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Venetoclax - Bula

Para que serve

Venetoclax (substância ativa) em monoterapia está indicado para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) em pacientes adultos:

Na presença de deleção 17p e/ou mutações no TP53 e que receberam tratamento prévio com inibidor de receptor de célula B (BCRi), ou que a critério médico, não sejam elegíveis ao inibidor de receptor de célula B. Na ausência de deleção 17p e/ou mutações no TP53 e que receberam tratamento prévio com imuno-quimioterapia e inibidor de receptor de célula B.

Contraindicação

O uso concomitante de Venetoclax (substância ativa) e um inibidor forte da CYP3A é contraindicado no início do tratamento e durante a fase de escalonamento de dose.

Como usar

Venetoclax (substância ativa) deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente. Instruir o paciente para a administração dos comprimidos de Venetoclax (substância ativa) com água e durante as refeições, preferencialmente sempre no mesmo horário do dia. Venetoclax (substância ativa) deve ser ingerido inteiro, não podendo ser mastigado, esmagado ou partido antes da ingestão.

Para ajudar a evitar a Síndrome da Lise Tumoral (SLT), é muito importante manter-se hidratado. O paciente deve beber de 06 a 08 copos (aproximadamente 1,5 a 2 Litros) de água durante todos os dias de tratamento, especialmente nos dois dias anteriores do início do tratamento da sua primeira dose de Venetoclax (substância ativa), e a cada vez que a dose for aumentada.

Beba bastante água durante a administração de Venetoclax (substância ativa), isso ajuda a reduzir o risco da Síndrome da Lise Tumoral (SLT). Durante as primeiras 04 semanas de tratamento, um guia calendário é disponibilizado para auxiliá-lo a acompanhar a quantidade de medicamento (concentração e número de comprimidos) e a quantidade de água que você deve tomar nos dias determinados. Preencha a data da tomada de dose no calendário de cada semana mantendo assim um acompanhamento de sua dose e da quantidade de água a ser ingerida (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) nos dias marcados com “Beba água”.

O paciente não deve comer ou tomar suco de toranja (grapefruit), laranja azeda (inclusive geleia) e carambola enquanto estiver utilizando Venetoclax (substância ativa).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia do Venetoclax

A dose inicial de Venetoclax (substância ativa) comprimidos revestidos é de 20 mg (dois comprimidos de 10 mg), uma vez ao dia, por sete dias (Semana 01). A dose de Venetoclax (substância ativa) deve ser administrada de acordo com o escalonamento de dose semanal durante o primeiro mês de tratamento até uma dose diária recomendada de manutenção de 400 mg (quatro comprimidos de 100 mg) a partir da Semana 05, conforme apresentado na tabela a seguir. O escalonamento de dose em cinco semanas, no primeiro mês de tratamento é desenhado para reduzir gradualmente a carga tumoral (diminuição do volume) e o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT).

Tabela 02. Escalonamento de Dose durante o primeiro mês de tratamento

Semana

Dose Diária de Venetoclax (substância ativa)

01

20 mg (02 comprimidos de 10 mg)

02

50 mg (01 comprimidos de 50 mg)

03

100 mg (01 comprimidos de 100 mg)

04

200 mg (02 comprimidos de 100 mg)

A partir da Semana 05

400mg (04 comprimidos de 100 mg)

Esquecimento da Dose

Se o paciente esquecer de tomar uma dose de Venetoclax (substância ativa) no período de 8 horas do horário em que normalmente toma, deverá tomá-la assim que possível, retomando o tratamento normalmente, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.

Se o paciente esquecer de tomar uma dose por mais de 08 horas do horário em que normalmente toma, não deverá tomar a dose esquecida, retomando o esquema deadministração no dia seguinte, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.

Se o paciente vomitar após a tomada da dose, não deverá ser tomada uma dose adicional no dia. A próxima dose prescrita deverá ser tomada no horário habitual.

Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral (SLT)

Venetoclax (substância ativa) pode causar uma redução rápida do tumor e, com isso, apresentar um risco de SLT nas primeiras cinco semanas, durante o escalonamento da dose no primeiro mês de tratamento. Podem ocorrer alterações nos eletrólitos, consistentes com SLT, que requerem um gerenciamento rápido, já nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose do produto e a cada aumento de dose.

O risco de SLT é contínuo e baseado em múltiplos fatores, incluindo comorbidades.

Pacientes com uma alta carga tumoral (por exemplo, qualquer linfonodo com diâmetro maior ou igual a 5 cm ou uma contagem absoluta de linfócitos alta [CAL ≥ 25x109/L]) tem um risco elevado de SLT quando o tratamento com Venetoclax (substância ativa) é iniciado. A função renal reduzida (clearance de creatinina [CrCl]<80 mL/min) aumenta ainda mais este risco. O risco pode diminuir com a diminuição da carga tumoral durante o tratamento com Venetoclax (substância ativa).

Devem ser realizadas avaliações da carga tumoral, incluindo avaliação radiográfica (por exemplo, tomografia computadorizada). Avaliações da composição sanguínea (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina) devem ser realizadas em todos os pacientes, como também a correção de anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com Venetoclax (substância ativa).

Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral

As medidas profiláticas listadas a seguir devem ser seguidas. Caso haja um aumento geral do risco, devem-se empregar medidas mais intensas (incluindo hospitalização).

Hidratação

Garantir hidratação adequada antes do início do tratamento com Venetoclax (substância ativa) e durante o escalonamento de dose, especialmente no primeiro dia de cada escalonamento de dose. A administração intravenosa de fluídos é indicada baseando-se no risco geral de SLT ou para pacientes que não mantem uma hidratação oral adequada.

Agentes anti-hiperuricêmicos

Administrar agentes que reduzem o ácido úrico (por exemplo, alopurinol) em pacientes que apresentarem altos níveis de ácido úrico ou risco de SLT. Iniciar o tratamento entre 2 e 3 dias antes do início da terapia com Venetoclax (substância ativa) e considerar a continuação durante o escalonamento de dose.

Avaliações laboratoriais

Pré-dosagem

Para todos os pacientes, monitorar a composição sanguínea antes do início do tratamento com Venetoclax (substância ativa) para avaliar a função renal e para corrigir anormalidades pre-existentes. Verificar a composição sanguínea antes do início de cada escalonamento de dose de Venetoclax (substância ativa).

Pós-dosagem

ara pacientes com risco de SLT, monitorar a composição sanguínea nas 06-08 horas e 24 horas após o início do uso de Venetoclax (substância ativa). Corrigir prontamente as anormalidades de eletrólitos e não administrar a próxima dose até que os resultados da composição sanguínea de 24 horas seja avaliada. Seguir o mesmo cronograma de monitoramento no início da dose de 50 mg e, em seguida, para os pacientes que continuam em risco, em doses subsequentes de escalonamento. Os exames de sangue devem ser realizados durante as primeiras 05 semanas de tratamento para oacompanhamento dos eventos adversos.

Hospitalização

Com base na avaliação médica, alguns pacientes, especialmente os que apresentam um risco maior de SLT, podem exigir hospitalização na primeira dose de Venetoclax (substância ativa) para medidas profiláticas mais intensivas e monitoramento após as primeiras 24 horas. Considerar a hospitalização também paracada escalonamento de dose subsequente baseando-se na reavaliação do risco.

Alteração da Dose Baseada na Toxicidade

Pode ser necessária a interrupção e/ou redução da dose. Para pacientes que tiveram uma interrupção da dose por mais de uma semana durante as primeiras 05 semanas de escalonamento de dose ou por mais de duas semanas após completar a fase de escalonamento de dose, o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT) deverá ser avaliado novamente para determinar se a reintrodução será com uma dose reduzida (por exemplo,por todas ou por algumas etapas de escalonamento de dose).

Alteração da Dose pela Síndrome da Lise Tumoral (SLT)

Se o paciente apresentar alterações na composição sanguínea que sugerem a SLT, interromper a dose do dia seguinte. Se as alterações forem resolvidas dentro de 24-48 horas da última dose, retome o tratamento com Venetoclax (substância ativa) com a mesma dose.

Para eventos de SLT clínicos ou alterações na composição sanguínea que exigem mais de 48 horas para resolução, reiniciar o tratamento com uma dose reduzida. Aoretomar o tratamento com Venetoclax (substância ativa), após a interrupção devido à SLT, siga as instruções em “Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral”

Alteração da Dose por outras toxicidades

Interromper o tratamento com Venetoclax (substância ativa) por qualquer toxicidade nãohematológica de grau 3 ou 4, febre ou infecção por neutropenia de grau 3 ou 4, toxicidade hematológica de grau 4, exceto linfopenia. Para reduzir o risco de infecção associado com neutropenia, pode ser coadministrado à Venetoclax (substância ativa) um fator estimulador de colônia degranulócitos (G-CSE), se clinicamente indicado.Uma vez que a toxicidade diminua para grau 01 ou para o nível basal, a terapia com Venetoclax (substância ativa) pode ser retomada com a mesma dose.

Se a toxicidade reaparecer, e por qualquer ocorrência subsequente, siga as diretrizes deredução de dose da Tabela 03 quando o tratamento for retomado com Venetoclax (substância ativa) após a sua resolução. Pode ocorrer uma redução de dose maior a critério do médico.

Para pacientes que necessitam de uma redução de dose menor que 100 mg por mais de duas semanas, considerar a interrupção do tratamento com Venetoclax (substância ativa).

Tabela 03. Redução de Dose pela Toxicidade durante o tratamento com Venetoclax (substância ativa)

Dose na Interrupção

Dose de Retomadaa

400mg

300mg

300mg

200mg

200mg

100mg

100mg

50mg

50mg

20mg

20mg

10mg

aContinue a dose de retomada por uma semana antes de aumentar a dose.

Alteração da Dose pelo uso de Inibidores da CYP3A

O uso concomitante de Venetoclax (substância ativa) com inibidores fortes ou moderados da CYP3A aumentou a exposição de venetoclax (ex: Cmax e AUC) podendo aumentar o risco de SLT no início ou durante a fase de escalonamento de dose. O uso concomitante de Venetoclax (substância ativa) e um inibidor forte da CYP3A é contraindicado no início e durante a fase de escalonamento de dose. Se um inibidor moderado da CYP3A deve ser utilizado, as doses iniciais e de escalonamento devem ser reduzidas por pelo menos 50%. Monitorar de perto os pacientes para quaisquer sinais de toxicidade).

Para os pacientes que completaram a fase de escalonamento de dose e estão em uma dose diária constante de Venetoclax (substância ativa), reduzir a dose do medicamento por pelo menos 50% quando utilizado concomitantemente a inibidores moderados da CYP3A e por pelo menos 75% quando utilizado concomitantemente a inibidores fortes da CYP3A. Monitorar de perto os pacientes para quaisquer sinais de toxicidade. A mesma dose de Venetoclax (substância ativa) deve ser retomada entre 2 e 3 dias após a interrupção do inibidor da CYP3A.

Precauções

Síndrome da Lise Tumoral (SLT)

Pacientes com LLC tratados anteriormente, e com elevada carga tumoral, apresentaram Síndrome da Lise Tumoral quando tratados com Venetoclax (substância ativa), um evento adverso grave que pode levar à morte. Venetoclax (substância ativa) pode causar uma rápida redução do tumor e, portanto,representa um risco para SLT durante as primeiras cinco semanas da fase de escalonamento de dose. Podem ocorrer alterações nos eletrólitos consistentes à SLT que exigir rápido gerenciamento logo nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose de Venetoclax (substância ativa) e em cada aumento de dose. O risco de SLT é constante com base em vários fatores, incluindo comorbidades. Pacientes com uma elevada carga tumoral (por exemplo, qualquer linfonodo com diâmetro maior ou igual a 5 cm ou uma contagem absoluta de linfócitos [ALC] maior ou igual a 25X109/L]) estão em maior risco de SLT quando o tratamento com Venetoclax (substância ativa) é iniciado. Uma função renal reduzida (CrCl < 80 mL/min) aumenta ainda mais este risco. Os pacientes devem ser avaliados quando o risco de SLT e devem receber profilaxia apropriada para SLT, incluindo hidratação e uso de agentes antihiperuricemicos.

Deve-se monitorar a composição sanguínea e gerenciar prontamente as anormalidades. Interrompa a dose se for necessário. Empregue medidas mais intensivas (hidratação intravenosa, monitoramento frequente e hospitalização) com o aumento global do risco. O uso concomitante de Venetoclax (substância ativa) e um inibidor forte ou moderado da CYP3A aumentam a exposição de venetoclax podem aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose. Além disso, os inibidores da Pgp podem aumentar a exposição ao venetoclax.

Neutropenia

Foi apresentada neutropenia de grau 3 ou 4 em pacientes tratados com Venetoclax (substância ativa). Durante todo o período do tratamento, os hemogramas completos devem ser monitorados. Interrupções da dose ou reduções da dose são recomendadas no caso de neutropenia grave. Devem ser consideradas medidas de suporte, incluindo antimicrobianos para qualquer sinal de infeção e o uso profilático de fatores de crescimento (por exemplo, G-CSF).

Imunizações

A segurança e eficácia de imunizações com vacinas de vírus atenuado durante e após o uso de Venetoclax (substância ativa) não foram estudadas. Vacinas vivas não devem ser administradas durante e após o tratamento com Venetoclax (substância ativa) até a recuperação das células B.

Cuidados e advertências em populações especiais

Reprodução, Gravidez e Lactação

Estudos em animais demonstraram toxicidade embriofetal.

Dados em animais

Em estudos de desenvolvimento embriofetal, Venetoclax (substância ativa) foi administrado em camundongos fêmeas e coelhas grávidas para avaliar os efeitos potenciais após a implantação e subsequente desenvolvimento embrionário e fetal durante os respectivos períodos de organogênese. Em camundongos, venetoclax foi associado com o aumento da perda pós-implantação e diminuição do peso corpóreo fetal em 150 mg/kg/dia (exposição materna de aproximadamente de 1,2 vezes à exposição AUC humana na dose recomendada). Em coelhas, 300 mg/kg/dia de venetoclax produziu toxicidade materna, mas nenhuma toxicidade fetal (exposição materna de aproximadamente 0,2 vezes à exposição AUC humana na dose recomendada). Não foi observada teratogenicidade nos camundongos ou coelhas.

Reprodução

Mulheres com potencial reprodutivo devem fazer o teste de gravidez antes do início de Venetoclax (substância ativa). Mulheres com potencial reprodutivo devem usar um contraceptivo efetivo durante todo o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) e no mínimo 30 dias após a última dose. Com base nos resultados obtidos em animais, a fertilidade masculina pode ser comprometida pelo tratamento com Venetoclax (substância ativa).

Gravidez

Venetoclax (substância ativa) não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados adequados e bem controlados sobre o uso de Venetoclax (substância ativa) em mulheres grávidas. Os estudos com animais mostraram toxicidade embrionária e fetal.

Categoria de risco: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Lactação

A excreção no leite humano de Venetoclax (substância ativa) ou seus metabólitos é desconhecida. Dados disponíveis em estudos com animais mostraram excreção de venetoclax / metabólitos de venetoclax no leite. O risco para recém nascidos e/ou lactentes não pode ser excluído. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Venetoclax (substância ativa).

Uso em crianças

A segurança e eficácia de Venetoclax (substância ativa) em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foi estabelecida.

Em um estudo de toxicologia juvenil, Venetoclax (substância ativa) foi administrado em camundongos de 07 a 60 dias de idade em 10, 30 ou 100 mg/kg/dia via oral. Os sinais clínicos de toxicidade incluíram diminuição da atividade, desidratação, palidez da pele e postura arqueada com ≥ 30 mg/kg/dia. Além disso, os efeitos da mortalidade e do peso corporal ocorreram em 100 mg/kg/dia. Outros efeitos relacionados ao venetoclax foram reduções reversíveis nos linfócitos a ≥10 mg/kg/dia, que foram consistentes com os camundongos adultos e considerados não adversos.

O nível de evento adverso não observado (NOAEL) para Venetoclax (substância ativa) e 10 mg/kg/dia em camundongos é aproximadamente 0,06 vezes a dose clínica de 400 mg em uma base de mg/m2 para uma criança de 20 kg.

Uso em idosos

Não é necessário ajuste específico de dose para os pacientes idosos (≥65 anos).

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos clínicos específicos em pacientes com insuficiência renal. Não é necessário qualquer ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (CrCl ≥ 30 mL/min). A dose recomendada não foi determinada para pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min) ou em pacientes em diálise.

Pacientes com função renal diminuída (CrCl < 80 mL/min) podem exigir a profilaxia e monitoramento mais intensos para reduzir o risco de SLT quando o tratamento com Venetoclax (substância ativa) for iniciado.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos clínicos específicos em pacientes com insuficiência hepática. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A dose recomendada não foi determinada para pacientes com insuficiência hepática grave.

Efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de Venetoclax (substância ativa) na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Venetoclax (substância ativa) tem pouca ou nenhuma influência na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Abuso de drogas e dependência

Não há dados disponíveis quanto ao uso de Venetoclax (substância ativa) e o abuso ou dependência de drogas.

Reações Adversas

Experiência durante os estudos clínicos

A segurança de Venetoclax (substância ativa) baseia-se em dados obtidos de 352 pacientes tratados com Venetoclax (substância ativa) em dois estudos clínicos de Fase 2 e um de Fase 1. Os estudos envolviam pacientes com LLC tratados previamente, incluindo 212 pacientes com a deleção 17p e 148 pacientes que apresentaram falha com inibidor da via do receptor de célula B. Os pacientes foram tratados com 400 mg de Venetoclax (substância ativa) em monoterapia uma vez ao dia após o período de escalonamento de dose.

As reações adversas graves mais frequentemente relatadas (≥ 2%) que não foram relacionadas à progressão da doença foram pneumonia e neutropenia febril. Interrupções do tratamento devido à eventos adversos não relacionadas à progressão da doença ocorreram em 9% dos pacientes.

Reduções de dose devido aos eventos adversos ocorreram em 13% dos pacientes. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 36% dos pacientes. Dos eventos adversos mais frequentes (≥ 4%), a neutropenia foi o evento adverso identificado que levou a reduções de dose ou interrupções (5% e 4%, respectivamente).

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10,000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas identificadas em 3 ensaios com pacientes com LLC previamente tratados utilizando um agente único, Venetoclax (substância ativa) em monoterapia são apresentadas abaixo:

Alterações no sistema sanguíneo e linfático

Reação muito comum (> 1/10

Neutropeniaa, anemiab, linfopeniac

Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10)

Neutropenia febril

Alterações gastrointestinais

Reação muito comum (> 1/10)

Diarreia, vômito, náusea, constipação

Alterações gerais e condições do local de aplicação

Reação muito comum (> 1/10)

Fadiga

Infecções e infestações

Reação muito comum (> 1/10)

Infecção do trato respiratório superior, pneumonia

Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10)

Infecção do trato urinário

Investigações

Reação comum (> 1/100 e ≤1/10)

Aumento da creatinina no sangue

Alterações no metabolismo e nutriçãod

Reação muito comum (> 1/10)

Hipercalemiae hiperfosfatemiaf, hipocalcemiag

Reação comum (> 1/100 e ≤1/10)

Síndrome da Lise Tumoralh, hiperuricemiai

a Neutropenia: diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo). b Anemia: diminuição de hemoglobina. c Linfopenia: diminuição da contagem de linfócitos. d Reações adversas para este sistema corporal são relatadas para pacientes que seguiram oesquema de escalonamento de dose de 05 semanas e profilaxia de SLT e monitoramento de dose descrito na seção. e Hipercalemia: aumento de potássio no sangue. f Hiperfosfatemia: aumento do fósforo no sangue. g Hipocalcemia: diminuição do cálcio no sangue. h reportados como evento de Síndrome da Lise Tumoral. i Hiperuricemia: aumento de ácido úrico no sangue.

Importantes Reações Adversas

Síndrome da Lise Tumoral

A Síndrome da Lise Tumoral é um importante risco identificado quando se inicia a terapia com Venetoclax (substância ativa). Nos estudos clínicos iniciais de Fase I para determinação de dose, pacientes que tiveram uma fase de escalonamento de dose mais curta (2-3 semanas) e dose inicial mais alta, a incidência de SLT foi de 13% (10/77; 5 SLT laboratoriais; 5 SLT clínicas), incluindo dois eventos fatais e três eventos de insuficiência renal aguda, com um paciente necessitando de diálise.

O risco da SLT foi reduzido após a revisão do regime de dose e alteração para medidas de profilaxia e monitoramento. Nos estudos clínicos de venetoclax, pacientes com qualquer nódulo linfático com medida ≥ 10 cm ou com uma CAL ≥ 25x109/L e qualquer nódulo linfático com medida ≥ 5 cm foram hospitalizados para permitir uma hidratação mais intensiva e monitoramento no primeiro dia da dose de 20 mg e 50 mg durante a fase de escalonamento de dose.

Em 168 pacientes com LLC iniciando com uma dose diária de 20 mg e aumentando por mais de 05 semanas até uma dose diária de 400 mg, a taxa de SLT foi de 2%. Todos os eventos foram de SLT laboratorial (anormalidades laboratoriais que se reuniram em ≥ 2 dos seguintes critérios no prazo de 24 horas de cada um: potássio > 6 mmol/L, ácido úrico > 476 μmol/L, cálcio < 1,75 mmol/L ou fósforo > 1,5 mmol/L ou quando reportados comoeventos de SLT) e ocorreram em pacientes que tinham um nódulo linfático com medida ≥ 5 cm e/ou com uma CAL ≥ 25x109/L. Todos os eventos foram resolvidos no prazo de 5 dias. Nestes pacientes não foram observados eventos de SLT com consequências clínicas tais como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões. Todos os pacientes tiveram uma CrCl ≥ 50 mL/min.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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