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Principio activo: Bortezomibe

Para que serve

O Bortezomibe (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo:

Que não receberam tratamento prévio e impossibilitdos de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea. Nesses pacientes, o Bortezomibe (substância ativa) é utilizado em combinação com melfalana e prednisona. Que receberam pelo menos um tratamento anterior.

Contraindicação

O Bortezomibe (substância ativa) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Bortezomibe (substância ativa), boro ou manitol.

Gravidez (Categoria D)

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar

O Bortezomibe (substância ativa) pode ser administrado por ambas as vias IV ou SC.

Atenção: a via subcutânea somente pode ser utilizada para Bortezomibe (substância ativa).

Para as diferentes vias de administração, diferentes volumes de solução de cloreto de sódio 0,9% são utilizados para reconstituir o medicamento. Após a reconstituição, a concentração de Bortezomibe (substância ativa) por mL de solução para a administração subcutânea (2,5 mg/mL) é maior que a concentração para a administração intravenosa (1,0 mg/mL).

Como cada via de administração tem diferentes concentrações da solução reconstituída, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.

A embalagem de Bortezomibe (substância ativa) contém adesivos que sinalizam a via de administração a ser utilizada. Estes adesivos devem ser colados diretamente no frasco-ampola e na seringa de Bortezomibe (substância ativa) durante sua reconstituição com a finalidade de alertar o profissional de saúde quanto à correta via de administração.

O conteúdo de cada frasco-ampola de Bortezomibe (substância ativa) deve ser reconstituído apenas com solução salina normal (0,9%), de acordo com as seguintes instruções baseadas na via de administração:

O Bortezomibe (substância ativa) deve ser administrado em injeção intravenosa ou subcutânea. Quando administrado em injeção intravenosa, Bortezomibe (substância ativa) é injetado em bolus (3-5 segundos), através de cateter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%.

Para administração subcutânea, a solução reconstituída é injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou direito). Os locais de injeção devem ser alternados para injeções sucessivas. Novas injeções devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do local anterior, e nunca em áreas em que o local esteja sensível, ferido, vermelho ou rígido.

Se ocorrerem reações no local da injeção após a administração subcutânea de Bortezomibe (substância ativa), uma solução menos concentrada de Bortezomibe (substância ativa) (1 mg/mL ao invés de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcutânea, ou alterada para injeção IV.

Como cada via de administração apresenta diferente concentração da solução reconstituída, deve-se ter cuidado no momento de calcular o volume a ser administrado.

Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administrações consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de Bortezomibe (substância ativa) pela via intratecal. O Bortezomibe (substância ativa) deve ser administrado somente pelas vias intravenosa ou subcutânea.

O Bortezomibe (substância ativa) não deve ser administrado pela via intratecal.​

Monoterapia

Mieloma Múltiplo Recidivado Dose recomendada

A dose recomendada de Bortezomibe (substância ativa) é de 1,3 mg/m2/dose administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (Dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um período de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21).

Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de tratamento. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, Bortezomibe (substância ativa) pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).

Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).

Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa (CR) confirmada receberam 2 ciclos adicionais de Bortezomibe (substância ativa). Recomenda-se que pacientes que respondem ao Bortezomibe (substância ativa) recebam até 8 ciclos de tratamento.

Modificação da dose e reinício do tratamento

O tratamento com Bortezomibe (substância ativa) deve ser interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não hematológica de Grau 3 ou hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia. Após a remissão dos sintomas de toxicidade, o tratamento com Bortezomibe (substância ativa) pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m2/dose reduzida para 1,0 mg/m2/dose; 1,0 mg/m2/dose reduzida para 0,7 mg/m2/dose).

A Tabela a seguir contém a recomendação para modificação da dose em pacientes que apresentarem dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao Bortezomibe (substância ativa). Neuropatia autonômica severa resultando na interrupção ou descontinuação do tratamento foi reportada. Pacientes com neuropatia grave pré-existente devem ser tratados com Bortezomibe (substância ativa) somente após avaliação cuidadosa do risco-benefício.

Tabela 12: Recomendação para modificação da dose de Bortezomibe (substância ativa) na presença de dor neuropática e/ou neuropatia periférica sensorial ou motora relacionada ao tratamento

Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia periféricaa Modificação do esquema posológico
Grau 1 (assintomática, perda dos reflexos tendinosos profundos ou parestesia) sem dor ou perda de atividade Nenhuma ação
Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados, limitando as atividades instrumentais da vida diária (AVD)b) Reduzir a dose de Bortezomibe (substância ativa) para 1,0 mg/m2ou alterar o esquema de tratamento para 1,3 mg/m2 uma vez por semana.
Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves, limitando as AVD de autocuidadoc) Interromper o tratamento com Bortezomibe (substância ativa) até a remissão da toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de Bortezomibe (substância ativa) (0,7 mg/m2) uma vez por semana.
Grau 4 (consequências que ameaçam a vida do paciente; indicado intervenção urgente) Descontinuar o tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

a Classificação baseada no NCI Common ToxicityCriteria CTCAE v 4. b AVD instrumentais: Refere-se a preparar refeições, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc. c AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.

Obs.: A redução da dose de Bortezomibe (substância ativa), recomendada quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do tratamento.

Terapia combinada

Mieloma múltiplo não tratado previamente – Pacientes não elegíveis a transplante de células-tronco

Dose recomendada em combinação com melfalana e prednisona

O Bortezomibe (substância ativa) para injeção é administrado em combinação com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, Bortezomibe (substância ativa) é administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, Bortezomibe (substância ativa) é administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).

Tabela 13: Regime de dose recomendada para Bortezomibe (substância ativa) quando usado em combinação com melfalana e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma múltiplo e não elegíveis a transplante de medula óssea

Mel = melfalana, Pred = prednisona.

Guia de manuseio de dose para terapia combinada com melfalana e prednisona

Modificação de dose e reinício quando Bortezomibe (substância ativa) é administrado em combinação com melfalana e prednisona. Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:

Contagem de plaquetas deve ser ≥ 70 x 109/L e a contagem absoluta de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 109/L. Toxicidade não-hematológica deve ser resolvida até Grau 1 ou condição basal.

Tabela 14: Modificação de dose durante os ciclos subsequentes.

Toxicidade

Modificação ou atraso na dose

Toxicidade hematológica durante um ciclo:

Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia ou trombocitopenia Grau 4 prolongada ou trombocitopenia com sangramento

Considerar redução de 25% da dose de melfalana no próximo ciclo.

Caso a contagem de plaquetas ≤ 30 x 109/L ou contagem absoluta de neutrófilos ≤ 0,75 x 109/L observada no dia de dose de Bortezomibe (substância ativa) (exceto Dia 1)

Bortezomibe (substância ativa) deve ser interrompido.

Se muitas doses de Bortezomibe (substância ativa) forem suspensas no mesmo ciclo (≥ 3 doses durante a administração de duas vezes por semana ou ≥ 2 doses durante a administração semanal)

A dose de Bortezomibe (substância ativa) deve ser reduzida para um nível abaixo da dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).

Toxicidade não-hematologica ≥ Grau 3

Terapia com Bortezomibe (substância ativa) deve ser interrompida até que os sintomas de toxicidade tenham sido resolvidos até Grau 1 ou condição basal. Então, Bortezomibe (substância ativa) pode ser reiniciado com uma redução de nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Para dor neuropática e/ou neuropatia periférica relacionadas a Bortezomibe (substância ativa), manter e/ou modificar Bortezomibe (substância ativa) conforme Tabela 12.

Para informação adicional relacionada à melfalana e prednisona, veja informações de bula do fabricante.

Para os ajustes da dose de Bortezomibe (substância ativa), deverão ser seguidas as diretrizes de modificação da dose descritas em relação à monoterapia.

Dose recomendada para pacientes que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a transplante de células-tronco hematopoiéticas

Terapia combinada com dexametasona

Bortezomibe (substância ativa) é administrado por injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 10 dias nos Dias 12 a 21. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com Bortezomibe (substância ativa). Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

Terapia combinada com dexametasona e talidomida

Bortezomibe (substância ativa) é administrado através de injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 17 dias nos Dias 12 a 28. Este período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

A talidomida é administrada por via oral na dose de 50 mg por dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg por dia.

Tabela 15: Posologia para terapia combinada com Bortezomibe (substância ativa) para pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio elegíveis a transplante de medula óssea

Vc = Bortezomibe (substância ativa); Dx = dexametasona; T = talidomida. a A dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for tolerada. b Até 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que atingirem pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos.

A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana conhecida, que causa malformações severas de risco à vida. A talidomida é contraindicada durante a gestação e em mulheres férteis, exceto se todas as condições do programa de prevenção de gestações da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem Bortezomibe (substância ativa) em combinação com talidomida deverão aderir ao programa de prevenção de gestações da talidomida. Consulte a bula da talidomida para informações adicionais.

Ajustes de dose para pacientes elegíveis a transplante

Para ajustes de dose de Bortezomibe (substância ativa) para neuropatia consulte a Tabela 1.

Adicionalmente, quando Bortezomibe (substância ativa) é administrado em combinação com outros medicamentos quimioterápicos, devem ser consideradas reduções de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomendações nas bulas desses produtos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética de Bortezomibe (substância ativa) não é influenciada pela gravidade da insuficiência renal. Desta forma, não é necessário ajuste da dose de Bortezomibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir a concentração de Bortezomibe (substância ativa), o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática leve não requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de Bortezomibe (substância ativa). Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento com Bortezomibe (substância ativa) utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m2 por injeção durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m2 ou reduções de dose para 0,5 mg/m2 podem ser considerados, com base na tolerância do paciente (veja Tabela 16).

Tabela 16: Modificação da dose inicial recomendada para Bortezomibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática

Abreviações: TGOS = transaminase glutâmico oxoloacética sérica; AST = aspartato aminotransferase; ULN = acima do limite da faixa de normalidade.

Precauções

O Bortezomibe (substância ativa) deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de Bortezomibe (substância ativa) pela via intratecal. O Bortezomibe (substância ativa) deve ser administrado somente pelas vias intravenosa e subcutânea.

O Bortezomibe (substância ativa) NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL.

Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com Bortezomibe (substância ativa) em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com Bortezomibe (substância ativa) combinado com melfalana e prednisona.

Neuropatia periférica

O tratamento com Bortezomibe (substância ativa) causa neuropatia periférica que é predominantemente sensorial. Entretanto, foram relatados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia sensorial periférica.

Pacientes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica podem apresentar piora da neuropatia periférica (incluindo Grau ≥ 3) durante o tratamento com Bortezomibe (substância ativa). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou fraqueza.

No estudo Fase 3 comparando Bortezomibe (substância ativa) IV versus SC, a incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥ 2 foi de 24% para SC e de 41% para IV (p = 0,0124). Neuropatia periférica Grau ≥ 3 ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento SC, comparado a 16% no grupo de tratamento IV (p = 0,0264) (Tabela 17). Portanto, pacientes com neuropatia periférica pré-existente ou com alto risco de neuropatia periférica podem se beneficiar com o uso de Bortezomibe (substância ativa) subcutâneo.

Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia periférica podem exigir uma mudança de dose, esquema de tratamento ou via de administração para SC. Após o ajuste de doses, a melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 51% dos pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 no estudo Fase 3 com agente único, de Bortezomibe (substância ativa) versus dexametasona.

A melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 73% dos pacientes que descontinuaram o medicamento devido à neuropatia periférica Grau 2 ou que apresentaram neuropatia periférica Grau ≥ 3 nos estudos Fase 2.

Hipotensão

Em estudos Fase 2 e 3 como agente único para o tratamento de mieloma múltiplo, a incidência de hipotensão (postural, ortostática e hipotensão inespecífica) foi de 11 a 12%. Estes eventos são observados ao longo do tratamento.

Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de síncope, pacientes recebendo medicamentos sabidamente associados com hipotensão e pacientes desidratados. A conduta na hipotensão ortostática/postural deve incluir ajuste da medicação anti-hipertensiva, hidratação ou administração de mineralocorticoides e/ou simpatomiméticos.

Alterações cardíacas

Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva e/ou início de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo têm sido relatados, incluindo relatos em pacientes com pouco ou nenhum risco de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca pré-existente devem ser cuidadosamente monitorados.

Em um estudo Fase 3 com agente único, de Bortezomibe (substância ativa) versus dexametasona, a incidência de qualquer alteração cardíaca que aparece com o tratamento foi de 15% e 13%, respectivamente. A incidência de eventos de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogênico e edema pulmonar) foi similar nos grupos de Bortezomibe (substância ativa) e dexametasona, 5% e 4%, respectivamente. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade não foi estabelecida.

Eventos hepáticos

Têm sido relatados casos raros de insuficiência hepática aguda em pacientes recebendo medicações concomitantes múltiplas e com sérias condições médicas de base. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação de Bortezomibe (substância ativa). Há informações limitadas relacionadas à reexposição nestes pacientes.

Distúrbios pulmonares

Houve casos raros relatados de doença pulmonar infiltrante difusa aguda de etiologia desconhecida, tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar, Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (ARDS) em pacientes recebendo Bortezomibe (substância ativa).

Alguns desses eventos têm sido fatais. Uma proporção mais elevada desses efeitos foi relatada no Japão. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.

Em um estudo clínico, dois pacientes que receberam altas doses de citarabina (2g/m2 por dia) por infusão contínua com daunorrubicina e Bortezomibe (substância ativa) para recaída de leucemia mieloide aguda morreram com ARDS precocemente durante o tratamento.

Exames laboratoriais

O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

Trombocitopenia / Neutropenia

O Bortezomibe (substância ativa) está associado com trombocitopenia e neutropenia. As plaquetas tiveram seu nível mais baixo no Dia 11 de cada ciclo de tratamento com Bortezomibe (substância ativa) e normalmente recuperaram seu nível basal no próximo ciclo. O padrão cíclico de redução e recuperação da contagem de plaquetas permanece consistente nos estudos de mieloma múltiplo, com nenhuma evidência de trombocitopenia ou neutropenia cumulativas em nenhum dos regimes estudados.

A contagem de plaquetas deve ser monitorada antes de cada dose de Bortezomibe (substância ativa). O tratamento deve ser interrompido quando a contagem de plaquetas for < 25.000/mcL. Existem relatos de hemorragia gastrintestinal e intracerebral associadas com Bortezomibe (substância ativa). Transfusão e cuidados de suporte devem ser considerados.

No estudo de mieloma múltiplo com Bortezomibe (substância ativa) como agente único versus dexametasona, a média das contagens mais baixas de plaquetas foi aproximadamente 40% da condição basal. A gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas antes do tratamento está na Tabela 10 para estudos de Fase 3 com agente único. A incidência de eventos de sangramento significativo (≥ Grau 3) foi similar em ambos os braços Bortezomibe (substância ativa) (4%) e dexametasona (5%).

Tabela 11: Gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas antes do tratamento nos estudos Fase 3 com agente único de Bortezomibe (substância ativa) vs dexametasona

a Níveis basais de contagem de plaquetas de 50000/mcL foi requerida para elegibilidade do paciente para o estudo. b Faltam dados de contagem basal para 1 paciente.

Eventos adversos gastrintestinais

O tratamento com Bortezomibe (substância ativa) pode causar náusea, diarreia, constipação e vômito que exigem, algumas vezes, uso de anti-heméticos e medicamentos antidiarreicos. A reposição de líquidos e eletrólitos deve ser realizada para evitar a desidratação.

Uma vez que alguns pacientes em tratamento com Bortezomibe (substância ativa) podem apresentar vômito e/ou diarreia, os pacientes devem ser orientados como proceder para evitar a desidratação. Os pacientes devem ser instruídos para procurar o médico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou desmaios.

Síndrome da lise tumoral

Uma vez que Bortezomibe (substância ativa) é um agente citotóxico e pode matar células malignas rapidamente, as complicações da síndrome da lise tumoral podem ocorrer. Os pacientes sob risco de síndrome da lise tumoral são aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser monitorados de perto e as precauções apropriadas devem ser tomadas.

Pacientes com insuficiência hepática

O Bortezomibe (substância ativa) é metabolizado pelas enzimas hepáticas e sua exposição é aumentada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Esses pacientes devem ser tratados com doses iniciais reduzidas de Bortezomibe (substância ativa) e monitorados com relação à toxicidade.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)

Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) em pacientes recebendo Bortezomibe (substância ativa). SEPR é um distúrbio neurológico raro, reversível, que pode se apresentar com convulsões, hipertensão, cefaleia, letargia, confusão mental, cegueira, entre outros distúrbios visuais e neurológicos. Exames de imagem do cérebro, preferencialmente RMN (Ressonância Magnética Nuclear) são usados para confirmar o diagnóstico.

Em pacientes com SEPR em desenvolvimento, descontinue Bortezomibe (substância ativa). A segurança em reiniciar o tratamento com Bortezomibe (substância ativa) em pacientes com histórico de SEPR não é conhecida.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Bortezomibe (substância ativa).

O Bortezomibe (substância ativa) demonstrou atividade clastogênica (aberrações cromossômicas estruturais) em teste in vitro de aberrações cromossômicas usando células de ovário de hamster Chinês. O Bortezomibe (substância ativa) não foi genotóxico no teste in vitro de mutagenicidade (teste de Ames) e no teste in vivo de micronúcleos em camundongos.

Não foram realizados estudos de fertilidade com Bortezomibe (substância ativa), mas foi realizada avaliação dos tecidos reprodutivos nos estudos de toxicidade geral. No estudo de toxicidade de 6 meses em rato, foram observados efeitos degenerativos no ovário em doses ≥ 0,3 mg/m2 (um quarto da dose clínica recomendada) e alterações degenerativas nos testículos ocorreram com 1,2 mg/m2. O Bortezomibe (substância ativa) pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

Achados de toxicidade em animais

Toxicidade cardiovascular:

Estudos em macacos mostraram que a administração de doses aproximadamente o dobro da dose clínica recomendada resultaram em aumento da frequência cardíaca seguido de significante hipotensão progressiva, bradicardia e morte 12-14 horas após a administração. Doses ≥ 1,2 mg/m2 induziram alterações proporcionais à dose nos parâmetros cardíacos. O Bortezomibe (substância ativa) distribuiu-se para a maioria dos tecidos, incluindo o miocárdio. Em um estudo de toxicidade de dose repetida em macaco também foram observadas hemorragia, inflamação e necrose miocárdica.

Administração crônica:

Em estudos em animais em dose e esquema posológico similar ao recomendado para pacientes (duas vezes por semana, durante duas semanas, seguido de uma semana de descanso), os sinais de toxicidade observados incluíram anemia grave e trombocitopenia, toxicidade gastrintestinal, neurológica e do sistema linfático. Efeitos neurotóxicos em estudos animais incluíram edema axonal e degeneração em nervos periféricos, raízes espinhais dorsais e tratos da medula espinhal. Adicionalmente, hemorragia multifocal e necrose no cérebro, olho e coração foram observadas.

População especial

Gravidez (Categoria D)

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

O Bortezomibe (substância ativa) não foi teratogênico em estudos pré-clínicos de toxicidade sobre o desenvolvimento em ratos e coelhos na maior dose testada [0,075 mg/kg (0,5 mg/m2) em ratos e 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) em coelhos] quando administrado durante a organogênese. Estas doses são aproximadamente a metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal.

Coelhas prenhas que receberam 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) de Bortezomibe (substância ativa) durante a organogênese apresentaram perda pós-implantação significante e número reduzido de fetos vivos. Os fetos vivos destas ninhadas também apresentaram reduções significantes no peso fetal. A dose é aproximadamente metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal.

Não foram conduzidos estudos de transferência placentária de Bortezomibe (substância ativa). Não existem estudos controlados em mulheres grávidas. Se Bortezomibe (substância ativa) for utilizado durante a gestação ou se a paciente engravidar durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.

As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação durante o tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. O médico deverá ser informado imediatamente em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não existem dados sobre a excreção de Bortezomibe (substância ativa) no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes devido ao Bortezomibe (substância ativa), as mulheres devem ser alertadas para não amamentar durante o tratamento com Bortezomibe (substância ativa).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Uma vez que o Bortezomibe (substância ativa) pode estar associado à fadiga, tontura, síncope, hipotensão ortostática/postural, diplopia ou visão turva, os pacientes devem ser orientados para não dirigir veículos ou operar máquinas se houver ocorrência de qualquer destes sintomas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Não foram observadas diferenças gerais em segurança e efetividade entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais novos recebendo Bortezomibe (substância ativa); entretanto, uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais velhos não pode ser afastada. A segurança e a eficácia de Bortezomibe (substância ativa) em crianças não foram estabelecidas para mieloma múltiplo.

Reações Adversas

Resumo dos estudos clínicos de Bortezomibe (substância ativa) IV em pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário

A segurança e eficácia de Bortezomibe (substância ativa) foi avaliada em 3 estudos com a dose recomendada de 1,3 mg/m2, incluindo um estudo Fase 3, randomizado, comparativo, versus dexametasona de 669 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado que já haviam recebido de 1 a 3 linhas terapêuticas anteriores (M34101-039); um estudo Fase 2, braço único, aberto, multicêntrico com 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 terapias anteriores e demonstraram progressão da doença na terapia mais recente (M34101-025); e um estudo clínico Fase 2, dose-resposta em mieloma múltiplo recidivado em pacientes que tiveram progressão ou recidiva da doença após terapia de primeira linha com Bortezomibe (substância ativa)1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 (M34100-024).

Tabela 17: Reações adversas ao medicamento Bortezomibe (substância ativa) em estudos de Fase 2 e Fase 3 de mieloma múltiplo refratário/recidivado

 

N° do estudo

 

Classificação de órgãos e sistemas do MedDRA

Termo preferencial

M34101-039 (N = 331)

M34100- 024/M34100 - 025 (N = 228a)

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Trombocitopenia

115 (35%)

97 (43%)

Anemia

87 (26%)

74 (32%)

Neutropenia

62 (19%)

55 (24%)

Leucopenia

24 (7%)

15 (7%)

Linfopenia

15 (5%)  11 (5%)

Pancitopenia

2 (<1%) 6 (3%)

Neutropenia febril

1 (<1%) 1 (<1%)

Distúrbios cardíacos

Arritmias

4 (1%)

2(<1%)

Taquicardia

9 (3%)

17 (7%)

Fibriliação atrial

6 (2%)

2(<1%)

Palpitações

5 (2%)

4 (2%)

Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca crônica

7 (2%)

8 (4%)

Edema pulmonar

6 (2%) 3 (1%)

Choque cardiogênico*

1 (< 1%) -

Aparecimento de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo

1 (< 1%) -

“Flutter” atrial

1 (< 1%) -

Bradicardia

3 (< 1%) 

1(<1%)

Distúrbios do ouvido e labirinto

Audição prejudicada

1 (< 1%) 1 (< 1%)

Distúrbios oftalmológicos

Visão turva

9 (3%)  25 (11%)

Infecção e irritação conjuntiva

14 (4%)  7 (3%)

Distúrbios gastrintestinais

Constipação

140 (42%)

97 (43%)

Diarreia

190 (57%)

116 (51%)

Náusea

190 (57%)

145 (64%)

Vômito

117 (35%)

82 (36%)

Dor gastrintestinal e abdominal, excluindo dor oral e na garganta

80 (24%)

48 (21%)

Dispepsia

32 (10%)

30 (13%)

Dor faringolaringeal

25 (8%)

19 (8%)

Refluxo gastroesofágico

10 (3%)

1 (< 1%)

Eructação

2 (< 1%)

4 (2%)

Distensão abdominal

14 (4%)

13 (6%)

Estomatite e ulceração da boca

24 (7%)

10 (4%)

Disfagia

4 (1%)

5 (2%)

Hemorragia gastrintestinal (trato gastrintestinal superior e inferior)b

7 (2%)

3 (1%)

Hemorragia retal (incluindo diarreia hemorrágica)

7 (2%)

3 (1%)

Ulceração da língua

2 (< 1%)

1 (< 1%)

Ânsia de vômito

3 (< 1%)

2 (< 1%)

Hemorragia do trato gastrintestinal superior

1 (< 1%)

-

Hematemese

1 (< 1%)

-

Petéquias da mucosa oral

3 (< 1%)

-

Íleo paralítico

1 (< 1%)

2 (< 1%)

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Condições astênicas

201 (61%)

149 (65%)

Fraqueza

40 (12%)

44 (19%)

Fadiga

140 (42%)

118 (52%)

Letargia

12 (4%)

9 (4%)

Mal-estar

13 (4%)

22 (10%)

Pirexia

116 (35%)

116 (35%)

Rigidez

37 (11%)

27 (12%)

Edema de extremidades inferiores

35 (11%)

27 (12%)

Neuralgia

21 (6%)

5 (2%)

Dor no peito

26 (8%)

16 (7%)

Irritação e dor no local de administração

1 (< 1%)

1 (< 1%)

Flebite no local de administração

1 (< 1%)

1 (< 1%)

Distúrbios hepatobiliares

Hiperbilirrubinemia

1 (< 1%)

-

Testes de função hepática anormais

3 (< 1%)

2 (< 1%)

Hepatite

2 (< 1%) no estudo M34101-040c

-

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidade ao medicamento

1 (< 1%)

1 (< 1%)

Infecções e infestações

Infecção do trato respiratório superior

26 (8%)

41 (18%)

Nasofaringite

45 (14%)

17 (7%)

Infecções do trato respiratório inferior e pulmões

48 (15%)

29 (13%)

Pneumoniab

21 (6%)

23 (10%)

Herpes zoster (incluindo forma multidérmica ou disseminada)

42 (13%)

26 (11%)

Herpes simples

25 (8%)

13 (6%)

Bronquite

26 (8%)

6 (3%)

Neuralgia pós-herpética

4 (1%)

1 (< 1%)

Sinusite

14 (4%)

15 (7%)

Faringite

6 (2%)

2 (< 1%)

Candidíase oral

6 (2%)

3 (1%)

Infecção do trato urinário

13 (4%)

14 (6%)

Infecção relacionada ao cateter

10 (3%)

6 (3%)

Sepse e bacteremiab

9 (3%)

9 (4%)

Gastroenterite

7 (2%)

-

Lesão, envenenamento e complicações do procedimento

Complicações relacionadas ao cateter

7 (2%)

8 (4%)

Investigações

Aumento de ALT (alanina aminotransferase)

3 (< 1%)

10 (4%)

Aumento de AST (aspartato aminotransferase)

5 (2%)

12 (5%)

Aumento da fosfatase alcalina

6 (2%)

8 (4%)

Aumento de GGT (Gama-glutamiltransferase)

1 (< 1%)

4 (2%)

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Redução do apetite e anorexia

112 (34%)

99 (43%)

Desidratação

24 (7%)

42 (18%)

Hiperglicemia

5 (2%)

16 (7%)

Hipoglicemia

7 (2%)

4 (2%)

Hiponatremia

8 (2%)

18 (8%)

Síndrome da lise tumoral

2 (< 1%) no

-

Estudo M34101-040c

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor nos membros

50 (15%)

59 (26%)

Mialgia

39 (12%)

32 (14%)

Artralgia

45 (14%)

60 (26%)

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periféricad

120 (36%)

84 (37%)

Parestesia e disestesia

91 (27%)

53 (23%)

Tontura, excluindo vertigem

45 (14%)

48 (21%)

Cefaleia

85 (26%)

63 (28%)

Disgeusia

17 (5%)

29 (13%)

Polineuropatia

9 (3%)

1 (< 1%)

Síncope

8 (2%)

17 (7%)

Convulsões

4 (1%)

-

Perda da consciência

2 (< 1%)

-

Ageusia

2 (< 1%)

-

Distúrbios psiquiátricos

Ansiedade

31 (9%)

32 (14%)

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência ou falência renal

21 (6%)

21 (9%)

Dificuldade na micção

2 (1%)

3 (1%)

Hematúria

5 (2%)

4 (2%)

Distúrbios respiratórios, toráxicos e do mediastino

Epistaxe

21 (6%)

23 (10%)

Tosse

70 (21%)

39 (17%)

Dispneia

65 (20%)

50 (22%)

Dispneia do exercício

21 (6%)

18 (8%)

Derrame pleural

4 (1%)

9 (4%)

Rinorreia

4 (1%)

14 (6%)

Hemoptise

3 (< 1%)

2 (< 1%)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea, que pode ser prurítico, eritematoso, e pode incluir evidência de vasculite leucocitoclástica

61 (18%)

47 (21%)

Urticária

7 (2%)

5 (2%)

Distúrbios vasculares

Hipotensão

20 (6%)

27 (12%)

Hipotensão ortostática/postural

14 (4%)

8 (4%)

Petéquias

6 (2%)

7 (3%)

Hemorragia cerebralb

1 (< 1%)

-

a Todos os 228 pacientes receberam Bortezomibe (substância ativa) na dose de 1,3 mg/m2. b Inclui desfecho fatal. c O estudo de Bortezomibe (substância ativa) na dose recomendada de 1,3 mg/m2 em pacientes com mieloma múltiplo que apresentaram progressão da doença após receber pelo menos quatro terapias prévias ou após receber alta dose de dexametasona no Protocolo M34101-039. d Incluindo todos os termos preferenciais do MedDRA HTL “neuropatia periférica NEC”.

Resumo dos estudos clínicos de Bortezomibe (substância ativa) IV versus SC em pacientes com mieloma múltiplo recidivado

A segurança e a eficácia de Bortezomibe (substância ativa) SC foram avaliadas em um estudo Fase 3 na dose recomendada de 1,3 mg/m2. Este foi um estudo randomizado, comparativo de Bortezomibe (substância ativa) IV vs SC em 222 pacientes com mieloma múltiplo recidivado.

Tabela 18: Incidência de reações adversas ao medicamento Bortezomibe (substância ativa) relatadas em ≥ 10% dos pacientes em um estudo Fase 3 mieloma múltiplo recidivado comparando Bortezomibe (substância ativa) IV e SC

Nota: Porcentagens na coluna “Total” para cada grupo calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador. Porcentagens dos subgrupos de grau de toxicidade calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador. * Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE).

Embora geralmente os dados de segurança fossem similares para os grupos de tratamento IV e SC, a seguinte tabela destaca diferenças maiores que 10% na incidência global de reações adversas ao medicamento entre os dois braços do tratamento.

Tabela 19: Incidência de reações adversas ao medicamento com diferença > 10% na incidência geral entre os braços de tratamento no estudo de mieloma múltiplo recidivado Fase 3, comparando Bortezomibe (substância ativa) IV e SC, por grau de toxicidade e descontinuação.

a Representa o termo de nível mais alto. TEAE = Evento adverso emergente do tratamento. G > 3 = Grau de toxicidade maior ou igual a 3. Disc = Descontinuação de qualquer medicamento do estudo. * Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE).

Pacientes que receberam Bortezomibe (substância ativa) por via subcutânea comparada à administração intravenosa tiveram uma incidência geral 13% menor de reações adversas grau 3 ou superior relacionadas ao medicamento (57% e 70%, respectivamente) e uma incidência de descontinuação de Bortezomibe (substância ativa) 5% menor (22% vs 27%). A incidência geral de diarreia (24% no braço SC vs 36% no braço IV), condições astênicas (27% no braço SC vs 39% no braço IV), infecções do trato respiratório superior (14% no braço SC vs 26% no braço IV) e neuropatia periférica NEC (38% no braço SC vs 53% no braço IV) foi de 12%-15% menor no grupo subcutâneo quando comparado ao grupo intravenoso. Adicionalmente, a incidência de neuropatias periféricas que foram de grau 3 ou maiores em toxicidade foi 10% menor (6% para SC vs 16% para IV), e a taxa de descontinuação devido a neuropatias periféricas foi 8% menor para o grupo subcutâneo (5%) quando comparada ao grupo intravenoso (12%).

Em 6% dos pacientes houve o relato de reação adversa local com a administração SC, principalmente vermelhidão. Apenas em 2 (1%) dos pacientes foram relatadas reações adversas graves. Essas reações locais graves foram 1 caso de prurido e 1 caso de vermelhidão. Essas reações raramente levaram a modificações da dose e todas foram resolvidas em um tempo mediano de 6 dias.

Resumo de estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento anterior:

A Tabela 20 a seguir, descreve dados de segurança de 340 pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento anterior que receberam Bortezomibe (substância ativa) IV (1.3 mg/m2) em combinação com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em um estudo prospectivo de Fase 3.

Tabela 18: Reações Adversas relacionadas ao tratamento com o medicamento e relatadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com melfalana e prednisona

Reativação do vírus herpes zoster

Os médicos devem considerar o uso de profilaxia antiviral em pacientes que forem tratados com Bortezomibe (substância ativa). Nos estudos de Fase 3 em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio, a incidência da reativação do herpes zoster foi mais comum em pacientes tratados com VMP comparado com MP (14% vs 4% respectivamente).

Profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos pacientes no grupo VMP. A incidência de herpes zoster entre pacientes sob tratamento com VMP foi de 17% para os pacientes que não receberam profilaxia antiviral comparado com 3% dos pacientes nos quais a profilaxia antiviral foi administrada.

A tabela a seguir descreve as reações adversas consideradas como tendo pelo menos uma possível relação causal com Bortezomibe (substância ativa) em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio, elegíveis a transplante de células-tronco hematopoiéticas e que receberam Bortezomibe (substância ativa) por via intravenosa (1,3 mg/m2). Quatrocentos e dez (410) pacientes foram tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com doxorrubicina e dexametasona comparado com 411 pacientes tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo MMY-3003, 239 foram tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com dexametasona isoladamente comparado com 239 pacientes tratados com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo IFM 2005-01, e 130 foram tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com talidomida e dexametasona comparado com 126 pacientes tratados com talidomida e dexametasona no estudo MMY-3010. Para esses 3 estudos conduzidos no cenário de transplante (MMY-3003, IFM 2005-01, MMY-3010), apenas as reações adversas relatadas durante a fase de indução do tratamento são consideradas para a tabela.

Tabela 21: Incidência das reações adversas emergentes mais frequentes (≥ 10% em todos os grupos de tratamento) durante o estágio de indução

Vc = Bortezomibe (substância ativa).

Nota: As porcentagens para cada grupo foram calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador. A incidência é baseada no número de pacientes que apresentaram pelo menos 1 reação adversa, não no número de eventos. Os eventos adversos foram classificados com base no MedDRA 13.1.

Experiência pós-comercialização

Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos estão listados a seguir se não tiverem sido relatados anteriormente.

As frequências apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para reações adversas ao medicamento provenientes da experiência de pós-comercialização mundial de Bortezomibe (substância ativa). As frequências a seguir refletem taxas de relato e estimativas mais precisas da incidência não podem ser feitas. As reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência.

Reação incomum (>1/1.000 e ≤1/100):

Distúrbios gastrintestinais:

Obstrução intestinal.

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000):

Distúrbios do sangue e sistema linfático:

Coagulação intravascular disseminada.

Distúrbios cardíacos:

Bloqueio completo atrioventricular, tamponamento cardíaco.

Distúrbios do ouvido e labirinto:

Surdez bilateral,

Distúrbios oftalmológicos:

Herpes oftálmica, neuropatia óptica, cegueira.

Distúrbios gastrintetinais:

Colite isquêmica, pancreatite aguda.

Infecções e infestações:

Meningoencefalite herpética, choque séptico.

Distúrbios do sistema imunológico:

Angioedema.

Distúrbios do sistema nervoso:

Encefalopatia, neuropatia autonômica, síndrome de encefalopatia posterior reversível.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:

Doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertensão pulmonar.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Dermatose neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet).

Reação muito rara (≤ 1/10.000, incluindo relatos isolados):

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Infecções e infestações:

Leucoencefalopatia multifocal progressiva a.

Distúrbios do sistema imunológico:

Reação anafilática.

a: Casos muito raros de infecção pelo vírus John Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP (Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados em pacientes tratados com Bortezomibe (substância ativa).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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