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Vandetanib - Bula

Para que serve

Vandetanib (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma medular de tireoide localmente avançado irressecável ou metastático.

Contraindicação

Vandetanib (substância ativa) não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Vandetanibe ou a qualquer um dos excipientes.

Vandetanib (substância ativa) não deve ser administrado em pacientes com síndrome de QT longo congênita.

Como usar

Uso em adultos

Vandetanib (substância ativa) 300 mg é de uso oral e deve ser tomado uma vez ao dia com ou sem alimentos. Também podem ser tomados 3 comprimidos de Vandetanib (substância ativa) 100 mg uma vez ao dia.

Os comprimidos de Vandetanib (substância ativa) também podem ser dispersos em meio copo (aproximadamente 50 mL) com água sem gás. Outros líquidos não devem ser usados. O comprimido deve ser colocado na água, sem esmagar, e deve ser agitado (aproximadamente 10 minutos) até dispersão. A dispersão resultante deve ser engolida imediatamente. Qualquer resíduo que permanecer no copo deverá ser misturado com um pouco de água e deverá ser engolido. O liquido também pode ser administrado através de sonda nasogástrica ou gastrostomia.

Duração do tratamento

 Vandetanib (substância ativa) poderá ser administrado até que os pacientes com carcinoma medular de tireoide não mais se beneficiem com o tratamento.

Esquecimento de dose

Se o paciente esquecer uma dose, a próxima dose diária deve ser tomada de acordo com a prescrição.

Ajuste de dose

Em caso de eventos CTCAE nível 3 ou de maior toxicidade ou prolongamento do intervalo QT no ECG o uso de Vandetanib (substância ativa) deve ser temporariamente suspenso, e reiniciado com redução de dose quando a toxicidade desaparecer ou quando for reduzida para CTCAE nível 1. A dose diária de 300 mg pode ser reduzida a 200 mg (dois comprimidos de 100 mg), e, se necessário, pode ser reduzida a 100 mg.

Populações especiais

Crianças e adolescentes

Vandetanib (substância ativa) não é indicado para o uso em pacientes pediátricos, pois a segurança e a eficácia de Vandetanib (substância ativa) não foram estabelecidas nesses pacientes.

Idosos (> 65 anos)

Não é necessário o ajuste da dose inicial para pacientes idosos. Os dados clínicos em paciente com mais que 75 anos são limitados.

Insuficiência renal

Os dados clínicos são limitados em pacientes com insuficiência renal moderada. No entanto, os dados indicam que pacientes com insuficiência renal leve têm perfil de segurança similar ao dos pacientes com função renal normal.

Esses dados clínicos reunidos, junto aos dados de farmacocinética de voluntários, sugerem que não são necessárias alterações nas doses iniciais em pacientes com insuficiência renal leve. A dose inicial deve ser reduzida para 200 mg em paciente com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina ≥ 30 até < 50 mL/min).

O uso de Vandetanib (substância ativa) não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (depuração menor que 30 mL/min), visto que são limitados os dados com pacientes com insuficiência renal grave e a segurança e a eficácia não foram estabelecidas. Um estudo farmacocinético em voluntários com insuficiência renal grave sugere que a exposição à Vandetanib (substância ativa) pode ser aumentada em até 2 vezes.

Insuficiência hepática

Dados de farmacocinética de voluntários sugerem que não são necessárias alterações nas doses iniciais em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave.

São limitados os dados em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica maior que 1,5 vezes do limite superior normal). Vandetanib (substância ativa) não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Precauções

Prolongamento do intervalo QTc

O prolongamento do intervalo QTc no eletrocardiograma foi observado em pacientes que receberam Vandetanib (substância ativa). Com a dose de 300 mg por dia no tratamento do carcinoma medular de tireoide foi confirmado prolongamento do intervalo QTc observado em 8% dos pacientes durante estudo de fase III. O prolongamento do intervalo QTc no eletrocardiograma parece ser dose-dependente e pode ser controlado com o monitoramento apropriado, interrompendo o tratamento ou reduzindo a dose, conforme a necessidade.

Relatos de Torsade de pointes e taquicardia ventricular foram incomuns em pacientes em tratamento com Vandetanib (substância ativa) 300 mg.

O tratamento com Vandetanib (substância ativa) não deve ser iniciado em pacientes nos quais o prolongamento do intervalo QT corrigido foi confirmado ser maior que 480 ms. Vandetanib (substância ativa) não deve ser administrado em pacientes com histórico de Torsade de pointes a não ser que todos os fatores que contribuem para o Torsade tenham sido corrigidos. Vandetanib (substância ativa) não foi estudado em pacientes com arritmias ventriculares ou com infarto do miocárdio recente.

Um eletrocardiograma (ECG) e níveis de potássio, cálcio e magnésio séricos e TSH devem ser obtidos no basal, 2-4 e 8-12 semanas após o início do tratamento com Vandetanib (substância ativa) e a cada 3 meses por pelo menos um ano. ECGs e amostras de sangue também devem ser obtidas conforme indicação clínica durante esse período e depois. O nível sérico de potássio deve ser mantido em 4 mEq/L ou maior, e o magnésio e o cálcio séricos devem ser mantidos em níveis normais de modo a reduzir os riscos de um prolongamento QT no eletrocardiograma.

Vandetanib (substância ativa) pode ser administrado com medicamentos que prolongam o intervalo QT no ECG caso não haja terapia alternativa apropriada. Se tais medicamentos forem administrados nos pacientes já recebendo Vandetanib (substância ativa), deve ser realizado monitoramento do intervalo QT por ECG adequado à farmacocinética do medicamento acrescentado.

Pacientes que desenvolvem um valor único de intervalo QT corrigido no ECG maior que 500 ms devem parar de usar Vandetanib (substância ativa). A administração de Vandetanib (substância ativa) pode ser reiniciada com dose reduzida após a confirmação do retorno do intervalo QTc no ECG ao estado basal ou menor que 450 ms.

Reações cutâneas

Rash e outras reações cutâneas (incluindo reações de fotossensibilidade e síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar) foram observadas em pacientes que receberam Vandetanib (substância ativa).

Reações cutâneas leves a moderadas podem geralmente ser controladas por tratamento sintomático ou por redução de dose. Para as reações cutâneas mais graves (como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica) é recomendado orientar que o paciente procure assistência médica urgente.

Terapias sistêmicas, por exemplo, esteróides, podem ser apropriadas nestes casos e a descontinuação definitiva de Vandetanib (substância ativa) é recomendada.

Deve-se ter cuidado com a exposição solar utilizando-se vestimentas protetoras e/ou filtro solar.

Diarreia

Foi observada diarreia em pacientes tratados com Vandetanib (substância ativa). Antidiarreicos de rotina são recomendados para o tratamento da diarreia. Os eletrólitos séricos devem ser monitorados conforme o caso. Se houver o desenvolvimento de diarreia grave (CTCAE - critérios comuns de terminologia para eventos adversos - níveis 3 ou 4), Vandetanib (substância ativa) deve ser descontinuado até a melhora do quadro diarreico. Após a melhora, o tratamento com Vandetanib (substância ativa) deve ser reiniciado com redução de dose.

Hipertensão

Hipertensão, incluindo crises hipertensivas, foi observada em pacientes tratados com Vandetanib (substância ativa); os pacientes devem ser monitorados para hipertensão e devem ser controlados conforme o caso. Se a hipertensão não puder ser controlada por tratamento médico, Vandetanib (substância ativa) não deverá ser reiniciado até que a pressão sanguínea seja controlada. A redução da dosagem pode ser necessária.

Insuficiência cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca em pacientes que receberam Vandetanib (substância ativa). A descontinuação temporária ou permanente de Vandetanib (substância ativa) pode ser necessária em pacientes com insuficiência cardíaca. O quadro pode não ser reversível com a descontinuação de Vandetanib (substância ativa). Alguns casos foram fatais.

Elevação dos níveis de alanina aminotransferase

A ocorrência do aumento nos níveis de alanina aminotransferase é comum em pacientes tratados com Vandetanib (substância ativa). Na maioria dos casos o aumento é solucionado durante a continuação do tratamento com Vandetanib (substância ativa), em outros casos é solucionado com a interrupção da terapia por uma ou duas semanas. Recomenda-se o monitoramento periódico da alanina aminotransferase em pacientes recebendo Vandetanib (substância ativa).

Doença intersticial pulmonar

A doença intersticial pulmonar (DIP) foi observada em pacientes que receberam Vandetanib (substância ativa) e em alguns casos foi fatal. Se um paciente apresentar sintomas respiratórios, como dispneia, tosse e febre, o tratamento com Vandetanib (substância ativa) deve ser interrompido e uma investigação deve ser iniciada rapidamente. Se a doença intersticial pulmonar for confirmada, Vandetanib (substância ativa) deverá ser permanentemente descontinuado e o paciente tratado adequadamente.

Síndrome reversível de leucoencefalopatia posterior

A Síndrome reversível de leucoencefalopatia posterior (SLPR), uma síndrome de edema vasogênico subcortical diagnosticada por ressonância magnética do cérebro, foi observada raramente em pacientes que receberam Vandetanib (substância ativa) em combinação com quimioterapia ou em pacientes pediátricos com tumores cerebrais que receberam Vandetanib (substância ativa) em monoterapia. SLPR tem sido observado em pacientes recebendo Vandetanib (substância ativa). Esta síndrome deve ser considerada em qualquer paciente apresentando tontura, cefaléia, distúrbios visuais, confusão e alterações da função mental.

Insuficiência renal

A dose inicial deve ser reduzida para 200 mg em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina ≥ 30 to < 50 mL/min).

Gravidez

Não há estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas fazendo uso de Vandetanib (substância ativa). Baseado nos dados pré-clínicos, Vandetanib (substância ativa) pode causar danos ao feto quando administrado em mulheres grávidas, visto que há um alto risco associado ao desenvolvimento de anomalias em relação ao Vandetanib (substância ativa). Assim como esperado em suas ações farmacológicas, o Vandetanib (substância ativa) mostrou efeitos significativos em todas as fases de reprodução em ratas.

Se Vandetanib (substância ativa) for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento com Vandetanib (substância ativa), ela deve ser informada do risco potencial de danos ao feto ou do risco potencial de perda da gravidez. O tratamento deve ser continuado em mulheres grávidas apenas se o benefício potencial à mãe for maior que os riscos ao feto. Mulheres com possibilidade de engravidar devem usar contraceptivos eficientes durante a terapia por pelo menos 3 meses após a última dose de Vandetanib (substância ativa).

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não há dados sobre o uso de Vandetanib (substância ativa) em mulheres lactantes. Mães lactantes são orientadas a descontinuar a amamentação enquanto estiverem recebendo terapia com Vandetanib (substância ativa).

O Vandetanib (substância ativa) foi excretado no leite de ratas e foi encontrado no plasma de filhotes após amamentação.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos para estabelecer os efeitos de Vandetanib (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, durante o tratamento com Vandetanib (substância ativa) foram relatados casos de fadiga e visão embaçada. Para os pacientes que apresentarem esses sintomas deve-se ter cautela ao dirigir e ao operar máquinas.

Reações Adversas

Resumo geral das Reações Adversas

As reações adversas mais comuns relatadas foram diarreia, rash, náusea, hipertensão e cefaléia.

Reações adversas durante os Estudos Clínicos

As reações adversas a seguir foram identificadas nos estudos clínicos com pacientes recebendo vandetanib como tratamento para carcinoma medular de tireoide. As frequências são apresentadas na Tabela 2 - Reações Adversas ao Medicamento, usando a frequência de classificação CIOMS III, e então listadas por MedDRA COS (classe de órgãos e sistemas) e nomeadas no nível de termo preferido.

As frequências de ocorrência de reações adversas são definidas como: muito comuns (≥1/10); comuns (>1/100 e <1/10); incomuns (≥1/1000 e <1/100); raras (≥1/10000 e <1/1000); muito raras (<1/10000) incluindo relatos isolados. Esta seção inclui apenas dados derivados de estudos completos onde a exposição do paciente é conhecida. Achados laboratoriais são apresentados na Tabela 3.

*Frequências são baseadas no número cumulativo de pacientes (4684) expostos aos estudos clínicos de vandetanib.

Eventos como Torsade de pointes, eritema multiforme e síndrome reversível de leucoencefalopatia posterior ocorreram em pacientes tratados com vandetanibe em monoterapia. É esperado que estes sejam eventos incomuns em pacientes recebendo vandetanibe para tratamento de carcinoma medular de tireoide.

Eventos oculares, tal como visão embaçada, foram comuns em pacientes que receberam vandetanib para carcinoma medular de tireoide. Exames programados com a lâmpada-de-fenda revelaram opacidades corneanas (Ceratopatia de Vortex) em pacientes tratados; no entanto, exames de rotina com a lâmpada-de-fenda não são necessários para pacientes recebendo vandetanib.

1A Tabela 3 representa a incidência dos achados laboratoriais em um estudo clínico randomizado de carcinoma medular de tireoide, e não de relatos de eventos adversos. 2O aumento da creatinina sérica foi CTCAE nível 1-2, e pode estar relacionada à inibição do transporte de proteínas humanas OCT2.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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