupos tratados com safinamida (50-100 mg/dia e 150-200 mg/dia) não alcançaram significância estatística para este desfecho primário. No entanto, uma análise post hoc revelou que os pacientes que tomaram safinamida em baixa dose (50-100 mg/dia) experimentaram uma menor taxa de intervenções em comparação com pacientes em apenas um agonista da dopamina (25% [safinamida] vs 51% [placebo]; p<0,05).

No estudo MOTION, a redução média a partir do período basal até a semana 24 na UPDRS seção III foi de -1,60 pontos para safinamida 50 mg/dia (p=0.259); -1,98 pontos para safinamida 100 mg/dia (p=0.073) e -0,95 pontos para placebo. Na análise usando um modelo de regressão logística para a população em tratamento, ITT (LOCF), a taxa de resposta não diferiu significativamente (p > 0,05) entre os grupos com safinamida 50 e 100 mg/dia (26,9% e 24,7%, respectivamente) e com placebo (20,4%).

Em pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada em tratamento com uma dose estável de apenas L-dopa ou em combinação com outras medicações para DP, com flutuações motoras, a eficácia da safinamida foi avaliada em dois estudos randomizados, paralelos, duplo-cegos e controlados por placebo, com uma duração mínima de 24 semanas - Estudo 016 e Estudo SETTLE.

No estudo 016, a variável primária de eficácia foi a alteração no tempo ON diário (tempo ON sem discinesia mais tempo ON com discinesia menor) durante um período de 18 horas avaliado pelos registros dos pacientes em um diário. Ambas as doses de safinamida prolongaram o tempo total diário de ON (diferença média em relação ao valor basal -1,3 horas) comparado com placebo (0,7 horas) significativamente (p=0,022, safinamida 50 mg; p=0,013, safinamida 100 mg). Não houve prolongamento significativo do tempo ON diário com discinesia incômoda. Os desfechos secundários de eficácia deste estudo também foram positivos; houve um decréscimo no tempo OFF diário e no tempo OFF médio após a primeira dose de levodopa de manhã e uma melhoria na pontuação UPDRS III durante o tempo ON.

No estudo 018 (uma extensão do estudo 016), o desfecho primário foi a alteração média na Escala de Classificação de Discinesia (Dyskinesia Rating Scale, DRS) durante o tempo ON do Basal (Estudo 016) até o desfecho (última visita no Estudo 018). Análises post hoc revelaram que os pacientes com discinesia moderada a grave no início do estudo (isto é, pontuação DRS > 4) melhoraram com a dose de 100 mg/dia de safinamida (P = 0,032). Foram observados benefícios estatisticamente significativos quanto aos parâmetros secundários (tempo ON, tempo OFF, sintomas motores (UPDRS III), atividades cotidianas (UPDRS II), qualidade de vida, CGI-S, complicações dos tratamentos dopaminérgicos (UPDRS-IV) e sintomas depressivos) com a dose de 100 mg/dia.

No estudo SETTLE, a variável primária de eficácia foi a alteração no tempo ON diário médio (tempo ON sem discinesia mais tempo ON com discinesia menor) conforme registrado no diário do basal até a semana 24. O grupo tratado com safinamida mostrou um tempo OFF significativamente mais reduzido, mais tempo ON e melhores pontuações de UPDRS em comparação com o placebo. Gravidade global da doença (CGI-S), alteração do estado basal (CGI-C) e qualidade de vida (PDQ-39, EQ-5D) melhoraram significativamente em comparação com placebo.

Contraindicação

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.  Considerando-se a teratogenicidade observada em estudos não clínicos (efeitos na fertilidade feminina, desenvolvimento embriofetal e desenvolvimento pós-natal em ratos e coelhos), a safinamida está contraindicada na gravidez.

Como usar

Xadago deve ser administrado via oral, com água e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Xadago demonstrou ser eficaz apenas em combinação com levodopa / carbidopa.

O tratamento com Xadago deve ser iniciado com uma dose de 50 mg/dia. Esta dose diária pode ser aumentada até 100 mg/dia com base nas necessidades clínicas individuais dos pacientes.

A dose máxima diária do medicamento é de 100 mg. Os pacientes que estão em tratamento com a dose de 100 mg e que necessitam descontinuar o tratamento devem ter a dose reduzida para 50 mg durante uma semana antes da interrupção do tratamento.

A experiência de utilização de safinamida em pacientes com mais de 75 anos de idade é limitada.

Não há necessidade de alteração de doses de Xadago em pacientes idosos.

Dose omitida

Caso uma dose seja esquecida, a dose seguinte deve ser tomada à hora habitual no dia seguinte. Uma dose adicional não deve ser tomada.

Insuficiência hepática

A utilização de Xadago em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C: 10-15) é contraindicada. Não é necessário qualquer ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve. A dose mais baixa de 50 mg/dia é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B: 7-9). Se os pacientes progredirem de insuficiência hepática moderada para grave, a administração de Xadago deve ser interrompida.

Insuficiência renal

Não é necessária qualquer alteração posológica em pacientes com insuficiência renal.

População pediátrica

A segurança e eficácia de safinamida em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções

Idade

Para o grupo 1 de pacientes om DP em estágio inicial (ESPD), a idade média dos pacientes em ambos os grupos combinados de safinamida e placebo foi de aproximadamente 60 anos, e a maioria desses pacientes estava entre as idades de 55 e 75 anos (67% vs 68%).

Para pacientes com idade <55 anos, o evento adverso emergente do tratamento (TEAE) mais comumente relatado foi sonolência. A incidência de enxaqueca, disfunção motora, parestesia, dispepsia, dor abdominal, constipação, infecção do trato respiratório superior, artralgia, espasmos musculares, distúrbio do sono, aumento da creatinina sangüínea, glicemia aumentada, presença de proteína na urina, leucócitos positivos na urina, lesão articular, lesão do membro, hipotensão ortostática e urgência miccional foram duas vezes maiores no grupo combinado de safinamida em comparação com o grupo placebo combinado.

Para pacientes com idade entre 55 e 75 anos, o TEAE mais comumente relatado foi dor nas costas. A incidência de ciática, defeito do campo visual, rinite, dor no peito e diminuição do apetite foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida.

Para pacientes com idade > 75 anos, o TEAE mais comumente relatado foi cefaleia. A incidência de aproximadamente um quarto dos TEAEs relatados foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida devido ao número relativamente pequeno de pacientes no grupo combinado de placebo nesta categoria de idade (n = 22).

A idade média pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) em ambos os grupos combinados de safinamida e placebo foi de aproximadamente 61 anos, e a maioria desses pacientes estava entre as idades de 55 e 75 anos (72% vs 73%).

O TEAE mais comumente relatado foi a discinesia, que teve uma incidência duas vezes maior no grupo combinado de safinamida para todas as três categorias de idade: pacientes com < 55 anos de idade (safinamida: 30%; placebo: 17%), pacientes entre 55 a 75 anos (safinamida: 23%; placebo: 12%) e pacientes > 75 anos (safinamida: 19%; placebo: 0%).

Para pacientes com idade <55 anos, dor nas costas, pirexia e insônia também tiveram uma incidência duas vezes maior no grupo placebo combinado. Para pacientes entre 55 a 75 anos, a incidência de hipoestesia, rigidez muscular, presença de proteína na urina, ansiedade e tosse foi duas vezes maior no grupo combinado com safinamida. Para pacientes com idade > 75 anos, a incidência da maioria dos TEAEs relatados foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida devido ao número relativamente pequeno de indivíduos nesta categoria de idade no grupo combinado de safinamida (n = 27) e o grupo combinado de placebo (n = 20).

Não foram identificadas diferenças quanto à segurança e eficácia nas respostas entre pacientes idosos e pacientes mais jovens, mas não é possível excluir uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais idosos.

Gênero

Para o grupo 1 de pacientes om DP em estágio inicial (ESPD), mais da metade desses pacientes eram do sexo masculino (66% vs 61% placebo). Uma percentagem mais elevada de pacientes do sexo feminino (safinamida: 77%; placebo: 79%) relatou pelo menos 1 TEAE em comparação com pacientes do sexo masculino (safinamida: 67%; placebo: 69%).

Para pacientes do sexo masculino, o TEAE mais comumente relatado foi tontura. A incidência de parestesia, infecção do trato respiratório superior, osteoartrite, alucinação, aumento de peso, dor no peito, urgência miccional e vertigem foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida em comparação com o grupo placebo combinado.

Para pacientes do sexo feminino, o TEAE mais comumente relatado foi tontura. A incidência de cefaleia tensional, distúrbio do equilíbrio, hipersonia, diarreia, gastrite, distensão abdominal, flatulência, distúrbio da marcha, dor, humor deprimido, sonhos anormais, escotoma, glaucoma, ureia sanguínea aumentada, glicemia aumentada, lesão do membro, entorse articular, hiperidrose, hipotensão ortostática, varizes, disúria e polaquiúria foram duas vezes maiores no grupo combinado de safinamida.

Aproximadamente dois terços dos pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) eram do sexo masculino (68% vs 65%). A percentagem de indivíduos que reportaram TEAEs foi semelhante para pacientes do sexo masculino (safinamida: 81%; placebo: 78%) e sexo feminino (safinamida: 85%; placebo 79%).

O TEAE mais comumente relatado foi discinesia. A incidência de discinesia foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida tanto para pacientes do sexo masculino (safinamida: 24%; placebo: 13%) quanto para pacientes do sexo feminino (safinamida: 26%; placebo: 13%). Outros TEAEs com incidência duas vezes maior no grupo combinado de safinamida foram ansiedade e hiperglicemia em homens; e doença de Parkinson (agravamento da doença de Parkinson), sonolência, queda e constipação em mulheres.

Embora outros TEAEs tenham sido relatados com uma incidência duas vezes maior no grupo da safinamida, tanto para homens quanto para mulheres, o número de pacientes que relataram esses eventos foi relativamente pequeno (<10). Infecção do trato urinário foi relatada em homens com uma incidência de aproximadamente 4% em ambos os grupos de tratamento, enquanto que em mulheres a incidência foi similar para safinamida e placebo (9% e 8%).

A farmacocinética da safinamida não é influenciada pelo sexo.

Raça

Para o grupo 1 de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD), a maioria era caucasiana (77% para ambos os grupos safinamida e placebo) e não hispânica/latino-americana (71% vs 69%). Uma percentagem mais elevada de pacientes não caucasianos (safinamida: 84%; placebo: 89%) relatou pelo menos 1 TEAE em comparação com os caucasianos (safinamida: 66%; placebo: 68%).

Para indivíduos caucasianos, o TEAE mais comumente relatado foi náusea. A incidência de ciática, hipersonia, dor no peito e hipotensão ortostática foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida em comparação com o grupo placebo combinado.

Para indivíduos não caucasianos, o TEAE mais comumente relatado foi catarata. A incidência de aproximadamente um quarto de TEAEs relatados foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida devido ao número relativamente pequeno de indivíduos não caucasianos no grupo placebo combinado (n = 96).

Mais da metade dos pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) eram não-caucasianos (62% vs 54%) e quase todos eram não hispânicos/latino-americanos (98% para ambos os grupos). A percentagem de pacientes que reportaram TEAEs foi semelhante para caucasianos (safinamida: 81%; placebo: 77%) e não caucasianos (safinamida: 83%; placebo: 80%).

O TEAE mais comumente relatado foi a discinesia. A incidência de discinesia foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida para ambos os pacientes caucasianos (safinamida: 20%; placebo: 11%) e indivíduos não caucasianos (safinamida: 27%; placebo: 15%).

Para pacientes caucasianos, a incidência da doença de Parkinson (agravamento da doença de Parkinson) e dispepsia foi também duas vezes maior no grupo combinado de safinamida; e para indivíduos não caucasianos, a incidência de VLDL aumentado, hiperglicemia, disúria, hesitação urinária, hipertensão e vertigem foram quase duas vezes maior no grupo safinamida.

A farmacocinética da safinamida não é influenciada pela raça.

Índice de Massa Corporal

Para o grupo 1 de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD), o peso médio foi semelhante para os pacientes nos grupos combinados de safinamida e placebo (74,3 kg vs 74,9 kg), embora tenha sido ligeiramente menor nos grupos safinamida 150-200 mg / dia e placebo (68,0 kg e 69,5 kg). Da mesma forma, a média do IMC também foi semelhante para os grupos combinados de safinamida e placebo (26,4 kg/m2 vs 26,9 kg/m2), indicando que, em média, os pacientes estavam levemente acima do peso.

Para pacientes com peso < peso mediano de todos os participantes do Grupo 1, o TEAE mais comumente relatado foi dor de cabeça. A incidência de ciática, distensão abdominal, flatulência, infecção do trato respiratório superior, cistite, gastroenterite, dor nas extremidades, osteoartrite, visão turva, glaucoma, aumento do lacrimejamento, dor no peito, xerose, sonhos anormais, humor deprimido e alucinação visual, aumento da glicemia, creatinina sérica aumentada, triglicérides sangüíneos aumentados, aumento de ALT, lesão de membro, hipotensão ortostática, veia varicosa e vertigem foi 2 vezes maior no grupo combinado de safinamida em comparação com o grupo placebo combinado.

Para pacientes com peso ≥ mediana de peso de todos os participantes do Grupo 1 ESPD, o TEAE mais comumente relatado foi dor nas costas. A incidência de parestesia, urgência miccional, disúria e polaquiúria foi duas vezes maior no grupo combinado de safinamida.

Para o grupo 1 de pacientes com DP em estágio avançado (LSPD), o peso médio foi semelhante para os pacientes nos grupos combinados de safinamida e placebo (66,7 kg vs 67,9 kg). Da mesma forma, o IMC médio também foi semelhante para os grupos combinados de safinamida e placebo (24,5 kg/m2 vs 24,8 kg/m2).

Para pacientes com peso < mediana de peso de todos os participantes do Grupo 1 LSPD, o TEAE mais comumente relatado foi discinesia (safinamida: 28%; placebo: 15%); e para pacientes com peso ≥ mediana de peso, o percentual foi de 21% para safinamida e 11% para placebo.

Para pacientes com peso < mediana de peso de todos os participantes do Grupo 1 LSPD, a incidência de discinesia, catarata e queda foi quase 2 vezes maior no grupo combinado de safinamida; e para pacientes com peso ≥ mediana de todos os participantes do Grupo 1 com ESPD, a incidência de discinesia e doença de Parkinson (agravamento da doença de Parkinson) foi quase 2 vezes maior no grupo combinado de safinamida.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

Não foram realizados estudos específicos para avaliar os efeitos da safinamida na capacidade de operar máquinas ou sobre prejuízo da capacidade mental. Uma bateria de testes abrangente no Estudo 015, MOTION (27918), Estudo 024 (Cognição), Estudo 016 e SETTLE (27919), não detectou nenhum prejuízo do desempenho cognitivo comparado ao placebo, indicando que era improvável que a safinamida estivesse associada com sedação significativa. Segundo a requerente, a safinamida não está associada a sedação ou a ataques do sono; isso foi avaliado pelo uso da Escala de Sonolência de Epworth (ESS) que foi realizada em três estudos (Estudos 016/018, 27918 e 27919)

Efeitos desfavoráveis

Em geral, a safinamida foi bem tolerada. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram insônia, depressão, ansiedade, alucinação, discinesia, sonolência, tonturas, dor de cabeça, tremores, piora da doença de Parkinson, catarata, náusea, hipotensão ortostática e quedas.

Reações adversas graves podem ocorrer com a utilização concomitante de ISRS, ISRN, antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos e inibidores da MAO, tais como crise hipertensiva, síndrome neuroléptica maligna (confusão, sudorese, rigidez muscular, hipertermia, aumento da CPK), síndrome da serotonina (confusão, hipertensão, rigidez muscular, alucinações), e hipotensão.

Um risco aumentado de fraturas e quedas foi observado em pacientes tratados com safinamida e o uso concomitante de ansiolíticos e anti-hipertensivos; e um aumento do risco de psicoses com a utilização de amantadina.

Quando a safinamida foi adicionada à levodopa, a incidência de discinesia aumentou, como pode ser esperado quando a carga dopaminérgica aumenta. No entanto, a maioria era de natureza leve a moderada.

A discinesia foi a reação adversa mais frequente notificada nos pacientes tratados com safinamida quando utilizada concomitantemente com a levodopa como monoterapia ou com outros tratamentos para a doença de Parkinson.

A revisão dos dados de testes individuais no exame oftalmológico, e os dados de até 2 anos de tratamento não indicou um risco aumentado de eventos oftalmológicos associados ao uso de safinamida. O medicamento Xadago é contraindicado para pacientes com doença progressiva grave da retina; pacientes albinos; pacientes legalmente cegos com retinopatias hereditárias; e doenças oculares graves, como uveíte e retinite pigmentosa.

Elevações de transaminases hepáticas (AST) foram associadas com o tratamento com safinamida, não associadas a incrementos de bilirrubina, ALT ou GGT. Como o potencial hepatotóxico não pode ser excluído, o medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave.

A safinamida não foi associada ao prolongamento do intervalo QT.

Incertezas sobre os efeitos desfavoráveis

Para outros inibidores da MAO-B como rasagilina, distúrbios do controle de impulso foram relatados, frequentemente em combinação com agonistas da dopamina. Uma vez que todos os principais estudos foram realizados em um cenário de terapia adjuvante, seria difícil distinguir se existe um risco aditivo de safinamida por si só, considerando que não havia nenhum grupo comparador safinamida em monoterapia disponível.

Não há dados clínicos do uso do medicamento Xadago em pacientes com insuficiência renal, insuficiência hepática grave (Child-Pugh C: 10-15) e pacientes com risco aumentado de degeneração da retina.

O uso de safinamida em conjunto com medicamentos concomitantes (incluindo medicamentos psicoativos) não aumentou significativamente o risco de eventos adversos em comparação com o placebo nos pacientes em ensaios clínicos. No entanto, não é possível excluir a possibilidade de eventos adversos não observados com o uso de safinamida e outros medicamentos, uma vez que certos medicamentos foram pouco utilizados nos estudos e não houve estratificação para o uso concomitante de medicamentos na inclusão dos estudos.

Incertezas sobre os Benefícios

Em pacientes com doença de Parkinson em fase inicial sem flutuações motoras, foi demonstrado um efeito significativo a curto prazo (12 semanas) no estudo 009. No entanto, a eficácia a longo prazo pode não ter sido suficientemente demonstrada através dos estudos 015 e MOTION, já que não foram notadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento ativos e o grupo placebo (análise ITT e LOCF).

Os estudos clínicos apresentados pela requerente não incluíram um comparador ativo. Embora tenha sido demonstrada a eficácia da safinamida em pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada com flutuações motoras (aumento do tempo ON diário total médio sem discinesias problemáticas), a inclusão de um comparador ativo poderia facilitar a interpretação da magnitude do efeito e a conclusão pela relevância clínica do tratamento.

A safinamida inibe seletivamente a atividade da MAO-B apenas de forma reversível. O bloqueio dos canais seletivos de sódio e a modulação do influxo de cálcio com a consequente inibição da liberação excessiva de glutamato são outros mecanismos de ação sugeridos por dados in vitro. Os dados apresentados não permitiram uma conclusão clara sobre até que ponto a interação com essas vias poderia contribuir para o efeito clínico da safinamida, como a redução nos escores de classificação de discinesia observada no estudo 018.

Reações Adversas

Segundo a requerente, os dados de segurança clínica para safinamida são provenientes de 37 estudos, que incluem 20 estudos de fase I, 9 estudos de fase II e 8 estudos de fase III. No total, 3.169 pacientes participaram do programa de desenvolvimento clínico da Safinamida; e 2.468 pacientes receberam pelo menos uma dose de safinamida.

A safinamida é caracterizada por sua ação nos canais iônicos (principalmente canais de sódio dependentes de voltagem), inibição da liberação de glutamato e inibição reversível e seletiva de monamina oxidase B.

Os tratamentos que afetam os canais de sódio estão associados com uma vasta variedade de sintomas do SNC, p. ex., tontura, interações medicamentosas, anormalidades no ECG, sedação, depressão, etc. Os moduladores da atividade do glutamato estão associados com sintomas sérios, tais como alucinações, delírios, ideias de referência, etc., enquanto os inibidores de monoamina oxidase B e outros tratamentos para DP que melhoram a função dopaminérgica (rasagilina, L-dopa, agonistas da dopamina) estão associados com risco de hipertensão, potenciação de tiramina, síndrome da serotonina, melanomas, distonia, náuseas e vômitos, ataques de sono, hipotensão ortostática, discinesia, interações medicamentosas, alucinações, psicose de DP, tonturas, transtorno do controle do impulso e sedação.

Os sinais vitais, avaliações laboratoriais, ECG, exames físicos, neurológicos e dermatológicos foram realizados em intervalos regulares (cada 2-6 semanas nos estudos iniciais de 3 e 6 meses, e a cada 3 meses nos estudos de extensão). Os exames oftalmológicos foram realizados na triagem e na linha de base antes da randomização e repetidos em intervalos de três meses em Estudos 016, MOTION e SETTLE. Esses exames foram realizados em intervalos de aproximadamente 24 semanas durante o estudo 018, estudo de extensão MOTION e estudos abertos de extensão.

Os dados da população de segurança consistiram em dois conjuntos de análise:

Grupo 1

Pacientes com DP em estudos controlados completos de fase II e III. Os dados foram apresentados separadamente para pacientes com DP em estágio inicial (ESPD – Early-Stage Parkinson’s Disease), com um único agonista de dopamina; e pacientes com DP em estágio avançado (LSPD – Late-Stage Parkinson’s Disease), utilizando uma dose estável de L-dopa, isolada ou em combinação com outros medicamentos para a doença de Parkinson.

Grupo 2

Pacientes com DP em estudos abertos.

O número de pacientes expostos e a duração da exposição são apresentados na tabela 1.

Table 1 - Subjec expesure to safinamide, placebo ou comparator

Investigational Arm Safinamide Placebo (A) Overall - number of subjects (B)
PD patients in placebo-controlled studientes and OLE Phase (pooled data)
Early stage PD 795 422 1217
Mid-Late stage PD on L-DOPA 721 497 1218
PD patientes that took safinamide for the first time in the OLE extension study 400 (B) - -
Total 1916 919 2435
PD patients in other studies (not pooled)
Other terapeutic studies 69 6 75

Non terapeutic studies

28 22 29
Total 97 28 104
Total PD patients 2013 947 2539
Other studies in non PD subjects 56 2 58
Therapeutic studies 399 210 572

Non terapeutic studies

455 212 630
Total 455 212 630
Overall total 2468 1159 3169

(A) Placebo and/or active comparator. (B) 400 patients in the OLE phase (previously on placebo) and 58 enrolled in crossover study are counted only once in the overall safinamide program.

Eventos Adversos

Os eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) reportados para o grupo 1 (estudos placebo-controlados) e grupo 2 (estudos abertos) tratados com safinamida são descritos na tabela 17.

Pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) do grupo 1 experimentaram mais eventos adversos gerais (EAs) do que os pacientes em estágio inicial da DP no Grupo 1 e pacientes do Grupo 2, ou seja, 82,4% versus 70,3% e 73,1%, respectivamente. Embora não tenha havido diferença na incidência de eventos adversos específicos entre safinamida e placebo nos estudos em pacientes com DP em estágio inicial (ESPD), a safinamida foi associada a uma maior incidência de discinesia (24,3% vs 12,9%), piora da DP (14,3% vs 10,3%), catarata (8,9% vs 6,4%) e quedas (8,3% vs 6,0%), em comparação com placebo nos estudos em pacientes com DP em estágio avançado (LSPD).

Segundo a requerente, a maioria dos EAETs foi relatada como sendo leve ou moderada em termos de intensidade. A incidência da gravidade foi, de um modo geral, semelhante em pacientes com ESPD, LSPD e em pacientes no estudo de extensão em regime aberto.

Em pacientes com DP em estágio inicial (ESPD), o EAET reportado com maior frequência foi tontura, e a percentagem de pacientes que reportaram tonturas foi semelhante nos grupos combinados safinamida e placebo (29% e 30%; tabela 22). 

Em pacientes com DP em estágio avançado (LSPD), os eventos adversos tenderam a ocorrer com maior frequência para dosagens de 50 mg de safinamida por dia (88,5%) em comparação com 100 mg de safinamida por dia (79,3%) (tabela 24).

Discinesia, piora da doença de Parkinson e queda foram três dos eventos adversos mais frequentemente relatados em pacientes tratados com safinamida, que também tiveram uma incidência pelo menos 2% maior do que o placebo. A maioria dos relatos desses 3 EAs ocorreram em homens e em pacientes com idades entre 55 e 75 anos.

Eventos adversos graves

Para a população de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD) do Grupo 1, a incidência de eventos adversos graves (SAEs) foi comparável entre safinamida (n = 55: 6,9%) e placebo (n = 21: 5,0%). Os eventos adversos graves (SAEs) relatados em 2 ou mais pacientes tratados com safinamida foram osteoartrite (3; 0,4%; 50 mg/dia), angina pectoris (2; 0,3%; 100 mg/dia), fibrilação atrial (2; 0,3%; 50 mg/dia), doença arterial coronariana (2; 0,3%; 100 mg/dia), infarto do miocárdio (2; 0,3%; 50 mg/dia), depressão (2; 0,3%; 100 mg/dia), alucinação visual (2; 0,3%; 50 mg/dia, 150-200 mg/dia), infecção do trato urinário (2; 0,3%; 100 mg/dia, 150-200 mg/dia) e colelitíase (2; 0,3%; 50 mg/dia).

Para a população de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD) do Grupo 1 tratada com placebo, o único evento adverso grave relatado mais de uma vez foi câncer de próstata (2; 0,5%).

Para a população de pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) do Grupo 1, a incidência de eventos adversos graves (SAEs) também foi comparável entre safinamida (n = 93: 12,9%) e placebo (n = 57: 11,5%). Os SAEs relatados em 3 ou mais pacientes tratados com safinamida foram queda (11; 1,5%; 50 mg/dia [2], 100 mg/dia [9]), doença de Parkinson (5; 0,7%; 50 mg/dia [2], 100 mg/dia [3]), sepse (4; 0,6%; 50 mg/dia [1], 100 mg/dia [3]), catarata (4; 0,6%; 50 mg/dia [2], 100 mg/dia [2], anemia (4; 0,6%; 100 mg/dia), fratura do fêmur (3; 0,4%; 50 mg/dia [2], 100 mg/dia [1 ]), infarto do miocárdio (3; 0,4%; 50 mg/dia [1], 100 mg/dia [2]), operação de catarata (3; 0,4%; 50 mg/dia [1], 100 mg/dia [2]). Discinesia foi relatada em apenas 1 paciente (0,1%, 50 mg/dia).

Para a população de pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) do Grupo 1 tratada com placebo, os SAEs relatados em 3 ou mais pacientes foram queda (5; 1,0%), discinesia (4; 0,8%), pirexia (4; 0,8%), celulite (3; 0,6%), diarreia (3; 0,6%), depressão (3; 0,6%) e alucinação (3; 0,6%).

Para a população do Grupo 2, os SAEs relatados em 3 ou mais pacientes foram hérnia inguinal (9; 0,9%), pneumonia aspirativa (6; 0,6%), morte súbita (5; 0,5%), fratura do colo do fêmur (5; 0,5%) , osteoartrite (5; 0,5%), fratura de fêmur (4; 0,4%), discinesia (4; 0,4%), doença de Parkinson (4; 0,4%), celulite (4; 0,4%), alucinação (4; 0,4%) , insuficiência cardíaca (4; 0,4%), hiponatremia (4; 0,4%), catarata (4; 0,4%), hiperplasia prostática benigna (4; 0,4%), queda (3; 0,3%), dor abdominal (3; %), diarreia (3; 0,3%), acidente vascular cerebral (3; 0,3%), convulsão (3; 0,3%), embolia pulmonar (3; 0,3%), infarto agudo do miocárdio (3; 0,3%), câncer de próstata ( 3; 0,3%), hipoglicemia (3; 0,3%) e retenção urinária (3; 0,3%). A Tabela 20 resume os SAEs relatados para os estudos de safinamida do Grupo 1 e Grupo 2.

Eventos adversos de interesse especial

Análises de eventos adversos de interesse especial também foram realizadas entre as duas populações de pacientes agrupados para EAs de hepatotoxicidade; melanoma da pele; fototoxicidade; síndrome de serotonina; EAs cardiovasculares, EAs de crise hipertensiva, EAs de fraturas e quedas; EAs oculares; EAs neuropsiquiátricos; EAs de discinesia; abuso, dependência e EAs de retirada; e suicidalidade.

Hepatotoxicidade

Eventos adversos de hepatotoxicidade foram relatados em poucos pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] (safinamida 0,1%: placebo 0,5%) ou estágio avançado [LSPD] (safinamida 0,3%: placebo 0,2%). No estudo aberto, dois pacientes (0,2%) apresentaram ascite e encefalopatia hepática.

Melanoma

Não foi reportado nenhum caso de melanoma nos estudos controlados por placebo, e apenas um no ensaio clínico aberto.

Fototoxicidade

Eventos adversos relacionados à fototoxicidade foram relatados em 3 pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] tratados com safinamida (0,4%): fotossensibilidade (n=2) e fotodermatose (n=1), enquanto 5 pacientes tratados com safinamida com DP em estágio avançado [LSPD] (0,7%) apresentaram eventos relacionados à fototoxicidade: fotossensibilidade (n=2), erupção polimórfica à luz (n=2) e fotodermatose (n=1).

Dois pacientes no estudo aberto experimentaram EAs de reação de fotossensibilidade (n=1, 0,1%) e erupção polimórfica à luz (n = 1, 0,1%). Segundo a requerente, a safinamida e os principais metabólitos não apresentam qualquer absorção no intervalo de luz UV de 290-700 nm, pelo que é improvável que estes eventos sejam devidos à safinamida. Como todos esses pacientes foram tratados concomitantemente com outros agentes dopaminérgicos, a relevância desses achados é desconhecida.

Síndrome serotoninérgica

Houve apenas um relato de um evento adverso suspeito de síndrome serotoninérgica em um paciente com DP em estágio avançado [LSPD] tratado com safinamida. O paciente estava em uso de L-dopa, amantadina, fluoxetina e safinamida por 1,5 ano antes do evento que resultou na descontinuação da fluoxetina e da safinamida. Com base na falta estabelecida de interação metabólica/cinética entre a safinamida e outras drogas, bem como a falta de potenciação da tiramina e outras monoaminas, é altamente improvável que este evento seja devido à safinamida.

Crise hipertensiva

Os episódios de crise hipertensiva foram distribuídos igualmente entre os pacientes com safinamida e placebo. Três pacientes apresentaram EAs rotulados como crise hipertensiva; dois pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] (safinamida 1, 0,1%: placebo 1, 0,2%) e um com DP em estágio avançado [LSPD] (safinamida 1, 0,1%).

Fraturas e quedas

A incidência de fraturas e quedas foi semelhante nos grupos de pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] tratados com safinamida (37: 4,7%) e placebo (18: 4,3%). A análise de quedas relacionadas a eventos de fratura revelou que a maioria das quedas não deu origem a um evento de fratura em pacientes com DP em estágio avançado [LSPD]. Pacientes tratados com safinamida e pacientes do grupo do placebo foram geralmente semelhantes quando quedas e fraturas são analisadas em separado. Pacientes com DP em estágio avançado [LSPD] tratados com o safinamida apresentaram uma percentagem um pouco mais elevada de fraturas e quedas (9,3%) versus placebo (6,8%). Fraturas e quedas foram relatadas em 85 (8,3%) dos pacientes no grupo do safinamida. Fraturas sem quedas foram relatadas em 23 (2,2%) pacientes no grupo do safinamida, enquanto as quedas ocorreram em 52 (5,1%) pacientes.

Eventos adversos neuropsiquiátricos

EAs neuropsiquiátricos emergentes do tratamento em pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] foram relatados para uma porcentagem similar de pacientes nos grupos de safinamida e placebo combinados (11% e 12%); os EAs mais frequentes nos grupos safinamida e placebo foram insônia (4,3% e 5,7%), ansiedade (3,4% e 3,1%) e depressão (2,6% e 4,0%).

EAs neuropsiquiátricos emergentes do tratamento em pacientes com DP em estágio avançado [LSPD] foram relatados para uma porcentagem similar de pacientes nos grupos de safinamida e placebo combinados (14% e 13%); os EAs mais frequentes nos grupos safinamida e placebo foram insônia (6,4% e 4,0%), alucinação (2,9% e 3,2%), ansiedade (2,6% e 1,6%) e depressão (2,5% e 4,0%).

EAs neuropsiquiátricos emergentes do tratamento foram relatados por 12,5% no estudo aberto. Os EAs mais frequentemente relatados foram alucinação (3,4%), insônia (3,2%), depressão (2,4%), ansiedade (2,2%) e alucinação visual (1,7%).

Comportamento impulsivo/compulsivo

A safinamida não foi associada com um aumento no comportamento impulsivo/compulsivo, tal como avaliado pelo QUIP (Questionário de distúrbios impulsivo-compulsivos da Doença de Parkinson - Parkinson's Disease Impulsive-Compulsive Disorders Questionnaire), que avalia comportamentos patológicos em jogos de azar, compras, comida e sexo em pacientes com DP. O QUIP foi aplicado nos estudos 27918 (MOTION) e 27919 (SETTLE). Entre todos os pacientes que receberam safinamida, 272 pacientes (74,5%) não apresentaram comportamentos compulsivos na avaliação inicial conforme avaliados pela escala QUIP; 49 pacientes (13,4%) indicaram 1 comportamento compulsivo e 44 pacientes (12,1%) apresentaram dois ou mais comportamentos compulsivos na avaliação inicial.

Avaliações pós-linha de base indicaram que não houve mudanças significativas, mostrando que 55 pacientes (15,1%) tiveram 1 comportamento compulsivo e 46 (12,6%) apresentavam 2 ou mais comportamentos compulsivos como piores valores pós-linha de base. A incidência é semelhante para pacientes com placebo.

Eventos adversos cardiovasculares

EAs cardiovasculares emergentes do tratamento foram relatados nas mesmas taxas para safinamida e placebo em pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] (3,3% e 2,8%) e pacientes com DP em estágio avançado [LSPD] (2,8% e 2,4%). A incidência de EAs cardiovasculares emergentes no tratamento no estudo aberto foi similarmente baixa (3,2%).

Em pacientes com DP em estágio inicial [ESPD], os eventos adversos cardiovasculares mais frequentemente relatados para ambos os grupos combinados de safinamida e placebo foram angina pectoris (0,8% e 0,7%), bloqueio atrioventricular de primeiro grau (0,8% e 0,2%) e fibrilação atrial (0,5% e 0,7%). Todos os outros EAs cardiovasculares foram relatados por somente 1 ou 2 pacientes em qualquer grupo de tratamento.

Em pacientes com DP em estágio avançado [LSPD], EAs cardiovasculares emergentes do tratamento foram reportados para uma percentagem semelhante de pacientes nos grupos combinados safinamida e placebo (2,8% e 2,4%). Os eventos adversos cardiovasculares mais frequentemente relatados para ambos os grupos combinados de safinamida e placebo foram isquemia miocárdica (0,6% e 1,0%) e arritmia (0,4% e 0,2%). EAs de infarto do miocárdio e bradicardia sinusal foram relatados para 3 pacientes no grupo combinado de safinamida; e 0 e 1 paciente, respectivamente, no grupo placebo; enquanto EAs de bloqueio atrioventricular de primeiro grau foram relatados para 3 pacientes no grupo placebo, e apenas 1 paciente no grupo combinado de safinamida. Todos os outros EAs cardiovasculares foram relatados por apenas 1 ou 2 pacientes em qualquer grupo de tratamento.

Para o Grupo 2 (pacientes com DP em estudos abertos), EAs cardiovasculares emergentes do tratamento foram reportados para 3,2% dos pacientes. Os EAs cardiovasculares mais frequentemente relatados foram isquemia miocárdica (0,7%), angina i (0,6%) e doença arterial coronariana (0,4%). Eventos adversos de infarto agudo do miocárdio, bradicardia sinusal e extra-sístoles supraventriculares foram relatados em 3 pacientes. Todos os outros EAs cardiovasculares foram reportados por apenas 1 ou 2 pacientes cada.

Suicidalidade

Evento adverso de suicidalidade emergente do tratamento foi notificado com pouca frequência em indivíduos com safinamida e placebo com DP em estágio inicial [ESPD] ((0,4% e 0,5%;), DP em estágio avançado [LSPD] (n = 1; 0,1%; 1 caso de ideação suicida e tentativa), e no estudo aberto (total n = 4; 0,4%; eventos adversos de tentativa de suicídio foram relatados para 2 pacientes e EAs de suicídio consumado e automutilação intencional).

Eventos adversos oculares

A requerente informa que o programa de segurança ocular para safinamida envolveu avaliações de função visual em mais de 2.000 pacientes em ensaios controlados com placebo, com mais de 1.000 pacientes contribuindo com dados por até 2 anos nesses ensaios. Uma ampla variedade de medidas de segurança ocular foi avaliada, incluindo acuidade visual, visão de cores, campo visual, exame de fundo de olho, tomografia de coerência ocular [OCT] (em um subgrupo selecionado de pacientes) e eletroretinografia [ERG] (em um único centro). Além disso, avaliações utilizando lâmpada de fenda, medições de pressão intra-ocular e exames externos de olho foram realizados em alguns desses estudos.

Em pacientes com DP em estágio inicial [ESPD] não houve diferença na incidência nos pacientes que tiveram pelo menos 1 evento lenticular ou retinal relacionado (6,2% safinamida versus 5,5%). Pacientes com 50 mg/dia (n = 282) e 100mg/dia (n = 424) tiveram aproximadamente a mesma incidência (5,0% e 5,9%, respectivamente) que o placebo (5,5%), entretanto a dose 150-200mg/dia (n = 89), apresentou maior incidência (11,2%).

No geral, o achado de catarata foi o EA mais comum em todos os grupos de tratamento (50 mg/dia 3,2%; 100 mg/dia 3,1% e 150 mg/dia 5,6%; para placebo 3,1%). Todos os outros EAs oculares foram relatados com pouca freqüência em qualquer um dos grupos.

Em pacientes com DP em estágio avançado [LSPD] não houve diferença na incidência nos pacientes que tiveram pelo menos 1 evento lenticular ou retinal relacionado (12,8% safinamida versus 10,7% placebo). Paradoxalmente, a dose de 50 mg/dia (n = 243) teve incidência de catarata de 14,0%, comparada com a incidência de 6,3% para 100 mg/dia (n = 478) 6,3% e 6,4% para placebo (n = 497). A incidência duas vezes maior na dose mais baixa, comparada com a mesma incidência nos grupos de 100 mg/dia e placebo sugere que este é um achado casual, especialmente porque é improvável que a catarata se desenvolva em um curto período de tempo. A catarata também foi o EA mais frequente em todos os grupos de tratamento, refletindo a idade da população e, possivelmente, a multiplicidade de medicamentos usados para tratar esses pacientes, embora não tenha sido estabelecida ligação causal entre esses medicamentos e a causa da catarata.

Nos ensaios abertos de extensão (OLE), n=1025, em que os pacientes foram acompanhados por um período superior a 4 anos, a incidência global de eventos lenticulares e retinais foi de 5,5% (similar à incidência verificada nos ensaios controlados), apesar do longo período de tratamento. A catarata foi o EA mais comum (4,1%). Eventos da retina foram extremamente infrequentes (no máximo 1 ou 2 pacientes) em todas as populações estudadas.

Segundo a requerente, uma revisão detalhada dos dados de testes individuais no exame oftalmológico, incluindo acuidade visual, visão de cores, campo visual, fundo de olho, catarata e OCT (em pacientes selecionados), não indicou nenhum efeito ocular adverso para a safinamida comparado ao placebo em nenhum dos estudos. Os eventos adversos relacionados à SOC de Transtornos Oculares foram igualmente distribuídos nos grupos safinamida e placebo em cada um dos estudos. A incidência de TEAEs oculares individuais foi baixa e não mostrou diferenças significativas entre os grupos de tratamento.

Discinesia

Em pacientes com DP em estágio inicial [ESPD], EAs de discinesia emergentes do tratamento foram reportados para uma percentagem muito pequena e semelhante de pacientes nos grupos combinados safinamida e placebo (1,1% e 1,2%). O evento adverso de discinesia mais frequentemente relatado foi disfunção motora (0,5%) e distonia (0,4%) para o grupo combinado safinamida, e distonia (0,5%) para o grupo combinado placebo. Todos os outros EAs de discinesia foram relatados por somente 1 ou 2 pacientes em qualquer grupo de tratamento.

Em pacientes com DP em estágio avançado [LSPD], EAs de discinesia emergentes do tratamento foram reportados para uma percentagem mais elevada de pacientes no grupo combinado de safinamida em comparação com o grupo combinado de placebo (25% e 14%). O evento adverso de discinesia mais frequentemente relatado para ambos os grupos combinados de safinamida e placebo foi discinesia (24% e 13%).

Além disso, um EA de distonia foi relatado para uma porcentagem similar de pacientes nos grupos combinados de safinamida e placebo (1,5% e 1,0%). Todos os outros EAs de discinesia foram relatados por somente 1 ou 2 pacientes em qualquer grupo de tratamento.

Para o Grupo 2 (pacientes com DP em estudos abertos), EAs de discinesia emergentes do tratamento foram reportados para 11% dos pacientes. Os EAs de discinesia mais frequentemente relatados foram discinesia (10%) e distonia (0,5%). Todos os outros EAs de discinesia foram relatados por somente 1 ou 2 pacientes em qualquer grupo de tratamento.

Óbitos

Segundo a requerente, a mortalidade durante o programa de desenvolvimento de safinamida foi determinada durante o uso da medicação do estudo, ou no prazo de 30 dias após a última dose da medicação do estudo (n = 60). Além disso, as mortes que ocorreram mais de 30 dias após a descontinuação da medicação em estudo foram incluídas se o evento adverso que levou ao desfecho fatal tivesse início dentro de 30 dias da dose final da medicação do estudo (n = 1).

Houve 61 mortes entre os 3.174 pacientes que foram incluídos nos estudos terapêuticos e não terapêuticos de safinamida (incidência: 1,92%). Não houve diferença na taxa de incidência da mortalidade (2,5% vs 2,4%) da safinamida (39 mortes) em comparação com placebo (22 mortes).

Entre as 33 mortes que ocorreram nos estudos controlados por placebo, não houve diferença na proporção de pacientes entre safinamida [22 de 1516 (1,45%)] e placebo [11 de 919 (1,20%)]. Nas 22 mortes com safinamida, um indivíduo, não em tratamento, morreu fora da janela de acompanhamento de 30 dias. As causas mais freqüentes de morte foram distúrbios cardíacos, distúrbios gerais, infecções e infestações.

O grupo de pacientes com DP em estágio inicial (ESPD) incluiu pacientes que entraram no estudo 009, no estudo 015 (e o estudo 017 de extensão controlado por placebo), estudo MOTION (27918), estudo 27938 de extensão controlada por placebo e no estudo 024 (Cognição). Houve 5 mortes entre esses pacientes.

O grupo de pacientes com DP em estágio avançado (LSPD) incluiu pacientes inscritos no estudo 016 e o seu estudo de extensão controlado por placebo, 018, e o estudo SETTLE (27919). Um total de 28 mortes foram relatadas neste grupo de estudo, sem quaisquer diferenças na proporção de pacientes randomizados para safinamida que morreram (2,5%) em comparação com placebo (2,1%). A análise dos óbitos para os estudos controlados com placebo indicou que as Classes de Sistemas de Órgãos (SOCs) às quais os óbitos foram atribuídos incluíram distúrbios cardíacos - 8 (24%), distúrbios gerais - 7 (21%), infecções e infestações - 5 (15%), e neoplasias - 3 (9%).

A taxa de mortalidade nos estudos abertos (Estudo 28850 e fase aberta do estudo 024), em que todos os pacientes receberam safinamida, foi de 2,7% (28 de 1025) pacientes. As Classes de Sistemas de Órgãos (SOCs) que eram mais frequentemente (> 10%) associadas com as 28 fatalidades incluíram distúrbios gerais - 8 (29%), distúrbios respiratórios - 7 (25%), distúrbios cardíacos - 5 (18%) e neoplasias - 3 (11%).

Eventos adversos que levaram à descontinuação ou redução de dose

Eventos que levaram à redução da dose foram relatados para a população de pacientes do grupo 1 (pacientes com DP em estágio inicial [ESPD]) que estavam no grupo placebo (4/422 pacientes; 0,9%). Não foram relatados eventos que conduzissem à redução da dose para quaisquer pacientes tratados com safinamida nas populações do Grupo 1 ou do Grupo 2 (tabela 35).

Em pacientes com DP em estágio inicial [ESPD], a descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foi menor com o tratamento com safinamida em comparação com o tratamento com placebo (2,4% versus 3,3%). Os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação foram tontura, alucinação visual e vômito.

Entre os pacientes com DP em estágio avançado (LSPD), os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação foram discinesias, tontura, parestesia, astenia, alucinação visual e vômito. A descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foi maior com o tratamento com safinamida em comparação com o tratamento com placebo (3,7% versus 2,4%).

Segundo a requerente, para o grupo de pacientes com DP em estágio inicial [ESPD], o único evento que levou à descontinuação em pacientes tratados com safinamida relatado mais de uma vez foi tremor, relatado em 2 (0,3%) pacientes. Para o Grupo 2 (pacientes com DP em estudos abertos), o único evento que levou à descontinuação relatado mais de uma vez foi estado confusional, relatado em 2 (0,2%) pacientes. A Tabela 36 resume os eventos adversos emergentes do tratamento que levaram à descontinuação para os estudos do Grupo 1 e do Grupo 2 com safinamida.

Exames clínicos e laboratoriais

A safinamida não teve efeito relevante nos parâmetros hematológicos.

Alterações da linha de base e alterações anormais nos resultados laboratoriais pareceram ser consistentes entre os grupos de dose de safinamida e placebo, e não indicaram quaisquer efeitos da safinamida nestes parâmetros. Eventos adversos graves (SAEs) relacionados a anormalidades de parâmetros laboratoriais foram incomuns, sendo cada um mais relatado em um único paciente. Cada evento adverso emergente do tratamento (TEAE) relacionado a anormalidades de parâmetros laboratoriais foi relatado em ≤3,4% dos pacientes que receberam safinamida, e em ≤3,4% dos indivíduos que receberam placebo. Em pacientes que receberam safinamida ou placebo, cada um dos TEAEs mais comuns relacionados a alterações laboratoriais de parâmetros foi menos comum em pacientes do Grupo 1 com DP em estágio inicial (ESPD – Early Stage Parkinson’s Disease; ≤2,4% dos pacientes) do que em pacientes com DP em estágio avançado (LSPD – Late-Stage Parkinson’s Disease; ≤3,4%).

Houve um pequeno aumento nos níveis de AST no tratamento com safinamida. No entanto, isso não foi associado a uma alteração de outros parâmetros da função hepática, como ALT, bilirrubina ou GGT. No geral, o número de pacientes com alterações clinicamente relevantes na função hepática foi baixo e semelhante entre safinamida e placebo.

Um aumento significativo na creatina quinase foi observado em pacientes com LSPD. No entanto, isso não foi observado em pacientes com ESPD. O aumento dos níveis de creatina quinase nos pacientes com LSPD pode ser um sintoma de aumento das taxas de discinesia nessa população. Não houve sinais de diminuição da função renal.

As alterações médias da linha de base na análise de urina foram pequenas e geralmente semelhantes em todos os pontos de tempo medidos. Resultados anormais dos parâmetros da urinálise foram relatados em ≤2,4% dos pacientes que receberam safinamida e em ≤2,0% dos pacientes que receberam placebo nos ensaios controlados por placebo e abertos. Os TEAEs mais comuns relacionados às anormalidades no exame de urina foram menos comuns em pacientes com ESPD (≤0,5% dos pacientes) do que em pacientes com LSPD (≤2,4% dos indivíduos).

No geral, o tratamento com safinamida não foi associado a nenhuma alteração clinicamente importante para sinais vitais. Os valores foram comparáveis entre os indivíduos nos grupos safinamida ou placebo e entre pacientes ESPD; e pacientes LSPD, e não detectaram diferenças significativas.

Eventos adversos graves (SAEs) relacionados a sinais vitais foram incomuns, relatados em ≤2 indivíduos em qualquer grupo. Nos ensaios controlados por placebo, cada evento adverso emergente do tratamento (TEAE) relacionado com sinais vitais foi notificado em ≤ 5,8% dos indivíduos que receberam safinamida e em ≤4,8% dos indivíduos que receberam placebo. Em indivíduos que receberam safinamida ou placebo, cada um dos TEAEs mais comuns relacionados a sinais vitais foi menos comum em pacientes ESPD (≤1,8% dos indivíduos) do que em pacientes LSPD (≤5,8% dos indivíduos).

O tipo e a porcentagem de achados do exame físico e neurológico, e alterações do normal na linha de base ao anormal no pós-linha de base foram comparáveis entre os indivíduos nos grupos safinamida ou placebo para cada uma das categorias avaliadas, e foram menos frequentes que 5%, exceto nos sistemas neurológico e dermatológico entre pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial ou avançado. A safinamida não foi associada ao prolongamento do intervalo QT. A safinamida teve um pequeno efeito de encurtamento do QT dependente da dose, que não foi associado a nenhum risco clínico conhecido no intervalo de doses investigado. O grau deste efeito foi avaliado como não clinicamente relevante, tanto na dose terapêutica como supra-terapêutica. No geral, as alterações da linha de base ao longo do tempo para todos os parâmetros do ECG relacionados ao intervalo QT foram semelhantes entre os grupos e não indicam nenhum efeito da safinamida nesses parâmetros.

Conclusões sobre Segurança Clínica

Em geral, a safinamida parece ter um perfil de segurança aceitável. Entre os pacientes com doença de Parkinson em fase inicial, os eventos adversos mais frequentemente relatados com o tratamento com safinamida foram dor nas costas, dor de cabeça, náusea, infecção do trato urinário, artralgia, tosse, catarata, quedas, insônia, hipertensão, diarreia e dor nas extremidades.

Entre os pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada e com flutuações motoras, os eventos adversos mais frequentemente relatados com o tratamento com safinamida foram discinesia, piora da doença de Parkinson, náusea, catarata e quedas. Discinesias foram observadas com mais frequência em pacientes com doença de Parkinson em fase média a avançada, em comparação com pacientes com doença de Parkinson em fase inicial; e provavelmente foram dependentes do estágio da doença e/ou do uso de L-dopa.

Eventos adversos de hepatotoxicidade, eventos cardiovasculares e crise hipertensiva foram relatados em poucos pacientes.

Os eventos adversos neuropsiquiátricos mais frequentemente relatados foram alucinação, insônia, depressão, ansiedade e alucinação visual.

A degeneração da retina deve ser considerada como um risco potencial importante e acompanhada pela farmacovigilância de rotina. Pacientes com doença progressiva grave da retina, pacientes albinos, pacientes legalmente cegos com retinopatias hereditárias, doenças oculares graves, como uveíte, retinite pigmentosa, etc., não devem receber tratamento com safinamida.

Mulheres grávidas ou amamentando foram excluídas dos estudos. As mulheres com potencial para engravidar precisaram realizar testes para excluir mulheres grávidas e foi solicitado às mulheres fecundas que usassem contracepção confiável durante os estudos. A bula do produto descreve recomendação quanto à necessidade de contracepção segura durante o tratamento.

Dados pós-comercialização

O medicamento Xadago (Mesilato de Safinamida) recebeu autorização de introdução no mercado em 32 países, sendo atualmente comercializado em 9 países. Nos EUA teve seu registro aprovado em 21/03/2017; na Europa, o mesilato de safinamida recebeu aprovação da European Medicines Agency (EMA) em 24/02/2015, através de procedimento centralizado. Foi aprovado na Suíça em 12/11/2015. Com base nos dados do quarto relatório de farmacovigilância (modelo PSUR), referentes aos países onde o medicamento já está sendo comercializado, no período entre 01/08/2016 e 28/02/2017, estima-se que a exposição de pacientes ao mesilato de safinamida seja de 14.804 pacientes-ano, e 25.433 pacientes-ano de modo cumulativo desde o lançamento (24/02/2015). Estima-se que um total de 2.491 indivíduos tenham sido expostos à safinamida durante o programa de desenvolvimento clínico. Nenhuma ação foi tomada por razões de segurança durante o período do relatório.

A requerente protocolizou o Plano de Farmacovigilância (PFV) e de Minimização de Risco (PMR) conforme descrito no Art. 11 e 12 da Resolução RDC nº4/2009, por meio do expediente nº 1321511/16-6 de 02/03/2016, cuja análise foi finalizada pela GFARM em 18/07/2017.

De acordo com o parecer técnico da GFARM, o perfil de notificações de eventos adversos reflete o descrito para o medicamento em bulas nacionais e internacionais, sendo que os eventos de Acinesia e Fenômeno de Congelamento não estão descritos como eventos adversos, os mesmos são sintomas da Doença de Parkinson, a qual com o uso do medicamento pode ser agravada, podendo assim indicar uma inefetividade do medicamento. Na bula da FDA o evento de Distúrbio de Equilíbrio não é descrito e alguns desses eventos são tratados apenas como advertências.

Nas bulas internacionais, as reações de hipertensão; síndrome serotoninérgica; sonolência durante atividades; discinesia; alucinações; comportamentos compulsivos; hiperpirexia e confusão e patologias da retina.

Nas bulas internacionais e nacionais, o medicamento Xadago é classificado como de categoria de risco na gravidez C, apesar de existirem evidências de aumento no risco de malformações congênitas.

Em consulta ao banco de dados Datavisa em 14/08/2018, foi constatado que a GFARM exarou a Notificação de Exigência nº 0782678/18-8 para o expediente 1321511/16-6 (assunto 10717 - Plano de Farmacovigilância / Plano Minimização de Risco – Medicamento Novo), solicitando à requerente que, diante do risco potencial de teratogênese e evidências de riscos positivas, a classificação de risco na gravidez deve ser alterada da categoria C para categoria D. A requerente cumpriu a exigência através do expediente 0822397/18-1 de 21/08/2018.

Superdosagem

Os estudos clínicos de Fase I foram incapazes de definir a dose máxima tolerada (MTD) da safinamida. No estudo de fase II NW-1015/012/II/2003, a administração de safinamida foi iniciada a 100 mg/dia e aumentada para 150 mg/dia, e depois para 200 mg/dia com intervalos de 2 semanas. Os resultados deste estudo indicam que a maioria dos doentes tolerou aumentos da dose até 200 mg/dia, com um paciente permanecendo na dose de 150 mg/dia e um descontinuando na dose de 200 mg/dia devido a um evento adverso. Após o período inicial de tratamento de 6 semanas, a maioria dos pacientes teve sua dose reduzida para 100 ou 150 mg/dia no início do período de tratamento de extensão a longo prazo, com apenas 3 dos 12 pacientes completando o estudo de 2 anos na dose de 200 mg/dia.

No estudo 015, a maioria dos pacientes (82%) designados para a faixa de dose alta (150-200 mg/dia) foram capazes de ter sua dose titulada até a dose máxima de 200 mg/dia e completar o estudo nessa dose; no entanto, essa faixa de dose não foi eficaz e foi associada a uma taxa 2 vezes maior de descontinuações prematuras gerais (21,3%), em comparação com os grupos de dose baixa (50-100 mg/dia; 10,0%) e placebo (10,0%).

A dose múltipla máxima de safinamida administrada num ensaio controlado com placebo foi de 300 mg/dia no estudo EMR701165_023, realizado em pacientes com DP com discinesia grave. Quinze dos 20 pacientes randomizados para safinamida foram capazes de titular até a dose máxima de 300 mg/dia; no entanto, 3 destes pacientes tiveram uma redução de dose para 200 mg/dia devido a EAs (distúrbio do sono, aumento da discinesia e ansiedade). Outros 5 pacientes atingiram doses máximas toleradas de 100-200 mg/dia.

Relatos de sobredosagem com safinamida foram raros. Dois casos foram encontrados, ambos em pacientes com DP em estágio final, um durante o estudo 016 controlado por placebo, e outro no estudo de extensão aberto 28850. Ambos os casos foram resolvidos.

Segundo a requerente, o padrão esperado de eventos ou sintomas após a sobredosagem intencional ou acidental com safinamida seria os relacionados ao perfil farmacodinâmico (inibição de MAO-B com inibição dependente da atividade dos canais de Na+). Os sintomas de inibição da MAO-B excessiva (aumento no nível de dopamina) podem incluir hipertensão, hipotensão postural, alucinações, agitação, náusea, vômito e discinesia. Não há antidoto conhecido para a safinamida ou qualquer tratamento específico para a sobredosagem de safinamida. Se uma sobredosagem importante ocorrer, o tratamento com safinamida deve ser descontinuado e tratamento de suporte deve ser administrado como clinicamente indicado.

Retirada e Efeito rebote

A análise dos dados de eventos adversos não detectou nenhum sintoma sugestivo de retirada, por exemplo, fotofobia, hiperacusia, irritabilidade, ansiedade, insônia, dores de cabeça, tonturas, e sintomas de gripe com a descontinuação prematura. A prática do tratamento da DP inclui a adição de outra medicação para DP quando uma medicação já existente estiver sendo descontinuada. Isso mascara ainda mais o surgimento de quaisquer sintomas de retirada.

Safinamida está associado com uma meia-vida longa (~ 20 a 26 horas) e, por conseguinte, mesmo depois de uma descontinuação abrupta, os seus efeitos sobre o SNC persistem durante um certo número de dias.

É improvável que os sintomas de retirada sejam observados imediatamente após a descontinuação. A revisão dos escores de um número limitado de pacientes que foram avaliados após a descontinuação não detectou nenhum sintoma de rebote.

Potencial de abuso

O potencial de abuso da safinamida foi avaliado em estudos in vitro e in vivo em animais, e através do monitoramento de efeitos comportamentais no homem. Estudos em sistemas celulares recombinantes e em cérebros de ratos mostraram uma afinidade para os transportadores de dopamina e serotonina. A safinamida não afetou mecanismos que podem contribuir para o potencial para abuso de drogas ou efeitos semelhantes a psicoestimulação em estudos comportamentais.

A safinamida aumenta a transmissão dopaminérgica através da inibição da enzima MAO-B. O tratamento crônico com safinamida (13 semanas a 10-20 mg/kg por via oral; 39 semanas a 8-20 mg/kg por via oral) em macacos aumentou os niveis de dopamina no striatum, com redução concomitante de seus metabólitos. Não houve alterações nos níveis de dopamina no núcleo accumbens. Esses achados demonstram que a safinamida aumenta os níveis de dopamina na região cerebral específica dedicada ao controle motor (núcleo putâmen) sem afetar regiões envolvidas em circuitos de recompensa, como estruturas mesolímbicas, indicando que a safinamida é provavelmente desprovida de potencial de abuso (Caccia, 2008).

Os dados clínicos de mais de 2.000 pacientes tratados com safinamida por até 2 anos não apresentaram nenhum padrão de comportamento que pudesse ser considerado indicativo de responsabilidade por vício.

Cuidados de Armazenamento

Os dados do estudo de estabilidade acelerado e de longa duração forneceram suporte ao prazo de validade para o produto, de 24 meses à temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Características do medicamento

O produto é acondicionado em blister alumínio/plástico (PVC/PVDC) transparente.

População Especial

Insuficiência hepática

A segurança da safinamida não foi determinada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C: 10-15). A utilização de Xadago (Mesilato de Safinamida) é contraindicada nestes pacientes. A dose mais baixa de 50 mg/dia é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B: 7-9). Se os pacientes progredirem de insuficiência hepática moderada para grave, a administração de Xadago deve ser interrompida.

Insuficiência renal

Pacientes com problemas de saúde graves e progressivos, como doença renal/hepática, foram excluídos dos ensaios com base em potenciais preocupações em termos de segurança. Um estudo realizado em pacientes com doença renal moderada a grave indicou que a cinética de safinamida não é afetada por doença renal. Não é necessária qualquer alteração posológica em pacientes com insuficiência renal.

No que se refere à segurança em população pediátrica, a segurança e a eficácia da safinamida em pacientes com idade inferior a 18 anos não foi estabelecida.

Quanto aos fatores extrínsecos, foi determinado que alimentação, medicação concomitante, doença (exceto doença hepática grave) e localização não influenciaram a farmacocinética, segurança e eficácia da safinamida.

Uso na Gravidez e lactação

Não existem dados sobre o uso de safinamida em mulheres grávidas ou lactantes. Em todos os ensaios clínicos que permitiram a inclusão de mulheres em idade fértil, a gravidez foi excluída antes da entrada no estudo (testes de gravidez séricos e de urina foram realizados nas visitas especificadas nos protocolos) e foi evitada pelo uso de contracepção confiável a partir de quatro semanas antes da inclusão. durante o período de tratamento e durante quatro semanas após a última dose do medicamento do estudo.

Safinamida não deve ser usado por mulheres grávidas sem a orientação médica. O uso de safinamida não é recomendado durante a gestação. Mulheres com potencial de engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com safinamida.

De acordo com a bula aprovada pela FDA e revisada em 03/2017, a safinamida está classificada na categoria C de risco de teratogenicidade. Não existem estudos adequados e bem controlados de Xadago em mulheres grávidas. Nos animais, observou-se toxicidade para o desenvolvimento, incluindo efeitos teratogênicos, quando a safinamida foi administrada durante a gravidez em doses clinicamente relevantes.

Observou-se toxicidade para o desenvolvimento com doses de safinamida inferiores às utilizadas clinicamente quando a safinamida foi administrada durante a gravidez em combinação com levodopa/carbidopa. Xadago deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Em consulta ao banco de dados Datavisa em 14/08/2018, foi constatado que a GFARM exarou a Notificação de Exigência nº 0782678/18-8 para o expediente 1321511/16-6 (assunto 10717 - Plano de Farmacovigilância / Plano Minimização de Risco – Medicamento Novo), solicitando à requerente que, diante do risco potencial de teratogênese e evidências de riscos positivas, a classificação de risco na gravidez deve ser alterada da categoria C para categoria D.

Não foram realizados estudos em humanos para avaliar o efeito da safinamida na produção de leite, sua presença no leite materno ou seus efeitos sobre o lactente. Não se sabe se safinamida ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Um risco para o recém nascido/bebê não pode ser excluído.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres durante o período de lactação.

Dizeres Legais

O medicamento é de venda sob prescrição médica e de uso adulto acima de 18 anos.

A empresa Zambon Laboratórios Farmacêuticos Ltda solicitou registro do produto Xadago (mesilato de safinamida), comprimido revestido 50 e 100 mg, na vigência da RDC 60/2014.

Preço

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