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Vedolizumabe - Bula

Para que serve

Vedolizumabe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com:

Colite ulcerativa moderada a grave na fase ativa que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional ou a um antagonista de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Doença de Crohn moderada a grave na fase ativa que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional ou a um antagonista de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).

Contraindicação

Vedolizumabe (substância ativa) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao vedolizumabe ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Vedolizumabe é contraindicado na presença de infecções ativas graves, tais como tuberculose, septicemia, citomegalovírus, listerioses e infecções oportunistas, como leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).

Como usar

O tratamento com Vedolizumabe (substância ativa) deve ser iniciado e supervisionado por profissionais da saúde experientes no diagnóstico e no tratamento da Colite Ulcerativa ou da Doença de Crohn.

Método de Administração

Vedolizumabe (substância ativa) deve ser administrado apenas por via intravenosa, após ser reconstituído e diluído. A infusão intravenosa deve ser administrada durante 30 minutos de duração. Não administrar por injeção intravenosa ou injeção em bolus.

O pó liofilizado do Vedolizumabe (substância ativa) deve ser reconstituído em água estéril para injeção e diluído em 250 mL de solução injetável de 0,9% de cloreto de sódio antes da administração. Após a conclusão da infusão, lavar com 30 ml de 0,9% de solução injetável de cloreto de sódio. Os pacientes devem ser monitorados durante e após a infusão.

Após a reconstituição cada mL de Vedolizumabe (substância ativa) contém 60 mg de Vedolizumabe (substância ativa).

Instruções para a reconstituição e a infusão

Vedolizumabe (substância ativa) deve estar à temperatura ambiente (20-25oC) no momento da reconstituição.

Usar técnicas de assepsia ao preparar a solução de Vedolizumabe (substância ativa) para a infusão intravenosa. Remover a tampa flip-off do frasco e passar um algodão embebido em álcool na tampa de borracha. Reconstituir o produto com 4,8 mL de água para injeção estéril, usando uma seringa com agulha de calibre 21-25. Inserir a agulha no centro do batoque e direcionar o jato de líquido para a parede do frasco a fim de evitar a formação excessiva de espuma. Girar o frasco cuidadosamente durante pelo menos 15 segundos. Não agitar vigorosamente ou inverter o frasco. Deixar o frasco em repouso por até 20 minutos a fim de permitir a reconstituição e deixar a espuma assentar. O frasco pode ser girado e inspecionado quanto a dissolução durante este tempo. Se a dissolução não estiver completa depois de 20 minutos, aguardar mais 10 minutos para dissolução. Não use se o medicamento não se dissolver dentro de 30 minutos. Inspecionar a solução reconstituída visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração. A solução deve ser límpida ou opalescente, incolor a amarelo claro e livre de partículas visíveis. A solução reconstituída com cor não característica ou contendo partículas não deve ser administrada. Antes de aspirar a solução reconstituída do frasco, inverter o frasco cuidadosamente três vezes. Aspirar 5 mL (300 mg) do Vedolizumabe (substância ativa) reconstituído usando uma seringa de calibre 21-25. Adicionar 5 mL (300 mg) do Vedolizumabe (substância ativa) reconstituído em bolsa de infusão contendo 250 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% estéril e misturar cuidadosamente (os 5 mL da solução de cloreto de sódio 0,9% não devem ser retirados da bolsa de infusão antes da adição do Vedolizumabe (substância ativa)). Não adicionar outros medicamentos à solução de infusão preparada ou ao equipo de infusão intravenosa. Administrar a solução para infusão durante 30 minutos.

Vedolizumabe (substância ativa) não contém conservantes. Uma vez reconstituído, a solução para infusão deve ser usada o quanto antes. No entanto, se necessário a solução para infusão pode ser armazenada por até 24 horas: este período pode incluir até 12 horas a 20°C-25°C; qualquer período adicional deve ser a 2°C-8°C. Não congelar a solução reconstituída ou diluída. Não guardar qualquer quantidade não utilizada da solução para infusão para reutilização.

Cada frasco contém somente uma dose.

Qualquer material ou resíduos não utilizados devem ser descartados de acordo com os procedimentos locais.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Posologia

Colite Ulcerativa

A dose recomendada é 300 mg de Vedolizumabe (substância ativa), administrada por infusão intravenosa nas Semanas 0, 2 e 6 e depois a cada oito semanas.

A continuação do tratamento em pacientes com Colite Ulcerativa deve ser reconsiderada com cuidado se não houver evidência de benefício terapêutico em 10 semanas.

Alguns pacientes que experimentaram redução da resposta podem se beneficiar de um aumento na frequência do tratamento para 300 mg de Vedolizumabe (substância ativa) a cada quatro semanas.

Em pacientes que responderem ao tratamento com Vedolizumabe (substância ativa), o uso de corticosteroides pode ser reduzido e/ou interrompido à critério médico.

Reinício do tratamento

Se o tratamento for interrompido e houver necessidade de reiniciar o tratamento com Vedolizumabe (substância ativa), a administração a cada 4 semanas pode ser considerada.

Em estudos clínicos o período de interrupção do tratamento se estendeu por até um ano. A eficácia foi recuperada com o reinício do tratamento, sem nenhum aumento evidente dos eventos adversos ou das reações relacionadas à infusão.

Doença de Crohn

A dose recomendada é 300 mg de Vedolizumabe (substância ativa), administrada por infusão intravenosa nas Semanas 0, 2 e 6 e depois a cada oito semanas.

Os pacientes com Doença de Crohn que não apresentarem resposta podem se beneficiar de uma dose de Vedolizumabe (substância ativa) na Semana 10. Nos pacientes que responderem, continuar o tratamento a cada oito semanas a partir da Semana 14.

O tratamento de pacientes com Doença de Crohn não deve ser continuado se não houver evidência de benefício terapêutico na Semana 14.

Alguns pacientes que experimentaram redução da resposta podem se beneficiar de um aumento na frequência do tratamento para 300 mg de Vedolizumabe (substância ativa) a cada quatro semanas.

Em pacientes que responderem ao tratamento com Vedolizumabe (substância ativa), o uso de corticosteroides pode ser reduzido e/ou interrompido à critério médico.

Reinício do tratamento

Se o tratamento for interrompido e houver necessidade de reiniciar o tratamento com Vedolizumabe (substância ativa), a administração a cada 4 semanas pode ser considerada.

Em estudos clínicos o período de interrupção do tratamento se estendeu por até um ano.

A eficácia foi recuperada com o reinício do tratamento, sem nenhum aumento evidente dos eventos adversos ou das reações relacionadas à infusão.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do Vedolizumabe (substância ativa) não foram estabelecidas em crianças com idade de 0 a 17 anos. Não há dados disponíveis.

Pacientes idosos

Não é necessário ajustar a dose para pacientes idosos. As análises da farmacocinética da população não mostraram efeito da idade.

Pacientes com comprometimento renal ou hepático

Vedolizumabe (substância ativa) não foi estudado nestas populações de pacientes e, portanto, não é possível recomendar uma dose.

Precauções

O Vedolizumabe (substância ativa) deve ser administrado por profissionais de saúde preparados para gerenciar reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia, caso ocorra. Todos os pacientes devem ser observados continuamente durante cada infusão.

Para as duas primeiras infusões, eles devem ser observados para sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade aguda por aproximadamente duas horas após o término da infusão. Para todas as infusões subsequentes, os pacientes devem ser observados por aproximadamente uma hora após o término da infusão.

Reações relacionadas à infusão

Em estudos clínicos foram relatadas reações relacionadas à infusão e reações de hipersensibilidade, sendo a maioria delas de gravidade leve a moderada.

Se ocorrer uma reação grave relacionada à infusão, reação anafilática, ou outra reação grave, a administração de Vedolizumabe (substância ativa) deve ser interrompida imediatamente e tratamento apropriado deve ser iniciado (por exemplo, epinefrina e anti-histamínicos).

Se ocorrer uma reação leve a moderada à infusão, a velocidade da infusão pode ser diminuída ou a infusão pode ser interrompida e tratamento apropriado pode ser iniciado. Uma vez que a reação leve ou moderada à infusão tenha se resolvido, a infusão pode ser continuada.

Os médicos devem considerar o tratamento prévio (por exemplo, com anti-histamínicos, hidrocortisona e/ou paracetamol) antes da próxima infusão para pacientes com história de reação leve a moderada à infusão, a fim de minimizar os riscos.

Infecções

O Vedolizumabe (substância ativa) é um antagonista de integrina seletivo para o intestino, sem nenhuma atividade imunossupressora sistêmica identificada.

Os médicos devem estar cientes do potencial aumento do risco de infecções oportunistas ou infecções para as quais o intestino é uma barreira de defesa.

O tratamento com Vedolizumabe (substância ativa) não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas graves até que as infecções sejam controladas, e os médicos devem considerar a suspensão do tratamento em pacientes que desenvolvem uma infecção grave durante o tratamento crônico com Vedolizumabe.

Cautela deve ser exercida ao considerar o uso do Vedolizumabe (substância ativa) em pacientes com uma infecção crônica grave controlada ou história de infecções graves recorrentes.

Os pacientes devem ser monitorados de perto para a presença de infecções antes, durante e após o tratamento.

Vedolizumabe (substância ativa) é contraindicado em pacientes com tuberculose ativa. Antes de iniciar o tratamento com vedolizumabe, os pacientes devem ser submetidos ao teste para tuberculose de acordo com as práticas locais. Se tuberculose latente for diagnosticada, iniciar o tratamento apropriado da tuberculose de acordo com as recomendações locais, antes de iniciar o vedolizumabe.

Em pacientes diagnosticados com tuberculose durante o tratamento com vedolizumabe, suspender o Vedolizumabe (substância ativa) até que a infeção por tuberculose tenha se resolvido.

Alguns antagonistas de integrina e alguns agentes imunossupressores sistêmicos foram associados com leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), que é uma infecção oportunista rara e frequentemente fatal causada pelo vírus John Cunningham (JC). Ao se ligar à integrina α4β7 expressada em linfócitos alojados no intestino, o Vedolizumabe (substância ativa) exerce um efeito imunossupressor no intestino.

Embora nenhum efeito imunossupressor tenha sido notado em indivíduos sadios, os efeitos na função do sistema imunológico sistêmico em pacientes com doença inflamatória intestinal não são conhecidos.

Nenhum caso de LMP foi relatado em estudos clínicos com vedolizumabe, no entanto, os profissionais de saúde devem monitorar os pacientes em tratamento com Vedolizumabe (substância ativa) para quaisquer sinais e sintomas neurológicos novos ou agravamento destes sinais e sintomas, considerar o encaminhamento para um neurologista se isto ocorrer.

Se houver suspeita de LMP, o tratamento com Vedolizumabe (substância ativa) deve ser suspenso; se o diagnóstico for confirmado, o tratamento deve ser interrompido permanentemente.

Neoplasias malignas

O risco de neoplasias malignas está aumentado em pacientes com Colite Ulcerativa e Doença de Crohn. Medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de neoplasias malignas.

Uso anterior e concomitante de produtos biológicos

Não há dados disponíveis de estudos clínicos do Vedolizumabe (substância ativa) para pacientes previamente tratados com natalizumabe ou rituximabe. Recomenda-se cautela ao considerar o uso de Vedolizumabe (substância ativa) nestes pacientes.

Os pacientes previamente expostos ao natalizumabe devem esperar normalmente 12 semanas, no mínimo, antes de iniciar o tratamento com Vedolizumabe, exceto se indicado de outra forma em função da condição clínica do paciente.

Não há dados de estudos clínicos do uso concomitante de Vedolizumabe (substância ativa) com imunossupressores biológicos. Portanto, o uso de Vedolizumabe (substância ativa) em tais pacientes não é recomendado.

Vacinas vivas e orais

Em um estudo placedo-controlado em voluntários sadios, uma dose única de 750 mg de Vedolizumabe (substância ativa) não diminuiu as taxas de imunidade protetora para o vírus da hepatite B em indivíduos que foram vacinados por via intramuscular com três doses de antígeno de superfície da hepatite B recombinante.

Os indivíduos expostos ao Vedolizumabe (substância ativa) apresentaram taxas menores de soroconversão após receber uma vacina oral, morta, contra cólera. O impacto em outras vacinas injetáveis, orais e nasais é desconhecido. Recomenda-se que todos os pacientes tenham suas imunizações atualizadas, de acordo com as orientações para imunização vigentes, antes de iniciar o tratamento com Vedolizumabe.

Os pacientes que estão recebendo tratamento com Vedolizumabe (substância ativa) podem continuar a receber vacinas não vivas. Não há dados sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas vivas em pacientes que estão recebendo vedolizumabe.

A administração da vacina contra influenza deve ser injetável, em linha com a prática clínica de rotina. Outras vacinas vivas podem ser administradas concomitantemente com o Vedolizumabe (substância ativa) apenas se os benefícios superarem claramente os riscos.

Indução de remissão na Doença de Crohn

A indução da remissão na Doença de Crohn pode demorar até 14 semanas em alguns pacientes. As razões para isto não são totalmente conhecidas e estão relacionadas, possivelmente, ao mecanismo de ação. Isto deve ser levado em consideração, particularmente em pacientes com doença ativa grave no momento basal, não tratados anteriormente com antagonistas de TNF-α.

As análises exploratórias de subgrupos dos estudos clínicos em Doença de Crohn sugeriram que o vedolizumabe, administrado em pacientes sem tratamento concomitante com corticosteroides, pode ser menos efetivo para a indução de remissão na Doença de Crohn do que naqueles pacientes que já estão recebendo corticosteroides concomitantes.

Uso durante a gravidez e a lactação

Categoria B de Risco na Gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres em idade fértil

As mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos adequados para evitar a gravidez e o seu uso deve ser mantido durante pelo menos 18 semanas após o último tratamento com Vedolizumabe.

Gravidez

Os dados sobre o uso do Vedolizumabe (substância ativa) durante a gravidez são limitados.

Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade para a reprodução.

Vedolizumabe (substância ativa) só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios superarem claramente qualquer risco potencial para a mãe e o feto.

Lactação

Não se sabe se o Vedolizumabe (substância ativa) é excretado no leite humano ou absorvido sistemicamente após a ingestão.

Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais demonstraram a excreção do Vedolizumabe (substância ativa) no leite.

Como anticorpos maternos (IgG) são excretados no leite, deve-se decidir entre interromper a amamentação ou interromper/não iniciar o tratamento com Vedolizumabe, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade

Não há dados sobre os efeitos do Vedolizumabe (substância ativa) na fertilidade humana. Os efeitos sobre a fertilidade masculina e feminina não foram avaliados formalmente em estudos em animais.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Vedolizumabe (substância ativa) pode ter uma influência mínima na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas, uma vez que tontura foi relatada em um número pequeno de pacientes.

Reações Adversas

Resumo do perfil de segurança

O vedolizumabe foi estudado em três estudos clínicos placebo-controlados em pacientes com Colite Ulcerativa (GEMINI I) ou Doença de Crohn (GEMINI II e III). Em dois estudos controlados (GEMINI I e II), envolvendo 1434 pacientes que receberam 300 mg de vedolizumabe na Semana 0, Semana 2 e depois a cada oito semanas ou a cada quatro semanas por até 52 semanas e 297 pacientes que receberam placebo por até 52 semanas, foram relatados eventos adversos em 84% dos pacientes tratados com vedolizumabe e 78% dos pacientes tratados om placebo.

Além de 52 semanas, 19% dos pacientes tratados com vedolizumabe experimentaram eventos adversos graves comparado a 13% dos pacientes tratados com placebo.

Taxas similares de eventos adversos foram observadas nos grupos tratados a cada oito semanas e a cada quatro semanas nos estudos clínicos de fase 3. A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 9% para os pacientes tratados com vedolizumabe e 10% para os pacientes tratados com placebo.

Nos estudos combinados do GEMINI I e II, as reações adversas que ocorreram em ≥5% dos pacientes foram náusea, nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, artralgia, febre, fadiga, cefaleia, tosse. Reações relacionadas à infusão foram relatadas em 4% dos pacientes que estavam recebendo vedolizumabe.

No estudo de indução GEMINI III, mais curto (10 semanas), placebo-controlado, os tipos de reações adversas relatadas foram semelhantes, mas ocorreram com frequência menor do que nos estudos mais longos de 52 semanas.

Outros 279 pacientes foram tratados com vedolizumabe na Semana 0 e Semana 2 e, então, com placebo por até 52 semanas. Oitenta e quatro por cento (84%) destes pacientes apresentaram eventos adversos e 15% apresentaram eventos adversos graves.

Os pacientes (n=1822) incluídos anteriormente nos estudos de fase 2 ou 3 do vedolizumabe eram elegíveis para inclusão em um estudo aberto em andamento e receberam 300 mg de vedolizumabe a cada quatro semanas.

Lista tabulada de reações adversas

A lista de reações adversas a seguir é baseada na experiência de estudos clínicos.

Reação muito comum (>1/10)

Nasofaringite, cefaleia, artralgia.

Reação comum (>1/100 e <1/10)

Dor nas extremidades, bronquite, gastroenterite, infecção do trato respiratório superior, influenza, sinusite, faringite; parestesia; hipertensão; dor na orofaringe, congestão nasal, tosse; abscesso anal, fissura anal, náusea, dispepsia, constipação, distensão abdominal, flatulência, hemorroidas; erupção cutânea, prurido, eczema, eritema, suores noturnos, acne; espasmos musculares, lombalgia, fraqueza muscular, fadiga; febre.

Reação incomum (>1/1000 e <1/100)

Infecção do trato respiratório, candidíase vulvovaginal, candidíase oral; foliculite; reação no local da infusão (incluindo dor no local e irritação no local), reação relacionada à infusão (calafrios, sensação de frio).

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações relacionadas à infusão

Nos estudos controlados GEMINI I e II, 4% dos pacientes tratados com vedolizumabe e 3% dos pacientes tratados com placebo apresentaram um evento adverso definido pelo investigador como reação relacionada à infusão.

Nenhum evento adverso específico de reação relacionada à infusão ocorreu a uma taxa superior a 1%. A maioria das reações relacionadas à infusão foi de intensidade leve ou moderada e <1% resultou em interrupção do tratamento do estudo. As reações relacionadas à infusão observadas se resolveram, em geral, após a infusão, sem intervenção ou com intervenção mínima.

A maioria das reações relacionadas à infusão ocorreu dentro das primeiras duas horas. Entre os pacientes que tiveram reações relacionadas à infusão, aqueles que receberam vedolizumabe tiveram mais reações nas primeiras duas horas comparados aos pacientes que receberam placebo e tiveram reações relacionadas à infusão.

A maioria das reações relacionadas à infusão não foi grave e ocorreu durante a infusão ou dentro da primeira hora após o término da infusão.

Um evento adverso grave de reação relacionada à infusão foi relatado em um paciente com Doença de Crohn durante a segunda infusão (os sintomas relatados foram dispneia, broncoespasmo, urticária, rubor, erupção cutânea e aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca) e foi controlado com sucesso com a interrupção da infusão e tratamento com anti-histamínicos e hidrocortisona IV.

Em pacientes que receberam vedolizumabe nas Semanas 0 e 2, seguido por placebo, não foi observado aumento na taxa de reações relacionadas à infusão com o reinício do tratamento com vedolizumabe após a perda da resposta.

Infecções

Nos estudos controlados GEMINI I e II, a taxa de infeção foi 0,85 por paciente-ano nos pacientes tratados com vedolizumabe e 0,70 por paciente-ano nos pacientes tratados com placebo.

As infecções consistiram principalmente de nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, sinusite e infecções do trato urinário. A maioria dos pacientes continuou o vedolizumabe após a resolução da infecção.

Nos estudos controlados GEMINI I e II, a taxa de infecções graves foi 0,07 por paciente-ano nos pacientes tratados com vedolizumabe e 0,06 por paciente-ano nos pacientes tratados com placebo. Não houve aumento significante na taxa de infecções graves com o tempo.

Nos estudos controlados e abertos do vedolizumabe em adultos foram relatadas infecções graves, que incluíram tuberculose, septicemia (algumas fatais), septicemia por Salmonella, meningite por Listeria e colite por citomegalovírus.

Imunogenicidade

Nos estudos controlados GEMINI I e II, o vedolizumabe mostrou uma taxa de imunogenicidade de 4% (56 de 1434 pacientes que receberam tratamento contínuo com vedolizumabe foram positivos para anticorpo antivedolizumabe em algum momento durante o tratamento).

Nove de 56 pacientes foram persistentemente positivos (positivo para anticorpo antivedolizumabe em duas ou mais visitas do estudo) e 33 pacientes desenvolveram anticorpos neutralizantes antivedolizumabe.

A frequência do anticorpo antivedolizumabe detectado em pacientes 16 semanas após a última dose de vedolizumabe (aproximadamente cinco meias-vidas após a última dose) foi aproximadamente 10% no GEMINI I e II.

Nos estudos controlados GEMINI I e II, 5% (3 de 61) dos pacientes que tiveram um evento adverso considerado pelo investigador como reação relacionada à infusão foram persistentemente positivos para anticorpo antivedolizumabe.

No geral, não houve correlação aparente do desenvolvimento de anticorpo antivedolizumabe com a resposta clínica ou os eventos adversos. Entretanto, o número de pacientes que desenvolveram anticorpos antivedolizumabe foi muito limitado para fazer uma avaliação definitiva.

Neoplasias malignas

No geral, os resultados do programa clínico até o momento não sugerem um aumento do risco para neoplasias malignas com o tratamento com vedolizumabe. Entretanto, o número de neoplasias malignas era pequeno e a exposição a longo prazo foi limitada. As avaliações da segurança a longo prazo estão em andamento.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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