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Vemurafenibe - Bula

Para que serve

Vemurafenibe (substância ativa) é indicado para o tratamento de melanoma positivo para mutação BRAF V600E irressecável ou metastático, quando detectado por um teste aprovado pela ANVISA.

Contraindicação

Vemurafenibe (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao vemurafenibe ou qualquer dos excipientes contidos no comprimido revestido.

Como usar

Dose habitual

A dose recomendada de Vemurafenibe (substância ativa) é de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg), duas vezes por dia, totalizando oito comprimidos ao dia. A primeira dose deve ser tomada pela manhã e a segunda à noite, aproximadamente, 12 horas mais tarde. As doses podem ser tomadas com ou sem alimentos.

Os comprimidos de Vemurafenibe (substância ativa) devem ser deglutidos inteiros, acompanhados de um copo de água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração do tratamento

Recomenda-se que o tratamento com Vemurafenibe (substância ativa) continue até a progressão da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável (vide Tabelas 4 e 5).

Doses omitidas

Se uma dose for omitida, essa pode ser tomada até quatro horas antes da dose seguinte, para manter o esquema de duas vezes ao dia. As duas doses não devem ser tomadas ao mesmo tempo.

Vômito

Em caso de vômitos após a administração de Vemurafenibe (substância ativa), o paciente não deve tomar uma dose adicional do medicamento e o tratamento deve continuar como de costume.

Modificações de dose

O manejo de eventos adversos sintomáticos ou prolongamento de QTc podem exigir reduções de dose, interrupção temporária ou descontinuação do tratamento com Vemurafenibe (substância ativa). Não são recomendadas modificações ou interrupções de doses para carcinoma espinocelular cutâneo (CEC). Reduções de dose que resultem em administração abaixo de 480 mg, duas vezes por dia, não são recomendáveis.

Tabela 4.Modificações de doses

Modificações recomendadas da dose de Vemurafenibe (substância ativa)

Grau de toxicidade (CTC-AE)*

Modificações de dose de Vemurafenibe (substância ativa) durante o período de tratamento

Modificações de dose para retomar tratamento

Grau 1 ou grau 2 tolerável

Sem modificação

Não se aplica

Grau 2 intolerável ou grau 3

1a ocorrência^

Interromper até resolução: grau 0 – 1

Reduza a dose para 720 mg, duas vezes ao dia (ou 480 mg duas vezes ao dia se a dose já tiver sido diminuída)

2a ocorrência^

Interromper até resolução: grau 0 – 1

Reduza a dose para 480 mg, duas vezes ao dia (ou descontinue permanentemente se a dose já tiver sido diminuída para 480 mg duas vezes ao dia)

3a ocorrência^

Descontinuar permanentemente

Não se aplica

 Grau 4

1a ocorrência^

Descontinuar permanentemente ou interromper até resolução: grau 0 - 1

Reduza a dose para 480 mg, duas vezes ao dia

2a ocorrência^

Descontinuar permanentemente

Não se aplica

* A intensidade dos eventos adversos clínicos classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos v 4.0 (CTC-AE) ^ Qualquer reação adversa onde interrupção do tratamento e redução de dose seja clinicamente indicadas e realizadas.

Tabela 5. Escala de modificações de dose baseadas no prolongamento do intervalo QT

Escala de modificações de dose baseadas no prolongamento do intervalo QT- valor QTc

Recomendação de modificação de dose

QTc > 500 ms no valor inicial

Tratamento não recomendado

QTc > 500 ms e elevação > 60 ms em relação ao valor pré-tratamento

Descontinuação permanente

Primeira ocorrência de QTc > 500 ms durante o tratamento e a diferença em relação ao valor pré-tratamento permanece ≤ 60 ms

Interromper temporariamente o tratamento até QTc diminuir abaixo de 500 ms. Retomar a administração com a dose de 720 mg duas vezes ao dia ou 480 mg duas vezes ao dia se a dose já tiver sido diminuída

Segunda ocorrência de QTc > 500 ms durante o tratamento e a diferença em relação ao valor pré-tratamento permanece ≤ 60 ms

Interromper temporariamente o tratamento até QTc diminuir abaixo de 500 ms. Retomar a administração com a dose de 480 mg duas vezes ao dia ou descontinuar permanentemente se a dose já tiver sido diminuída para 480 mg duas vezes ao dia

Terceira ocorrência de QTc > 500 ms durante o tratamento e diferença em relação ao valor pré-tratamento permanece ≤ 60 ms

Descontinuar permanentemente

Orientações especiais para administração

Idosos:

Não são necessários ajustes especiais de dose para pacientes com 65 anos ou mais.

Crianças:

A segurança e a eficácia de Vemurafenibe (substância ativa) em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estudadas.

Insuficiência renal e hepática:

A segurança e a eficácia de Vemurafenibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal e hepática não foram estudadas.

Precauções

Pacientes tratados com Vemurafenibe (substância ativa) precisam ser portadores de tumor com mutação BRAF V600E positiva confirmada por um teste validado.

Doenças malignas

Carcinoma Espinocelular Cutâneo (CEC):

Foram reportados casos de CEC (que incluem os classificados como queratoacantoma ou queratoacantoma do tipo misto) em pacientes tratados com Vemurafenibe (substância ativa). CEC geralmente ocorreu precocemente no decorrer do tratamento. Os fatores de risco potenciais associados com CEC, em estudos clínicos de Vemurafenibe (substância ativa), incluíram idade (> 65 anos), câncer cutâneo prévio e exposição crônica ao sol. Casos de CEC foram tipicamente tratados com excisão simples, e os pacientes puderam continuar o tratamento sem ajuste da dose.

Recomenda-se que todos os pacientes sejam submetidos à avaliação dermatológica antes do início da terapia e sejam monitorados rotineiramente enquanto estiverem em terapia. Qualquer lesão cutânea suspeita deve ser retirada, enviada para avaliação dermatopatológica e tratada em conformidade com o padrão local de tratamento. O monitoramento deve continuar durante seis meses depois da descontinuação de Vemurafenibe (substância ativa) ou até o início de outra terapia antineoplásica.

Os pacientes devem ser orientados a informar ao seu médico sobre a eventual ocorrência de qualquer alteração cutânea.

Carcinoma espinocelular não cutâneo (CEC não cutâneo):

Têm sido reportados casos de CEC não cutâneo envolvendo pacientes recebendo Vemurafenibe (substância ativa). Os pacientes devem ser submetidos a exame de cabeça e pescoço, constituído, pelo menos, de uma inspeção visual de mucosa oral e palpação de linfonodos antes do início do tratamento e a cada três meses durante o tratamento. Além disso, os pacientes devem ser submetidos à Tomografia Computadorizada (TC) de tórax antes do início do tratamento e a cada seis meses durante o tratamento. Exames pélvicos (para mulheres) e exames anais são recomendados antes e no final do tratamento ou quando considerados clinicamente indicados.

Depois da descontinuação de Vemurafenibe (substância ativa), o monitoramento para CEC não cutâneo deve continuar durante até seis meses ou até o início de outra terapia antineoplásica. Achados anormais devem ser avaliados conforme indicação clínica.

Novo melanoma primário:

Novos melanomas primários têm sido reportados em estudos clínicos. Os casos foram tratados com ressecção e os pacientes continuaram em tratamento sem ajuste de dose. Monitoramento de lesões de pele deve ocorrer conforme descrito acima para CEC.

Outras doenças malignas

Com base no mecanismo de ação, Vemurafenibe (substância ativa) pode causar progressão de cânceres associados com mutações RAS. Vemurafenibe (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes com câncer associado à mutação RAS prévio ou concomitante.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade graves, que incluem anafilaxia, foram reportadas em associação com Vemurafenibe (substância ativa). Reações de hipersensibilidade graves incluem erupção generalizada e eritema ou hipotensão. O tratamento com Vemurafenibe (substância ativa) deve ser definitivamente descontinuado em pacientes que apresentaram reação grave de hipersensibilidade.

Reações dermatológicas

Reações dermatológicas graves têm sido reportadas em pacientes recebendo Vemurafenibe (substância ativa), incluindo casos raros de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica no estudo clínico pivotal. Reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) tem sido relatada em associação com Vemurafenibe (substância ativa). O tratamento com Vemurafenibe (substância ativa) deve ser definitivamente descontinuado em pacientes que experimentaram reação dermatológica grave.

Potencialização da toxicidade à radiação

Casos de dermatite relacionada à radiação e sensibilização à radiação foram reportados em pacientes tratados com radiação antes, durante ou após o tratamento com Vemurafenibe (substância ativa). A maioria dos casos foi de natureza cutânea, mas alguns casos envolveram órgãos viscerais e tiveram desfechos fatais.

Vemurafenibe (substância ativa) deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente ou após o tratamento com radiação.

Prolongamento de QT

Prolongamento de QT dependente de exposição foi observado em um sub-estudo Fase II não controlado, aberto, sobre QT, em pacientes com melanoma metastático previamente tratados. O prolongamento de QT pode levar a risco aumentado de arritmias ventriculares, que inclui Torsade de Pointes. O tratamento com Vemurafenibe (substância ativa) não é recomendado a pacientes com anormalidades eletrolíticas não corrigíveis, síndrome de QT longo ou que estejam recebendo produtos medicinais que reconhecidamente prolongam o intervalo QT.

Eletrocardiograma (ECG) e eletrólitos devem ser monitorados antes do tratamento com Vemurafenibe (substância ativa) e depois da modificação de dose. O monitoramento posterior deve ocorrer mensalmente durante os primeiros três meses de tratamento, e, depois, a cada três meses, ou mais frequentemente se houver indicação clínica. O início do tratamento com Vemurafenibe (substância ativa) não é recomendado a pacientes com QTc > 500 ms. Se, durante o tratamento, QTc exceder 500 ms (CTCAE grau > 3), o tratamento com Vemurafenibe (substância ativa) deve ser temporariamente interrompido, as alterações eletrolíticas devem ser corrigidas, e os fatores de risco cardíaco para prolongamento de QT (por exemplo: insuficiência cardíaca congestiva e bradiarritmias) devem ser controlados. A reintrodução do tratamento não deve ocorrer até que QTc diminua para menos de 500 ms e deve ser reiniciado em dose menor, como descrito nas Tabelas 4 e 5. Recomenda-se descontinuação definitiva do tratamento com Vemurafenibe (substância ativa) se, depois da correção dos fatores de risco associados, o aumento de QTc atingir valores > 500 ms e houver alteração > 60 ms em relação aos valores pré-tratamento.

Lesão hepática

Lesão hepática, incluindo casos de lesão hepática grave, foi relatada com Vemurafenibe (substância ativa).

Podem ocorrer anormalidades laboratoriais hepáticas com Vemurafenibe (substância ativa). Enzimas hepáticas (transaminases e fosfatase alcalina) e bilirrubinas devem ser medidas antes do início do tratamento e monitoradas mensalmente durante o tratamento ou se clinicamente indicado. Alterações laboratoriais devem ser tratadas com redução da dose, interrupção do tratamento ou com descontinuação do tratamento.

Fotossensibilidade

Reportou-se fotossensibilidade leve a grave em pacientes que foram tratados com Vemurafenibe (substância ativa) em estudos clínicos. Todos os pacientes devem ser orientados a evitar exposição ao sol enquanto estiverem recebendo Vemurafenibe (substância ativa) e por, no mínimo, cinco dias após a descontinuação do tratamento. Durante tratamento com este medicamento e por, no mínimo, cinco dias após a descontinuação do tratamento, os pacientes devem ser orientados a usar roupas que protejam do sol e filtro solar UVA/UVB de amplo espectro e protetor labial (FPS > 30), para ajudar a proteger contra queimaduras, quando estiverem fora de casa.

Para eventos adversos de fotossensibilidade de grau 2 (intolerável) ou mais, são recomendadas modificações de dose.

Contratura de Dupuytren e fibromatose plantar

A contratura de Dupuytren e a fibromatose plantar foram relatadas com Vemurafenibe (substância ativa). A maioria dos casos foi de graus leve a moderado, mas também foram notificados casos graves e incapacitantes de contratura de Dupuytren.

Os eventos devem ser tratados com redução da dose, interrupção do tratamento ou com descontinuação do tratamento.

Reações oftalmológicas

Reações oftalmológicas graves, incluindo uveíte, foram relatadas. Os pacientes devem ser monitorados rotineiramente em relação às reações oftalmológicas.

Administração concomitante com ipilimumabe

Em um estudo Fase I, aumentos de transaminases e bilirrubina grau 3 assintomáticos foram relatados com a administração concomitante de ipilimumabe (3 mg/kg) e Vemurafenibe (substância ativa) (960 mg duas vezes ao dia ou 720 mg duas vezes ao dia). Com base nesses dados, não se recomenda a administração concomitante de ipilimumabe e Vemurafenibe (substância ativa).

Efeitos do vemurafenibe sobre outros medicamentos

Vemurafenibe é um inibidor moderado de CYP1A2 e um indutor de CYP3A4. O vemurafenibe pode aumentar a exposição plasmática de medicamentos predominantemente metabolizados por CYP1A2 e diminuir a exposição plasmática de medicamentos metabolizados predominantemente por CYP3A4. Não é recomendado o uso concomitante de vemurafenibe com agentes metabolizados por CYP1A2 e CYP3A4 com janelas terapêuticas estreitas. Se clinicamente indicada, redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato CYP1A2 deve ser considerada.

Recomenda-se cautela e considerar monitorização adicional do RNI (Razão Normalizada Internacional) quando o vemurafenibe for utilizado concomitantemente com a varfarina.

Vemurafenibe é um inibidor dos transportadores de efluxo glicoproteína P (P-gp). O vemurafenibe pode aumentar a exposição plasmática de medicamentos que são substratos de P-gp. É necessário ter precaução ao administrar vemurafenibe simultâneamente com substratos de P-gp. Se clinicamente indicada, redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato de P-gp deve ser considerada.

Efeito de outros medicamentos sobre o vemurafenibe

Como vemurafenibe é um substrato de CYP3A4, a administração concomitante de inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 pode alterar as concentrações de vemurafenibe. Inibidores e indutores fortes de CYP3A4 devem ser utilizados com precaução quando co-administrados com vemurafenibe.

Anormalidades laboratoriais

Creatinina:

Foram reportados aumentos de creatinina, principalmente casos de leve (> 1-1,5 x ULN) a moderado (> 1,5-3 x ULN), em sua maioria de natureza reversível.

Creatinina sérica deve ser medida antes do início do tratamento e periodicamente monitorizada durante o tratamento, conforme indicação clínica. Para recomendações de modificações de dose, vide item “Como Usar”, Tabela 4.

Capacidade para dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Vemurafenibe (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Uso em populações especiais

Uso pediátrico:

A segurança e a eficácia de Vemurafenibe (substância ativa) em crianças abaixo dos 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso geriátrico:

Noventa e quatro de 336 pacientes (28%) com melanoma irressecável ou metastático tratados com Vemurafenibe (substância ativa) no estudo Fase III tinham 65 anos ou mais. Pacientes idosos (≥ 65 anos) podem ter maior probabilidade de apresentar eventos adversos, que incluem CEC, redução de apetite e distúrbios cardíacos. Os efeitos de Vemurafenibe (substância ativa) na sobrevida global, sobrevida livre de progressão e porcentagem de melhor resposta total foram similares em pacientes idosos e mais jovens.

Sexo:

Os eventos adversos grau 3 que foram reportados com maior frequência em mulheres que em homens foram erupção cutânea, artralgia e fotossensibilidade.

Insuficiência renal:

Dados relativos ao tratamento com Vemurafenibe (substância ativa), em pacientes com insuficiência renal, são limitados. O risco de aumento de exposição em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser excluído.

Insuficiência hepática:

Dados relativos ao tratamento com Vemurafenibe (substância ativa), em pacientes com insuficiência hepática, são limitados. Como Vemurafenibe (substância ativa) é eliminado pelo fígado, pacientes com insuficiência hepática grave podem ter aumento de exposição.

Carcinogenicidade:

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade.

Genotoxicidade:

Os estudos de genotoxicidade padrão com Vemurafenibe (substância ativa) foram todos negativos.

Comprometimento de fertilidade:

Não foram conduzidos estudos pré-clínicos para avaliar o efeito de Vemurafenibe (substância ativa) na fertilidade. Nos estudos toxicológicos de dose repetida, não foram observados achados nos órgãos reprodutivos.

Toxicidade reprodutiva:

Vemurafenibe (substância ativa) não revelou nenhuma evidência de teratogenicidade em embriões / fetos de ratos em doses de até 250 mg/kg/dia (aproximadamente 1,7 vez a exposição clínica humana, com base em AUC) ou embriões / fetos de coelhos em doses de até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,7 vez a exposição clínica humana, com base em AUC).

Níveis da droga nos fetos foram de 3% a 5% dos níveis maternos, o que indica que Vemurafenibe (substância ativa) tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.

Não foram conduzidos estudos específicos em animais para avaliar o efeito de Vemurafenibe (substância ativa) na fertilidade, no entanto, não foram notados achados histopatológicos em órgãos reprodutivos de ratos machos e fêmeas em estudos toxicológicos de dose repetida com doses de até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,6 e 1,6 vezes a exposição humana baseada na AUC de machos e fêmeas, respectivamente) e em cães com doses até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,4 vezes a exposição clínica humana baseada na AUC em machos e fêmeas, respectivamente).

Outros:

Estudos de toxicologia com doses repetidas identificaram o fígado e a medula óssea como órgãos-alvo nos cães. Efeitos tóxicos reversíveis (necrose e degeneração hepáticas) no fígado em exposições abaixo da exposição clínica (com base nas comparações de AUC) foram notados em um estudo de 13 semanas em cães, com administração duas vezes por dia. Notou-se necrose focal de medula óssea em um cão em um estudo de 39 semanas encerrado prematuramente com administração duas vezes ao dia em exposições dentro da faixa de exposições clínicas.

Foi demonstrado que Vemurafenibe (substância ativa) é fototóxico in vitro em cultura de fibroblastos murinos depois de irradiação UVA, mas não in vivo em um estudo com ratos.

A inibição de CYP2C9 por Vemurafenibe (substância ativa) foi observada in vitro (isto é, IC50 de 5,9 μM).

Potencial reprodutivo feminino e masculino:

Fertilidade 

Não foram realizados estudos pré-clínicos de fertilidade. Não foram observados achados histopatológicos em órgãos reprodutivos de homens e mulheres em estudos toxicológicos de dose repetida.

Contracepção

Mulheres com possibilidade de engravidar e homens devem usar medidas contraceptivas adequadas durante a terapia com Vemurafenibe (substância ativa) e durante, pelo menos, seis meses depois da sua descontinuação.

Gravidez:

Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Vemurafenibe (substância ativa) deve ser administrado a mulheres grávidas apenas se os possíveis benefícios para a mãe superarem o possível risco para o feto.

Não há estudos em gestantes, no entanto, a transferência placentária de vemurafenibe para o feto foi reportada. Baseado em seu mecanismo de ação, o vemurafenibe pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Vemurafenibe não revelou evidência de teratogenicidade em embriões / fetos de ratos em estudos com animais.

Trabalho de parto e parto:

A segurança do uso de Vemurafenibe (substância ativa) durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecida.

Lactação:

Não se sabe se Vemurafenibe (substância ativa) é excretado no leite humano. Não é possível excluir risco para recém-nascidos ou lactentes. Deve-se tomar decisão entre descontinuar a amamentação ou Vemurafenibe (substância ativa) depois de considerar os benefícios do aleitamento materno para a criança e os benefícios da terapia para a mãe.

Até o momento, não há informações de que Vemurafenibe (substância ativa) (vemurafenibe) possa causar doping.

Reações Adversas

Resumo do perfil de segurança

Para o programa de desenvolvimento clínico do vemurafenibe como um todo, um total estimado de 6300 pacientes receberam vemurafenibe.

Pacientes com melanoma irresecável ou metastático

Reações adversas a drogas (RADs) foram identificadas a partir de dois estudos clínicos. Um deles foi um estudo Fase III (NO25026), que incluiu pacientes sem tratamento prévio (N = 675) com melanoma irressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600. O outro foi um estudo Fase II (NP22657), que incluiu pacientes com melanoma metastático positivo para a mutação BRAF V600 que tivessem falhado com pelo menos uma terapia sistêmica prévia (N = 132).

No estudo aberto Fase III (NO25026), os pacientes randomizados para o braço de Vemurafenibe (substância ativa) receberam uma dose inicial oral, duas vezes por dia, de 960 mg; os pacientes randomizados para o braço de controle ativo receberam dacarbazina 1.000 mg/m2 administrada via intravenosa a cada três semanas. A duração mediana do tratamento com Vemurafenibe (substância ativa) foi de 6,6 meses, em comparação com 0,8 mês para dacarbazina. O estudo Fase II (NP22657) foi aberto, não controlado, de braço único, em que os pacientes receberam 960 mg de Vemurafenibe (substância ativa), duas vezes por dia. A duração mediana do tratamento nesse estudo foi de 5,7 meses.

As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (≥ 30% em ambos os estudos) foram artralgia, fadiga, erupção cutânea, fotossensibilidade, alopecia, náuseas, diarreia, cefaleias, prurido, vômitos, papiloma cutâneo e hiperqueratose. As RADs de grau 3 mais comuns (≥ 5%) foram CEC (carcinoma espinocelular cutâneo), ceratoacantoma, erupção cutânea, artralgia e aumento de gama-glutamiltransferase (GGT). A incidência de reações adversas de grau 4 foi ≤ 4% em ambos os estudos.

A incidência de eventos adversos resultando em descontinuação permanente da medicação no estudo NO25026 foi de 7%. No NP22657, a incidência de eventos adversos resultando em descontinuação permanente da medicação do estudo foi de 3%.

A Tabela 6 abaixo resume as RADs que ocorreram em pacientes com melanoma irressecável ou metastático. As reações adversas aos medicamentos são listadas pela classe de órgãos do sistema MedDRA.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa a um medicamento baseia-se na seguinte convenção:

Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥1 / 100 a <1/10); Incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); Raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); Muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 6.Resumo das RADs * em pacientes com melanoma irressecável ou metastático

* Reações adversas a drogas, reportadas usando MedDRA e classificadas pelo NCI-CTCAE v 4.0 (critérios de toxicidade comuns NCI) para avaliação de toxicidade. # Todos os casos de carcinoma espinocelular cutâneo deveriam ser reportados como Grau 3, conforme instruções para os investigadores do estudo, e não foi exigida nenhuma modificação ou interrupção de dose. §§ Aumento da GGT grau 4 foi relatado em pacientes com melanoma irressecável ou metastático (<1% em pacientes não tratados previamente e 4% em pacientes que falharam pelo menos uma terapia sistêmica prévia).

Descrição de reações adversas selecionadas de estudos clínicos

Carcinoma espinocelular cutâneo (CEC):

Em pacientes com melanoma irressecável ou metastático, a incidência de CEC em pacientes tratados com Vemurafenibe (substância ativa) nos estudos foi de, aproximadamente, 20%. A maioria das lesões retiradas examinadas por um laboratório de dermatopatologia central independente foi classificada como CEC subtipo queratoacantoma ou com aspectos mistos queratoacantoma (52%), sendo ambos os tipos mais benignos e menos invasivos de CEC. A maioria das lesões classificadas como “outras” (43%) era lesão benigna (por exemplo: verruga vulgar, queratose actínica, queratose benigna, cisto / cisto benigno). O CEC geralmente ocorreu precocemente no decorrer do tratamento. Entre os pacientes que desenvolveram CEC o tempo mediano de início variou de 7,1 a 8,1 semanas. Dos pacientes que apresentaram CEC, aproximadamente, 33% apresentaram mais de uma ocorrência, com tempo mediano entre as ocorrências de seis semanas. Casos de CEC foram tipicamente tratados com excisão simples, e os pacientes geralmente continuaram em tratamento sem modificação da dose.

Reações de hipersensibilidade:

Foi reportado um caso de reação de hipersensibilidade com erupção cutânea, febre, tremores e hipotensão oito dias depois do início com 960 mg de Vemurafenibe (substância ativa), duas vezes por dia, em um estudo clínico. Sintomas similares foram observados com a reintrodução do tratamento com uma dose única de 240 mg de Vemurafenibe (substância ativa). O paciente descontinuou definitivamente Vemurafenibe (substância ativa) e se recuperou sem sequelas.

Prolongamento de QT:

A análise de dados ECG centralizados de um sub-estudo Fase II aberto não controlado sobre QT em 132 pacientes tratados com 960 mg de Vemurafenibe (substância ativa), duas vezes por dia, mostrou aumento médio de QTc em relação ao valor inicial desde o dia 1 (3,3 ms, IC 95% superior: 5 ms) até o dia 15 (12,8 ms; IC 95% superior: 14,9 ms). Observou-se prolongamento de QTc dependente da exposição nesse estudo, e o efeito médio sobre QTc continuou estável entre 12 e 15 ms depois do primeiro mês de tratamento, sendo o maior prolongamento médio de QTc (15,1 ms; IC 95% superior: 17,7 ms) observado nos primeiros seis meses de tratamento (n = 90 pacientes). Dois pacientes (1,5%) desenvolveram valores absolutos de QTc emergentes com tratamento > 500 ms (CTCAE Grau 3) e apenas um paciente (0,8%) apresentou alteração de QTc > 60 ms em relação ao valor inicial.

Os modelos e simulações de prolongamento de QT resultaram nas seguintes estimativas: para a dose de 960 mg, duas vezes por dia, a porcentagem de pacientes com prolongamento de QTcP que excedia 60 ms foi prevista como 0,05%. A previsão é de que essa porcentagem aumente até 0,2% para pacientes obesos com IMC de 45 kg/m2. A porcentagem de pacientes com alteração de QTcP, em relação ao valor inicial maior que 60 ms, foi prevista como 0,043% para homens e 0,046% para mulheres. A porcentagem de pacientes com valores de QTcP acima de 500 ms foi prevista em 0,05% para homens e 1,1% para mulheres.

Alterações laboratoriais:

Alterações laboratoriais hepáticas em pacientes com melanoma irressecável ou metastático (estudo clínico Fase III (NO25026)) estão resumidas na tabela a seguir, como a proporção de pacientes que apresentaram desvio até Grau 3 ou 4 em relação ao valor inicial.

Tabela 7. Alteração de enzimas hepáticas em relação ao valor inicial até Grau 3 / 4*

Alteração até Grau 3 / 4 em relação ao valor inicial

-

Pacientes com melanoma irressecável ou metastático (estudo NO25026)

Parâmetro

%

GGT

11,5

AST

0,9

ALT*

2,8

Fosfatase alcalina*

2,9

Bilirrubina*

1,9

*Para ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina, não houve nenhum paciente com alteração grau 4.

Tabela 8. Alteração de creatinina em relação ao valor basal

Alterações de creatinina em relação ao valor basal nos estudos são descritas na tabela a seguir:

Pacientes com melanoma irressecável ou metastático (estudo NO25026)

-

(%)

Alteração grau ≥ 1 em relação ao valor basal (todos os graus)

27,9

Alteração grau ≥ 1 em relação ao valor basal a grau 3 ou maior

1,2

Para grau 3

0,3

Para grau 4

0,9

Experiência pós-comercialização

As reações adversas seguintes foram identificadas a partir da experiência pós-comercialização com vemurafenibe (Tabela 9), com base em relatos de casos espontâneos e casos publicados na literatura.

As reações adversas aos fármacos são listadas de acordo com as classes de órgãos do sistema no MedDRA e qualquer estimativa da categoria de frequência correspondente para cada reação adversa do fármaco baseia-se na seguinte convenção:

Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥1 / 100 a <1/10); Incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); Raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); Muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 9. Reações adversas observadas a partir da experiência pós-comercialização

Classe de sistemas e órgãos

Vemurafenibe (substância ativa) (%)

Frequência

Distúrbios hepatobiliares

Lesão hepática 1

<1

Incomum

Doenças do sangue e sistemas linfáticos

Neutropenia

<1

Incomum

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)

Leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) 1,2

N/A

Frequência desconhecida

Adenocarcinoma pancreático 1,3

N/A

Frequência desconhecida

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) 1

N/A

Frequência desconhecida

Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos

Danos causados pela radiação1,4

N/A

Frequência desconhecida

Distúrbios gastrintestinais

Pancreatite

<1

Incomum

Distúrbios renais e urinários

Lesão renal aguda

N/A

Frequência desconhecida

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Contratura de Dupuytren

N/A

Frequência desconhecida

Fibromatose plantar

N/A

Frequência desconhecida

1Vide item “Precauções”. 2 Progressão de leucemia mielomonocítica crônica preexistente com mutação n-ras. 3 Progressão de adenocarcinoma pancreático preexistente com mutação n-ras. 4 Incluindo as seguintes reações por radiação: dermatite, danos na pele, pneumonite, esofagite, proctite, hepatite, cistite e necrose.

Descrição de reações adversas selecionadas a partir da experiência pós-comercialização:

Lesão renal aguda

Um amplo espectro de reações adversas de casos renais foi reportado com Vemurafenibe (substância ativa), variando de elevações de creatinina leves / moderadas a nefrite intersticial aguda e necrose tubular aguda, algumas observadas em relação a eventos de desidratação. Na maioria dos casos, elevações de creatinina aparentam ser de natureza reversíveis.

Alterações laboratoriais:

No período pós-comercialização, foram reportadas alterações laboratoriais de fígado incluindo limite máximo do normal (ULN) ALT ≥ 5x, ULN ALP ≥ 2x, ULN ALT ≥ 3x e elevação simultânea da concentração de bilirrubina (> 2x ULN), vide item “Precauções”.

Alterações laboratoriais de creatinina foram reportadas no contexto pós-comercialização.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema Vigilância - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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