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Principio activo: Tigeciclina

Para que serve

Tigeciclina é indicado para o tratamento de infecções causadas pelos microrganismos sensíveis mencionados abaixo, nas condições clínicas relatadas a seguir em pacientes com idade maior ou igual a 18 anos:

Infecções complicadas da pele e tecidos moles (tecidos próximos ou abaixo da pele) causadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (apenas isolados sensíveis à vancomicina, um outro antibiótico), Staphylococcus aureus (isolados resistentes e sensíveis à meticilina, um outro antibiótico), incluindo casos de bacteremia (presença da bactéria no sangue) concomitante, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus), Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Bacteroides fragilis e Klebisiella pneumoniae.

Infecções intra-abdominais complicadas causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (incluindo produtoras de ESBL, o que determina resistência a alguns antibióticos), Enterococcus faecalis (apenas isolados sensíveis à vancomicina), Staphylococcus aureus (isolados sensíveis e resistentes à meticilina) incluindo casos de bacteremia concomitante, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens e Peptostreptococcus micros.

Pneumonia adquirida na comunidade causada por Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, e Streptococcus pneumoniae (isolados sensíveis à penicilina, um outro antibiótico), incluindo casos de bacteremia concomitante.

Tigeciclina não é indicado para tratamento de infecções de feridas no pé de pacientes diabéticos, conhecidas como “pé diabético”.

Tigeciclina não é indicado para o tratamento de pneumonia hospitalar ou associada à ventilação mecânica.

Contraindicação

Tigeciclina não deve ser usado em pacientes com alergia conhecida a tigeciclina.

Como usar

Infusão intravenosa.

Cuidados especiais de manuseio e descarte

O pó liófilo deve ser reconstituído com 5,3 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% USP ou solução de dextrose a 5% USP para atingir a concentração de 10 mg/mL de tigeciclina.

O frasco-ampola deve ser agitado delicadamente com movimentos circulares até o medicamento se dissolver. Retire 5 mL da solução reconstituída do frasco-ampola e adicione a uma bolsa para infusão IV de 100 mL. Para uma dose de 100 mg, reconstituir dois frascos-ampolas e transferir para uma bolsa IV de 100 mL. (Observação: O frasco-ampola contém um excedente de 6%. Assim, 5 mL da solução reconstituída equivale a 50 mg do medicamento).

A solução reconstituída deve ter a coloração amarela a alaranjada; caso contrário, a solução deve ser desprezada. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a material particulado e alterações de cor (p. ex., cor verde ou preta) antes da administração sempre que possível. Uma vez reconstituído, Tigeciclina (substância ativa) deverá ser utilizado imediatamente.

Tigeciclina (substância ativa)  pode ser administrado por via intravenosa através de um equipo exclusivo em Y. Se o mesmo equipo intravenoso for utilizado para a infusão sequencial de vários medicamentos, o equipo deve ser lavado antes e depois da infusão de Tigeciclina (substância ativa) com solução de cloreto de sódio a 0,9% USP ou solução de dextrose a 5% USP. A infusão deve ser administrada com uma solução compatível com Tigeciclina (substância ativa) e com qualquer outro(s) medicamento(s) administrado(s) por esse equipo intravenoso que seja compatível.

Compatibilidades, incompatibilidades

As soluções intravenosas compatíveis incluem a solução de cloreto de sódio a 0,9% USP, a solução de dextrose a 5% USP e a solução de Ringer lactato USP.

Tigeciclina (substância ativa) é compatível com os seguintes medicamentos ou diluentes quando utilizada como solução fisiológica 0,9% USP ou solução de dextrose a 5%,USP e administrados simultaneamente pelo mesmo equipo intravenoso: amicacina, dobutamina, cloridrato de dopamina, gentamicina, haloperidol, solução de Ringer lactato, cloridrato de lidocaína, metoclopramida, morfina, norepinefrina, piperacilina/tazobactam (formulação com EDTA), cloreto de potássio, propofol, cloridrato de ranitidina, teofilina e tobramicina.

Os seguintes medicamentos não devem ser administrados simultaneamente pelo mesmo equipo de Tigeciclina (substância ativa):

Anfotericina B, complexo lipídico de anfotericina B, diazepam, esomeprazol e omeprazol.

Posologia

O esquema posológico recomendado paraTigeciclina (substância ativa) é dose inicial de 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas. As infusões intravenosas (IV) de Tigeciclina (substância ativa) devem ser administradas por um período de aproximadamente 30 a 60 minutos a cada 12 horas.

A duração recomendada do tratamento com Tigeciclina (substância ativa) para infecções complicadas da pele e tecidos moles (cIPPM) ou infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) é de 5 a 14 dias. A duração recomendada do tratamento com Tigeciclina (substância ativa) para pneumonia adquirida na comunidade (PAC) é de 7 a 14 dias. A duração da terapia deve ser definida com base na gravidade e no local da infecção e de acordo com o progresso clínico e bacteriológico do paciente.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Não é necessário ajustar a dose deTigeciclina (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal ou submetidos à hemodiálise (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinética).

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child Pugh A e B). Com base no perfil farmacocinético da tigeciclina em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), a dose da tigeciclina deve ser alterada para 100 mg seguida de 25 mg a cada 12 horas. Os pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) devem ser tratados com cautela e monitorados quanto à resposta ao tratamento.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Portanto, não se recomenda o uso em pacientes com menos de 18 anos.

Uso em idosos

Em uma análise conjunta de 3.900 indivíduos que receberam tigeciclina em estudos clínicos na Fase III e IV, 1.026 tinham 65 anos e mais. Desses, 419 tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças inesperadas na segurança entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens. Não é necessário ajustar a dose em pacientes idosos.

Raça e sexo

Não é necessário ajustar a dose de acordo com a raça ou o sexo.

Precauções

Aumento na mortalidade foi observado nos estudos clínicos Fase III e Fase IV de pacientes tratados com tigeciclina versus pacientes tratados com comparador.

Em uma análise conjunta de todos os 13 estudos Fase III e Fase IV que incluíram o comparador, observou-se a ocorrência de morte em 4,0% (150/3788) dos pacientes que receberam tigeciclina e 3,0% (110/3646) dos pacientes que receberam drogas comparadoras, resultando em uma diferença de risco não ajustada de 0,9% (95% CI 0,1; 1,8). Em uma análise conjunta desses estudos, baseada em um modelo de efeitos randomizados com atribuição de peso aos estudos, a diferença de risco ajustada de mortalidade entre pacientes tratados com tigeciclina e com o comparador foi de 0,6% (95% CI 0,1; 1,2). A causa desse aumento não foi estabelecida. Este aumento na mortalidade deve ser considerado quando da seleção dentre as opções de tratamento.

Foram relatadas anafilaxia/reações anafilactoides, que podem ser potencialmente fatais, com praticamente todos os agentes antibacterianos, incluindo tigeciclina.

Os antibióticos da classe das glicilciclinas apresentam estrutura semelhante à das tetraciclinas. Assim, tigeciclina deve ser administrado com cautela a pacientes com hipersensibilidade conhecida aos antibióticos da classe das tetraciclinas.

Os resultados dos estudos com a tigeciclina em ratos demonstraram descoloração dos ossos. A tigeciclina pode ser associada a descolorações permanentes durante o desenvolvimento dos dentes em humanos.

A colite pseudomembranosa já foi relatada com praticamente todos os agentes antibacterianos e sua gravidade pode variar de leve a potencialmente fatal. Portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia após a administração de qualquer agente antibacteriano.

Deve-se ter cautela ao considerar a monoterapia de tigeciclina em pacientes com infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) secundárias à perfuração intestinal clinicamente aparente. Nos estudos de Fase III e IV em cIAI (n=2775), 140/1382 pacientes tratados com a tigeciclina e 142/1393 pacientes tratados com o comparador apresentaram perfurações intestinais. Desses pacientes, 8/140 tratados com tigeciclina e 8/142 tratados com o comparador desenvolveram choque séptico/sepse. A relação deste resultado com o tratamento não pode ser estabelecida.

Casos isolados de disfunção hepática significante e falência hepática têm sido reportados em pacientes tratados com tigeciclina.

Os antibióticos da classe das glicilciclina são estruturalmente semelhantes aos da classe das tetraciclinas e podem ter efeitos adversos semelhantes. Esses efeitos podem incluir: fotossensibilidade, pseudotumor cerebral, pancreatite e ação antianabólica (que resulta em ureia sanguínea (BUN) aumentada, azotemia, acidose e hiperfosfatemia).

Pancreatite aguda, que pode ser fatal, tem ocorrido (frequência: incomum) em associação ao tratamento com Tigeciclina (substância ativa). O diagnóstico de pancreatite aguda deve ser considerado em pacientes recebendo tigeciclina os quais desenvolveram sintomas clínicos, sinais ou anormalidades laboratoriais sugestivas de pancreatite aguda. Casos em pacientes sem fatores de risco conhecidos para pancreatite têm sido reportados. Os pacientes geralmente melhoram após a descontinuação de tigeciclina. Deve-se considerar a interrupção do tratamento com tigeciclina em casos de suspeita de desenvolvimento de pancreatite.

A segurança e eficácia da tigeciclina em pacientes com pneumonia adquirida (PAH) PN em ambiente hospitalar não foram estabelecidas. Em um estudo de pacientes com pneumonia adquirida em ambiente hospitalar, os pacientes foram randomizados para receber tigeciclina (100 mg inicialmente, seguido por 50 mg a cada 12 horas) ou um comparador. Adicionalmente, os pacientes poderiam receber terapia adjuvante específica. O subgrupo de pacientes com pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) que receberam tigeciclina apresentaram taxas mais baixas de cura (47,9% versus 70,1% para população clinicamente avaliável) e maior mortalidade (25/131 [19,1%] versus 15/122 [12,3%]) que o comparador. Daqueles pacientes que estavam com pneumonia associada à ventilação mecânica e bacteremia no período basal, aqueles que receberam tigeciclina apresentaram mortalidade maior (9/18 [50,0%] versus 1/13 [7,7%]) que o comparador.

Como ocorre com outros antibióticos, o uso desse medicamento pode resultar em crescimento exagerado de microrganismos resistentes, incluindo fungos. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção, medidas adequadas devem ser adotadas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Gravidez

A tigeciclina pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Os resultados dos estudos em animais indicam que a tigeciclina atravessa a placenta e é encontrada em tecidos fetais. Foram observadas com a tigeciclina diminuição do peso fetal em ratos e coelhos (associados com atrasos na ossificação) e perda de fetos em coelhos.

A tigeciclina não foi teratogênica em ratos ou coelhos. Nos estudos pré-clínicos de segurança, a tigeciclina marcada com 14C atravessou a placenta e foi encontrada em tecidos fetais, incluindo estruturas ósseas fetais.

A administração da tigeciclina foi associada a pequenas reduções do peso fetal e aumento da incidência de anormalidades ósseas secundárias (atrasos na ossificação óssea) em exposições de 4,7 vezes e 1,1 vezes a dose diária humana com base na AUC em ratos e coelhos, respectivamente. Foi observada maior incidência de perda de fetos em exposições 1,1 vezes a dose diária humana com base na AUC em coelhos, nas doses que provocam toxicidade materna mínima.

Não há estudos adequados e bem-controlados de tigeciclina em mulheres grávidas. A tigeciclina deve ser usada durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.

O uso de Tigeciclina (substância ativa) ainda não foi avaliado durante o trabalho de parto e o parto.

Tigeciclina (substância ativa) é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Os resultados dos estudos em animais com a tigeciclina marcada com 14C indicam que a tigeciclina é excretada rapidamente no leite de ratas lactantes. Compatível com a biodisponibilidade oral limitada da tigeciclina, a exposição sistêmica à tigeciclina é pequena ou inexistente nos filhotes lactentes como consequência da exposição através do leite materno.

Não se sabe se esse medicamento é excretado no leite materno humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se ter cautela ao administrar tigeciclina a mulheres lactantes.Precauções e Advertências

Efeitos Sobre as Atividades que Requerem Concentração e Desempenho

A tigeciclina pode causar tontura (vide item 9. Reações Adversas), o que pode prejudicar a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas.

Abuso e Dependência

O abuso e a dependência do medicamento ainda não foram demonstrados e são improváveis.

Reações Adversas

A frequência esperada das reações adversas está apresentada em frequência Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS nas seguintes categorias:

Muito Comum: > 10%. Comum: > 1% e < 10%. Incomum: > 0,1% e < 1%. Rara: > 0,01% e < 0,1%. Muito Rara: < 0,01%.

Nos pacientes que receberam Tigeciclina (substância ativa), as seguintes reações adversas foram relatadas:

Classe de Sistema Corpóreo

Reação Adversa

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo

Comum

tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) prolongado, tempo de protrombina (TP) prolongado, trombocitopenia

Incomum

razão de normatização internacional (RNI) aumentada

Distúrbios do sistema imunológico

 

Frequência indeterminada

anafilaxia/reações anafilactoides

Distúrbios do sistema nutricional e metabolismo

Comum

bilirrubinemia, ureia sanguínea aumentada (BUN), hipoproteinemia, hipoglicemia

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

tontura

Distúrbios vasculares

Comum

flebite

Incomum

tromboflebite

Distúrbios do sistema respiratório, torácico e mediastino

 

Comum

pneumonia

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum

náuseas, vômitos, diarreia

Comum

anorexia, dor abdominal, dispepsia

Incomum

pancreatite aguda

Distúrbios hepatobiliares 

 

Comum

aspartato aminotransferase (AST) sérica elevada, alanina aminotransferase (ALT) sérica elevada*

Incomum

icterícia

Frequência indeterminada

hepatite colestática

Distúrbios do sistema subcutâneo e pele

Comum

cefaleia, cicatrização anormal, reação no local da administração

Incomum

inflamação no local da administração, dor no local da administração, edema no local da administração, flebite no local da administração

Investigações 

 

Comum

amilase sérica aumentada

* As anormalidades de AST e ALT nos pacientes tratados com a tigeciclina foram relatadas com mais frequência no período pós-terapia que nos pacientes tratados com o medicamento comparador, que ocorreram com maior frequência durante a terapia.

Em uma análise conjunta de todos os 13 Estudos Fase III e IV que incluíram um comparador, ocorreu morte em 4,0% (150/3788) dos pacientes recebendo tigeciclina e 3,0% (110/3646) dos pacientes recebendo comparadores. Numa análise conjunta desses estudos, a diferença do risco da mortalidade foi 0,9% (95% CI 0,1, 1,8) entre pacientes tratados com tigeciclina e com comparador. Em uma análise conjunta desses estudos, baseada em um modelo de efeitos randomizados com atribuição de peso aos estudos, a diferença de risco ajustada de mortalidade entre pacientes tratados com tigeciclina e o comparador foi de 0,6% (95% CI 0,1, 1,2).

Nenhuma diferença significante foi observada entre os tratamentos por tipo de infecção (veja tabela 14). A causa do desequilíbrio não foi estabelecida. Geralmente as mortes foram resultados da piora da infecção, complicações de infecção ou co-morbidades subjacentes.

Tabela 14. Pacientes com Ocorrência de Morte por Tipo de Infecção

PAC = Pneumonia adquirida na comunidade. cIAI = Infecções intra-abdominais complicadas; cIPPM = Infecções complicadas de pele e estruturas; PN = Pneumonia nosocomial; VAP = Pneumonia associada à ventilação; RP = Patógenos Resistentes; DFI = infecções do pé diabético. * Diferença entre a porcentagem de pacientes que morreram nos grupos de tigeciclina e do comparador. O CI de 95% foi calculado usando o Método de Pontuação de Wilson com correção contínua. ** Estimativa da diferença de risco Global Ajustado (efeitos randomizados com atribuição de peso aos estudos) e 95% CI. a Estes são sub-grupos da população PN. Nota: Os estudos incluem 300, 305 e 900 (cIPPM), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 e 313 (PAC), 311 (PN), 307 [Estudo de Patógenos resistentes gram-positivos em pacientes com MRSA ou Enterococcus resistentes à vancomicina (VRE)], e 319 (DFI com ou sem osteomielite).

Os eventos adversos mais comuns decorrentes do tratamento relacionados ao medicamento nos pacientes tratados com a tigeciclina foram náusea, 29,9% (19,3% leve; 9,2% moderada; 1,4% grave) e vômitos, 19,9% (12,1% leve; 6,8% moderado; 1,1% grave). No geral, náuseas ou vômitos ocorreram no início do tratamento (Dias 1-2). A descontinuação da tigeciclina foi mais frequentemente associada à náusea (1,6%) e vômito (1,3%).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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