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Tolcapona - Bula

Para que serve

Tolcapona (substância ativa) é indicado para uso em associação a levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa, em pacientes com Doença de Parkinson idiopática e flutuações motoras, que respondem à levodopa, mas não podem ser satisfatoriamente controlados por todos os medicamentos disponíveis nem são candidatos a outras alternativas terapêuticas.

Em razão do risco potencialmente fatal de hepatite aguda fulminante, Tolcapona (substância ativa) não deve ser considerado primeira escolha como adjuvante à levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa.

Considerando-se que Tolcapona (substância ativa) quando eficaz proporciona um benefício sintomático observável, em paciente que não demonstre benefício clínico significante nas 3 primeiras semanas o tratamento deverá ser interrompido devido ao risco de lesão hepática.

Contraindicação

Tolcapona (substância ativa) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a tolcapona ou a qualquer outro componente do medicamento, com evidência de doença hepática ou aumento de enzimas hepáticas (ver Instruções posológicas especiais), com história de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) e/ou rabdomiólise não traumática ou com discinesia grave.

Tolcapona (substância ativa) não deve ser administrado em associação com inibidores não-seletivos da monoaminoxidase (IMAO, ex: fenelzina ou tranilcipromina). A administração concomitante de IMAO-A e IMAO-B é equivalente à inibição não-seletiva da MAO e, portanto, não deve ser utilizada com Tolcapona (substância ativa) e preparações de levodopa. IMAOs-B seletivos, como a selegilina, não devem ser administrados em doses superiores às recomendadas (por exemplo, selegilina 10 mg/dia), quando associados a Tolcapona (substância ativa).

Tolcapona (substância ativa) (tolcapona) não deverá ser usado por pessoas com doença hepática ou aumento de enzimas hepáticas.

Tolcapona (substância ativa) (tolcapona) é contraindicado em pessoas com discinesia (distúrbio com movimentos involuntários ou descontrolados) grave ou que já tenham tido Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM).

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar

Dose padrão

A dose recomendada de Tolcapona (substância ativa), é de 100 mg três vezes ao dia, sempre como adjuvante ao tratamento com levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa. Apenas em circunstâncias excepcionais, quando o benefício clínico esperado justificar o aumento do risco de reações hepáticas, o tratamento pode ser aumentado para 200 mg três vezes ao dia.

Testes de função hepática (TGO / AST e TGP / ALT), devem ser realizados antes do início do tratamento com Tolcapona (substância ativa), e após, a cada 2 a 4 semanas, no primeiro semestre. Após os 6 meses, o intervalo do monitoramento periódico deve ser julgado e recomendado pelo médico. Embora seja recomendado um programa de monitoramento periódico para evidenciar lesão hepatocelular, não é claro que o monitoramento periódico das enzimas hepáticas prevenirá a ocorrência de hepatite fulminante. Se a dose for aumentada até 200 mg, 3 vezes ao dia, devem-se monitorar as enzimas hepáticas antes do aumento da dose e, após o mesmo, reiniciar o controle com a frequência descrita acima.

Caso não se observe aumento do benefício clínico com 200 mg três vezes ao dia, em 3 semanas, deve-se retornar à dose de 100 mg três vezes ao dia. Em estudos clínicos, a maioria dos pacientes necessitou redução da dose diária de levodopa, quando superior a 600 mg ou no caso de o paciente apresentar discinesia moderada ou grave. Tais fatores, aliados à sensibilidade individual do paciente à alteração na posologia de preparados de levodopa, devem ser considerados ao se decidir sobre a redução da dose diária de levodopa no início do tratamento com Tolcapona (substância ativa).

Em estudos clínicos, a redução média da dose diária de levodopa foi de aproximadamente 30% nos pacientes que necessitaram ajuste de dose. Se Tolcapona (substância ativa) for aumentado para 200 mg três vezes ao dia, um ajuste posterior de levodopa pode ser necessário. Em casos raros, a redução excessiva de levodopa resultou em síndrome semelhante à SNM.

Durante o tratamento com Tolcapona (substância ativa), a dose de levodopa deve ser ajustada adequadamente para otimizar os benefícios clínicos do tratamento combinado. A dose terapêutica máxima de 200 mg, 3 vezes ao dia não deve ser excedida, pois não há evidência de eficácia adicional em doses mais elevadas. Tolcapona (substância ativa) é administrado por via oral, três vezes ao dia. A primeira dose do dia deve ser tomada junto com a primeira dose do preparado de levodopa, e as doses subsequentes, aproximadamente 6 e 12 h mais tarde.

Tolcapona (substância ativa) pode ser ingerido com ou sem alimentos. Pode ser combinado com todas as formulações de levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa. Assim como o efeito de inibição da COMT elevando as concentrações plasmáticas de levodopa pode ocorrer com a primeira dose, também pode ser necessário aumentar a dose de levodopa quando se descontinua a inibição da COMT, logo nos primeiros dias após a interrupção de Tolcapona (substância ativa).

Instruções posológicas especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com evidência de doença hepática e/ou elevação das enzimas hepáticas acima da normalidade não devem ser tratados com Tolcapona (substância ativa).

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal discreta ou moderada. A segurança de Tolcapona (substância ativa) não foi avaliada em pacientes com clearance de creatinina inferior a 30 mL/min.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções

Aumento de transaminases hepáticas, lesão hepatocelular grave, incluindo hepatite fulminante: testes de função hepática (TGO / AST e TGP / ALT), devem ser realizados antes do início do tratamento com Tolcapona (substância ativa) e após, a cada 2 a 4 semanas, no primeiro semestre.Após os 6 meses, o intervalo do monitoramento periódico deve ser julgado e recomendado pelo médico.

Embora seja recomendado um programa de monitoramento periódico para evidenciar lesão hepatocelular, não é claro que o monitoramento periódico das enzimas hepáticas prevenirá a ocorrência de hepatite fulminante.

O tratamento deve ser descontinuado se a TGP / ALT exceder duas vezes o limite superior de normalidade, e testes de função hepática devem ser realizados imediatamente, se ocorrerem sinais ou sintomas sugestivos de hepatotoxicidade ou hepatite (náusea persistente, fadiga, letargia, anorexia, icterícia, colúria, prurido e aumento do fígado, detectado à palpação abdominal.

A dose recomendada de Tolcapona (substância ativa) é de 100 mg, 3 vezes ao dia, sempre como adjuvante ao tratamento com levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa. Apenas em circunstâncias excepcionais, quando o benefício clínico adicional esperado justificar o aumento do risco de reações hepáticas, a dose poderá ser aumentada até 200 mg, 3 vezes ao dia. Se a dose for aumentada até 200 mg, 3 vezes ao dia, deve-se monitorar as enzimas hepáticas antes do aumento e, após o mesmo, reiniciar o controle com a frequência descrita acima. Se não houver evidência de aumento do benefício clínico com a dose de 200 mg, 3 vezes ao dia, deve-se retornar à dose de 100 mg, 3 vezes ao dia.

Diarreia

Em estudos clínicos, ocorreu diarreia em 8% e 10% (maior que com placebo) dos pacientes em uso de Tolcapona (substância ativa) 100 mg, 3 vezes ao dia, e 200 mg, 3 vezes ao dia, respectivamente.

Em geral, a diarreia associada a Tolcapona (substância ativa) ocorreu 2 a 4 meses após o início do tratamento. Diarreia levou a abandono do tratamento em 5% e 6% dos pacientes em uso de Tolcapona (substância ativa) 100 mg, 3 vezes ao dia, e 200 mg, 3 vezes ao dia, respectivamente, em comparação a 1%, nos pacientes que receberam placebo

Complexo de sintomas da Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) incluindo rabdomiólise e hipertermia

A SNM é caracterizada por sintomas motores (rigidez, mioclonias, tremor), alterações do estado mental (agitação, confusão mental, estupor, coma), hipertermia, disfunção autonômica (labilidade de pressão arterial, taquicardia) e elevação da creatinofosfoquinase (CPK) sérica, que pode ser consequência da miólise; em alguns casos, determinados sinais e sintomas são mais evidentes.

Rabdomiólise secundária a discinesia grave ou SNM tem sido observada raramente. Em pacientes com Doença de Parkinson, a SNM tende a ocorrer na descontinuação ou interrupção de medicamentos que aumentam a atividade dopaminérgica. Portanto, se ocorrerem sintomas após a descontinuação ou interrupção de Tolcapona (substância ativa), o médico deve considerar um aumento na dose diária de levodopa.

Além disso, no início do tratamento com Tolcapona (substância ativa), se houver redução ou descontinuação de outros medicamentos antiparkinsonianos ou se ocorrerem sintomas similares aos descritos acima, pode ser necessário aumento de levodopa ou de outros medicamentos dopaminérgicos e cuidados médicos apropriados devem ser instituídos.

Pacientes em uso de múltiplos medicamentos com ação em diferentes vias do SNC (por exemplo, inibição ou redução da atividade dopaminérgica, inibição da COMT, inibição da MAO e estimulação serotoninérgica) podem apresentar maior risco de desenvolver SNM.

Discinesia, náusea e outros eventos adversos associados à levodopa

Os pacientes podem apresentar um aumento de reações adversas associadas à levodopa. Tais efeitos podem ser minimizados com redução da dose de levodopa. Rabdomiólise secundária a discinesia grave ou SNM têm sido observadas em casos raros.

Alteração da coloração urinária

Tolcapona (substância ativa) e seus metabólitos são amarelos e podem causar intensificação da coloração amarela da urina, sem significância clínica.

Inibidores da MAO-A

Não há informação disponível sobre o uso combinado de Tolcapona (substância ativa) e inibidores da MAO-A; portanto, esta combinação deve ser usada com cautela.

Pacientes parkinsonianos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) devem ser tratados com cautela. Não há informação disponível sobre a tolerabilidade do tolcapona nesses pacientes. Pacientes com doença hepática e/ou elevação das enzimas hepáticas não devem ser tratados com Tolcapona (substância ativa).

Gravidez e lactação

Tolcapona (substância ativa) é sempre usado concomitantemente com preparações de levodopa, que reconhecidamente causam malformações viscerais e esqueléticas em coelhos. Não há experiência de estudos clínicos referente ao uso de Tolcapona (substância ativa) em mulheres grávidas.Tolcapona (substância ativa) somente deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Em estudos em animais, Tolcapona (substância ativa) foi excretado no leite materno. A segurança de Tolcapona (substância ativa) em lactentes é desconhecida; portanto, Tolcapona (substância ativa) deve ser evitado durante a lactação, a menos que o benefício para a mãe compense o risco potencial para o lactente.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Reações Adversas

Experiência de ensaios clínicos

Os eventos adversos mais comumente observados com o uso de Tolcapona (substância ativa), com incidência superior à do placebo, foram discinesia, náusea, distúrbios do sono, anorexia e diarreia. O único evento adverso que ocasionou descontinuação de Tolcapona (substância ativa), em ensaios clínicos foi diarreia, levando à descontinuação em 5% e 6% nos pacientes, em uso, respectivamente, de 100 mg, 3 vezes ao dia e 200 mg, 3 vezes ao dia, em comparação a 1% de descontinuação nos pacientes em uso de placebo.

Casos isolados de pacientes com sintomas sugestivos de Síndrome Neuroléptica Malígna têm sido relatados após redução abrupta ou descontinuação de Tolcapona (substância ativa) e outros medicamentos dopaminérgicos concomitantes.

Elevação de transaminases hepáticas:

TGP / ALT, de mais de três vezes o limite superior de normalidade, ocorreram em 1% dos pacientes em uso de Tolcapona (substância ativa) 100 mg, 3 vezes ao dia e em 3% dos pacientes com 200 mg, 3 vezes ao dia, sendo sua ocorrência aproximadamente duas vezes mais freqüente em mulheres. Os aumentos ocorreram em geral 6 a 12 meses após o início do tratamento e não foram associados a quaisquer sinais ou sintomas clínicos.

Em cerca de metade dos casos, as transaminases retornaram espontaneamente aos níveis anteriores ao tratamento, sem interrupção do mesmo. Nos demais pacientes, as transaminases se normalizaram após a descontinuação do medicamento.

Experiência pós-comercialização

Casos raros de lesão hepatocelular grave, incluindo hepatite fulminante resultando em morte, têm sido relatados após o lançamento do produto. Casos adicionais isolados de pacientes com sintomas sugestivos de Síndrome Neuroléptica Malígna têm sido relatados, após redução ou descontinuação de Tolcapona (substância ativa), e após introdução de Tolcapona (substância ativa), acompanhada de redução significativa de outros medicamentos dopaminérgicos. Além disso, rabdomiólise secundária a SNM ou discinesia grave tem sido observada raramente.

Sobretudo pacientes em uso de múltiplos medicamentos com efeito em diferentes vias do SNC (por exemplo, inibição ou redução da atividade dopaminérgica, inibição da COMT, inibição da MAO e estimulação serotoninérgica) podem apresentar risco maior de desenvolver SNM.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informar ao fabricante a ocorrência de eventos adversos através do serviço de atendimento ao consumidor.

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