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Vinflunina - Bula

Para que serve

Este medicamento é destinado ao tratamento de pacientes adultos com carcinoma avançado ou metastático de células de transição do trato urinário após a falha prévia de um regime contendo platina.

Contraindicação

Este medicamento é contra-indicado para uso caso haja hipersensibilidade à substância ativa ou outros alcalóides da vinca, infecção grave recente (nas últimas 2 semanas) ou atual, contagem basal da CAN < 1.500/mm3 na primeira administração, contagem basal da CAN < 1.000/mm3 nas administrações subsequentes ou plaquetas < 100.000/mm3 e amamentação.

Este medicamento é contra-indicado para menores de 18 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar

O tratamento com vinflunina deve ser iniciado sob a responsabilidade de um médico qualificado na utilização de quimioterapia anticancerosa.

Antes de cada ciclo, deve ser feita uma adequada monitorização do hemograma completo para verificar o valor da contagem absoluta de neutrófilos (CAN) uma vez que a neutropenia é uma reação adversa frequente da vinflunina.

Vinflunina (substância ativa) deve ser diluído antes da administração. Vinflunina (substância ativa) é apenas para utilização única.

Vinflunina (substância ativa) deve apenas ser administrado por via intravenosa.

Vinflunina (substância ativa) deve ser administrado por perfusão intravenosa de 20 minutos e não por bólus intravenosa rápido.

Podem ser usados para administração de vinflunina tanto linhas periféricas como um cateter central.

Quando perfundido através de uma veia periférica, a vinflunina pode induzir irritação venosa. No caso de veias pequenas ou esclerosadas, linfedema, punção venosa recente na mesma veia, pode ser preferível a utilização de um cateter central. Para evitar extravasamento é importante ter a certeza que a agulha está corretamente introduzida antes de começar a perfusão.

Para uma correta lavagem da veia, a administração de Vinflunina (substância ativa) diluído deve ser sempre seguida de pelo menos um volume igual de uma solução para perfusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) ou uma solução para perfusão de glicose 50mg/mL (5%).

Medicação concomitante recomendada

De forma a impedir a constipação, os laxantes e as medidas dietéticas incluindo hidratação oral são recomendados desde o dia 1 ao dia 5 ou 7 após cada administração de vinflunina.

Precauções especiais de eliminação e manuseio

Precauções gerais para a preparação e administração

A vinflunina é um medicamento citotóxico anticanceroso e, tal como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado ao manusear Vinflunina (substância ativa). Deve ter-se em consideração o procedimento para a manipulação e eliminação apropriadas de medicamentos anticancerosos. Todos os procedimentos de transferência requerem adesão estrita às técnicas assépticas, que empregue preferencialmente uma câmara segura de fluxo de ar laminar vertical. Vinflunina (substância ativa) solução para perfusão deve ser preparado e administrado apenas por pessoal devidamente treinado no manuseio de agentes citit[oxicos. As profissionais de sáude grávidas não devem manusear Vinflunina (substância ativa). É recomendada a utilização de luvas, de óculos de proteção e de roupa protetora.

Se a solução entrar em contato com a pele, esta deve ser lavada imediata e completamente com sabão e água. Se entrar em contato com membranas mucosas, as membranas devem ser completamente enxaguadas com água. A solução diluída deve ser protegida da luz até a dminitração.

Diluição do concentrado

O volume de Vinflunina (substância ativa) (concentrado) que corresponde à dose calculada de vinflunina deve ser misturado em uma bolsa de 100 mL com solução para perfusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%). Também pode ser usada uma solução para perfusão de glicose 50mg/mL (5%).

Modo de administração

Apenas por via intravenosa. Vinflunina (substância ativa) é apenas para utilização única.

Após a diluição do concentrado de Vinflunina (substância ativa), a solução para perfusão de Vinflunina (substância ativa) deverá ser administrada da seguinte forma:

Deve ser estabelecido um acesso venoso para uma bolsa de 500 mL de solução injetável de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) ou uma solução para perfusão de glicose 50mg/mL (5%) numa veia de grande calibre, preferencialmente na parte superior do antebraço ou veia central do braço. As veias da região dorsal da mão e as que se situam perto das articulações devem ser evitadas. A perfusão intravenosa deve ser iniciada com metade da bolsa de 500 mL de solução para a perfusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) ou de solução para a perfusão de glicose 50mg/mL (5%), isto é, 250 mL, em uma taxa de fluxo livre para lavar a veia. A solução para perfusão de Vinflunina (substância ativa) deve ser adicionada ao orifício lateral de injeção mais próximo da bolsa de 500 mL para aumentar a diluição de Vinflunina (substância ativa) durante a administração. A solução para perfusão de Vinflunina (substância ativa) deve ser perfundida durante 20 minutos. Deve ser avaliada frequentemente a possibilidade de obstrução e as precauções de extravasamento devem ser mantidas durante toda a perfusão. Depois da perfusão de Vinflunina (substância ativa) ter terminado, os 250 mL restantes da bolsa de solução para perfusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) ou de solução para perfusão de glicose 50mg/mL (5%) devem correr a uma taxa de fluxo de 300 mL/h. De forma a lavar a veia, a administração de Vinflunina (substância ativa) solução para perfusão deve ser sempre seguida pelo menos por um volume igual de solução para perfusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%) ou de solução para perfusão de glicose 50mg/mL (5%).

Eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais para medicamentos citotóxicos.

Posologia

A dose recomendada é de 320mg/m2 de vinflunina na forma de uma perfusão de 20 minutos, a cada 3 semanas.

Em caso do performance status (PS) WHO/ECOG de 1 ou de 0 com irradiação pélvica prévia, o tratamento deve ser iniciado com uma dose de 280 mg/m2 . Na ausência de qualquer toxicidade hematológica durante o primeiro ciclo que cause um atraso no tratamento ou uma redução da dose, a dose será aumentada até 320 mg/m2 , a cada 3 semanas para os ciclos subsequentes.

Adiamento ou descontinuação da dose devido a toxicidade

Tabela 1: Adiamento de dose para ciclos subsequentes devido à toxicidade

Toxicidade

Dia 1 de administração do tratamento

Neutropenia (CAN < 1000 /mm3 ) ou Trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mm3 )

Adiamento até à recuperação (CAN > 1.000/mm3 e plaquetas > 100.000/mm3 ) com ajuste da dose se necessário (ver tabela 2)

Descontinuação se a recuperação não ocorrer dentro de 2 semanas

 

Toxicidade orgânica: moderada, grave ou potencialmente fatal

Adiamento até à recuperação até toxicidade moderada ou inexistente, ou até ao estado inicial (linha de base) com ajuste da dose se necessário (ver tabela 2)

Descontinuação se a recuperação não ocorrer dentro de 2 semanas

Isquemia cardíaca em pacientes com antecedentes de enfarte do miocárdio ou angina de peito

Descontinuação

Ajuste da dose devido a toxicidade

Tabela 2: Ajuste de dose devido a toxicidade

* Instituto Nacional de Câncer, Critérios Comuns de Toxicidade (NCI-CTC). 1 Obstipação de Grau 2 NCI-CTC é definida pela necessidade de laxantes, de Grau 3 requer evacuação manual ou enema e de Grau 4como obstrutiva ou megacólon tóxico. Mucosite de Grau 2 é definida como moderada, de Grau 3 como “grave” e de Grau 4 como “potencialmente fatal”. 2 Náuseas de Grau 3 NCI-CTC são definidas como ausência de ingestão significativa que necessita de fluidos intravenosos. Vômitos de Grau 3 como > 6 episódios em 24 horas durante o pré tratamento; ou necessidade de fluidos intravenosos.

Populações especiais

Comprometimento hepático

Foi concluído um estudo de fase I de farmacocinética e de tolerância em pacientes com os testes de função hepática alterados. A farmacocinética da vinflunina não estava modificada nestes pacientes, no entanto, baseando-se em modificações dos parâmetros biológicos hepáticos após a administração da vinflunina (gama-glutamil transferases (GGT), transaminases, bilirrubina), as recomendações de dose são as seguintes:

Não é necessário ajuste da dose em pacientes Com tempo de protrombina > 70% VN (Valor Normal) e que apresentam pelo menos um dos seguintes critérios: [LSN (Limite Superior do Normal) < bilirrubina < 1,5 x LSN e/ou 1,5A dose recomendada de vinflunina é de 250 mg/m² administrada uma vez a cada 3 semanas em pacientes com comprometimento hepático ligeiro (Child-Pugh Grau A) ou em pacientes com tempo de protrombina > 60% VN e 1,5 x LSN < bilirrubina < 3x LSN e apresentando pelo menos um dos seguintes critérios: [transaminases > LSN e/ou GGT > 5 x ULN ].

A dose recomendada de vinflunina é de 200 mg/m² administrada uma vez a cada 3 semanas em pacientes com comprometimento hepático moderado (Child-Pugh grade B) ou em pacientes com o Tempo de protrombina > 50% VN e Bilirrubina > 3x LSN e Transaminases > LSN e GGT > LSN.

A vinflunina não foi avaliada em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh Grau C), ou em pacientes com tempo de protrombina 5 x LSN ou com transaminases isoladas >2,5 x LSN (≥ 5x LSN apenas no caso de metástases hepáticas) isoladamente ou com Gama Glutamil Transferases (CGT)>15 x LSN.

Comprometimento renal

Nos estudos clínicos, pacientes com CrCl (depuração da creatinina) >60mL/min foram incluídos e tratados com a dose recomendada.

Nos pacientes com comprometimento renal moderado (40mL/min < CrCl < 60mL/min), a dose recomendada é de 280mg/m2 , administrada uma vez cada 3 semanas.

Nos pacientes com comprometimento renal grave (20 mL/min < CrCl < 40 mL/min) a dose recomendada é de 250mg/m2 a cada 3 semanas.

Para os ciclos seguintes, a dose deve ser ajustada no caso de ocorrer toxicidade, como mostra a tabela 3 abaixo.

Pacientes idosos (≥ 75 anos)

Não é necessária uma modificação da dose relacionada com a idade em pacientes com menos de 75 anos de idade.

As doses recomendadas em pacientes com pelo menos 75 anos de idade são as seguintes Em pacientes com pelo menos 75 anos mas menos de 80 anos, a dose de vinflunina a ser administrada é 280 mg/m² a cada 3 semanas. Em pacientes com 80 anos ou mais, a dose de vinflunina a ser administrada é 250 mg/m² a cada 3 semanas.

Para os ciclos seguintes, a dose deve ser ajustada no caso de ocorrer toxicidade, como mostra a tabela 3 abaixo:

Tabela 3: Ajustes de dose devido a toxicidade em pacientes com compromisso renal ou idosos

* Instituto Nacional do Câncer, Critérios Comuns de Toxicidade Versão 2.0 (NCI-CTC v 2.0). 1 Obstipação de Grau 2 NCI-CTC é definida pela necessidade de laxantes, de Grau 3 requer evacuação manual ou enema e de Grau 4 como obstrutiva ou megacólon tóxico. Mucosite de Grau 2 é definida como moderada, de Grau 3 como “grave” e de Grau 4 como “potencialmente fatal”. 2 Náuseas de Grau 3 NCI-CTC são definidas como ausência de ingestão significativa que necessita de fluidos Intravenosos. Vômitos de Grau 3 como > 6 episódios em 24 horas durante o pré tratamento; ou necessidade de fluidos Intravenosos.

Utilização em pediatria

Utilização em crianças – não há indicação relevante para utilização de Vinflunina (substância ativa) em crianças.

Precauções

Não utilize Vinflunina (substância ativa) em casos de

Alergia (hipersensibilidade) à substância ativa (vinflunina) ou a outros alcalóides da vinca (vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina); Infecção grave (nas últimas 2 semanas); Amamentação; Níveis de glóbulos brancos ou de plaquetas demasiado baixos.

Toxicidade hematológica

A neutropenia, leucopenia, anemia e trobocitopenia são reações adversas frequentes da vinflunina. Deve ser feita uma monitorização adequada das contagens completas de sangue para verificar o valor de CAN, das plaquetas e da hemoglobina antes de cada perfusão de vinflunina. O início da terapêutica com vinflunina está contraindicado em pacientes com CAN < 1.500/mm3 e plaquetas < 100.000/mm3 . Nas administrações subsequentes, a vinflunina está contraindicada em donetes com contagem basal CAN < 1.000/mm3 ou plaquetas < 100.000/mm3 .

A dose recomendada deve ser reduzida em pacientes com toxicidade hematológica.

Doenças gastrointestinais

A constipação de Grau 3 ocorreu em 15,3% dos pacientes tratados. A constipação de Grau 3 NCI-CTC é definida como uma constipação que requer evacuação manual ou enema; constipação de Grau 4 é definida como uma obstrução ou megacolon tóxico. A constipação é reversível e pode ser prevenida através de medidas dietéticas especiais tais como a hidratação oral e ingestão de fibras, e através da administração de laxantes, tais como estimulantes laxativos ou emolientes fecais, desde o dia 1 ao dia 5 ou 7 do ciclo do tratamento.

Os pacientes com risco elevado de constipação (tratamento concomitante com opiáceos, carcinoma peritonial, massas abdominais, cirurgia abdominal importante prévia) devem ser medicados com laxantes osmóticos desde o dia 1 ao dia 7, administrado uma vez por dia de manhã antes do desjejum.

No caso de constipação de Grau 2, definida pela necessidade de laxantes, durante mais de 5 dias e Grau > 3 de qualquer duração, a dose de vinflunina deve ser ajustada.

No caso de qualquer toxicidade gastrointestinal de Grau > 3 (excepto vômitos ou náuseas) e de mucosite (Grau 2 durante de 5 dias ou mais ou Grau > 3 de qualquer duração) é necessário um ajuste de dose. Grau 2 é definido como “moderado”, Grau 3 como “grave” e Grau 4 como “potencialmente fatal".

Cardiopatias

Foram observados alguns casos de prolongamento do intervalo QT após a administração de vinflunina. Este efeito pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares apesar de não terem sido observadas arritmias com vinflunina. No entanto, Vinflunina (substância ativa) deve ser usado com precaução em pacientes com risco proarrítmico aumentado (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, antecedentes conhecidos de prolongamento do intervalo QT, hipocalemia). Não é recomendado o uso concomitante de dois ou mais fármacos que prolongam o intervalo QT/QTc.

Recomenda-se atenção especial quando a vinflunina é administrada a pacientes com história prévia de enfarte/isquemia do miocárdio ou de angina de peito. Os episódios isquêmicos cardíacos podem ocorrer, especialmente em pacientes que têm doença cardíaca subjacente.

Assim, os pacientes que recebem Vinflunina (substância ativa) devem ser cautelosamente monitorados, por médicos, no que respeita à ocorrência de eventos cardíacos. Deve-se ter cuidado com pacientes com antecedentes de doença cardíaca e o benefício/risco deve ser cuidadosamente avaliado regularmente. Deve ser considerada a descontinuação de Vinflunina (substância ativa) nos pacientes que desenvolvem isquemia cardíaca.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES)

Foram observados casos de PRES após administração de vinflunina.

Os sintomas clínicos típicos são, em vários graus: neurológicos (cefaleias, confusão, convulsões, afeções visuais), sistêmicas (hipertensão) e gastrointestinais (náuseas, vômitos).

Os sinais radiológicos são alterações patológicas na massa branca na região posterior do cérebro. A pressão arterial deve ser controlada em pacientes que desenvolvam sintomas de PRES. Recomendase a imagiologia cerebral para confirmar o diagnóstico.

As características clínicas e radiológicas normalmente resolvem rapidamente sem sequelas após a descontinuação do tratamento.

Deve ser considerada a descontinuação da vinflunina em pacientes que desenvolvam sinais neurológicos de PRES.

Hiponatremia

Foi observada hiponatremia grave, incluindo casos devido à síndrome de secreção inadequada do hormônio antidiurético (SSIHAD), com a utilização de vinflunina. Assim, é recomendada a monitorização regular dos níveis séricos de sódio durante o tratamento com vinflunina.

Comprometimento hepático

A dose recomendada deve ser reduzida nos pacientes com comprometimento hepático de nível 2 ou 3.

Comprometimento renal

A dose recomendada deve ser reduzida nos pacientes com comprometimento renal moderado ou grave.

Pacientes idosos (≥ 75 anos)

A dose recomendada deve ser reduzida em pacientes com 75 anos de idade ou mais.

Interação

A utilização concomitante de inibidores potentes ou indutores potentes do CYP3A4 com vinflunina deve ser evitada.

Administração

A administração de Vinflunina (substância ativa) por via intratecal pode ser fatal. Quando perfundida através de uma veia periférica, a vinflunina pode induzir irritação venosa de Grau 1 (22% dos pacientes, 14,1% dos ciclos), Grau 2 (11,0% dos pacientes, 6,8% dos ciclos) ou Grau 3 (0,8% dos pacientes, 0,2% dos ciclos). Todos os casos resolveram rapidamente sem descontinuação do tratamento.

Fertilidade, gravidez e amamentação

Contracepção em homens e mulheres

Os homens e as mulheres com potencial reprodutivo devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e até 3 meses após a última administração de vinflunina.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de vinflunina em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram embriotoxicidade e teratogenicidade. Com base nos resultados dos estudos em animais e na ação farmacológica do medicamento, existe um risco potencial de anomalias embrionárias e fetais.

Assim, a vinflunina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja estritamente necessário. Se a gravidez ocorrer durante o tratamento, a paciente deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser cuidadosamente monitorada. Recomenda-se igualmente aconselhamento genético para as pacientes que desejam ter filhos após a terapêutica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fertilidade

Deve-se procurar aconselhamento acerca da conservação de esperma antes do tratamento uma vez que há possibilidade de infertilidade irreversível devido à terapêutica com vinflunina.

Amamentação

Desconhece-se se a vinflunina ou os metabólitos são excretados no leite materno. Devido aos possíveis efeitos muito prejudiciais nas crianças, é contra-indicada a amamentação durante o tratamento com vinflunina.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Vinflunina (substância ativa) pode causar reações adversas tais como fadiga (muito frequente) e tonturas (frequentes) que pode levar a uma insuficiência ligeira ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas se experimentarem qualquer reação adversa com um potencial impacto na capacidade de realizar essas atividades.

Reações Adversas

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes relacionadas com o tratamento notificadas nos dois ensaios de fase II e em um de fase III em pacientes com carcinoma de células de transição do urotélio (450 pacientes tratados com vinflunina) foram doenças hematológicas, principalmente neutropenia, anemia; doenças gastrointestinais, especialmente constipação, anorexia, náusea, estomatite/mucosite, vômitos, dor abdominal e diarréia; e perturbações gerais tais como astenia/fadiga.

As reações adversas estão listadas abaixo pela Classificação de Sistema Órgão, pela frequência e grau de gravidade (NCI CTC, versão 2.0).

A frequência das reações adversas é definida usando a seguinte convenção: Muito frequentes (> 1/10); Frequentes (> 1/100, < 1/10); Pouco frequentes (> 1/1.000, < 1/100).

Dentro de cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 4: Reações adversas observadas em pacientes com carcinoma de células de transição do urotélio tratados com vinflunina

a Reações Adversas reportadas de experiências pós-comercialização. b Frequencia calculada com base de estudos clínicos não-TCCU (Tumores de Célula de Transição do Trato Urinário).

Reações adversas em todas as indicações

As reações adversas que ocorreram em pacientes com carcinoma de células de transição do urotélio e em pacientes com outra doença potencialmente grave, diferente da indicada, ou reações adversas que são um efeito da classe dos alcalóides da vinca, são descritas embaixo:

Doenças do sangue e do sistema linfático

A neutropenia de Grau 3/4 foi observada em 43,8% dos pacientes. A anemia grave e a trombocitopenia foram menos frequentes (respectivamente 8,8 e 3,1%). A neutropenia febril definida como CAN < 1.000/mm3 e febre > 38,5°C de origem desconhecida sem infecção documentada clínica e microbiologicamente (NCI CTC versão 2.0) foi observado em 5,2% dos pacientes. A infecção com neutropenia de Grau 3/4 foi observada em 2,8% dos pacientes.

Um total de 8 pacientes (0,6 % da população tratada) morreu de infecção como uma complicação que ocorreu durante a neutropenia.

Doenças gastrointestinais

A constipação é um efeito da classe dos alcalóides da vinca: 11,8% dos pacientes sofreram constipação grave durante o tratamento com vinflunina. O ileus de Grau 3/4 notificado em 1,9% dos pacientes era reversível quando controlado por cuidados médicos. A constipação é controlada por cuidados médicos.

Doenças do sistema nervoso

A neuropatia sensorial periférica é um efeito da classe dos alcalóides da vinca. O Grau 3 foi vivenciado por 0,6% pacientes. Todos resolveram durante o estudo.

Casos raros de Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível foram reportados.

Doenças cardiovasculares

Os efeitos cardíacos são um efeito conhecido da classe dos alcalóides da vinca. O enfarte ou a isquémia do miocárdio foram vivenciados por 0,5% dos pacientes e a maioria deles tinha fatores pré- existentes de doença ou de risco cardiovascular. Um paciente morreu após um enfarte do miocárdio e outro devido a uma parada cardiorespiratória.

Foram observados alguns casos de prolongamento do intervalo QT após a administração de vinflunina.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

A dispnéia ocorreu em 3,2% dos pacientes, mas foi raramente grave (Grau 3/4: 1,2%). Foi notificado broncospasmo num paciente tratado com vinflunina para outra patologia que não a indicada.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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