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Ruxolitinibe - Bula

Para que serve

Mielofibrose

Ruxolitinibe (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes com mielofibrose de risco intermediário ou alto, incluindo mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera ou mielofibrose pós trombocitemia essencial.

Policitemia vera

Ruxolitinibe (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes com policitemia vera que são intolerantes ou resistentes à hidroxiureia ou à terapia citorredutora de primeira linha.

Contraindicação

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a algum dos excipientes.

Como usar

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Método de administração

Ruxolitinibe (substância ativa) é administrado oralmente e pode ser administrado com ou sem alimento.

Instruções de monitoramento

Contagens de células sanguíneas (hemograma completo):

Uma contagem de células sanguíneas deve ser realizada antes do início da terapia com Ruxolitinibe (substância ativa).

Os hemogramas completos devem ser monitorados a cada 2 a 4 semanas até que as doses se estabilizem e, então, conforme for clinicamente indicado.

Dose inicial

Instrução de administração:

A dose máxima de Ruxolitinibe (substância ativa) é de 25 mg duas vezes ao dia. Se uma dose for perdida, o paciente não deve tomar uma dose adicional, mas deve tomar a próxima dose habitual prescrita.

O tratamento pode ser mantido desde que a relação risco benefício permaneça positiva.

Para pacientes com mielofibrose (MF):

A dose inicial recomendada de Ruxolitinibe (substância ativa) em mielofibrose é de 15 mg administradas oralmente, duas vezes ao dia, para pacientes com uma contagem de plaquetas entre 100.000 e 200.000/mm3 e 20 mg, duas vezes ao dia, para pacientes com uma contagem de plaquetas > 200.000/mm3.

Há informações limitadas para se recomendar uma dose inicial para pacientes com contagens de plaquetas entre 50.000/mm3 e 100.000/mm3. A dose máxima inicial recomendada nestes pacientes é de 5 mg, duas vezes ao dia, e os pacientes devem ser cuidadosamente titulados.

Para pacientes com MF:

As doses podem ser tituladas com base na segurança e eficácia. O tratamento deve ser interrompido para contagens de plaquetas inferiores a 50.000/mm3 ou contagens de neutrófilos absolutos inferiores a 500/mm3.

Após a recuperação das contagens sanguíneas acima destes níveis, a dosagem pode ser reiniciada a 5 mg duas vezes por dia e aumentada gradualmente com base numa monitorização cuidadosa das contagens de células sanguíneas.

As reduções de dose devem ser consideradas se a contagem plaquetária diminuir abaixo de 100.000/mm3 com o objetivo de evitar interrupções na dose para trombocitopenia.

A dose inicial não deve ser aumentada nas primeiras quatro semanas de tratamento e, posteriormente, não mais do que em intervalos de 2 semanas.

Para pacientes com PV:

As doses podem ser tituladas com base na segurança e eficácia. O tratamento deve ser interrompido para contagens de plaquetas inferiores a 50.000/mm3 ou contagens de neutrófilos absolutos inferiores a 500/mm3. Após a recuperação das contagens sanguíneas acima destes níveis, a dosagem pode ser reiniciada a 5 mg duas vezes por dia e aumentada gradualmente com base numa monitorização cuidadosa das contagens de células sanguíneas.

Na policitemia vera, a redução da dose também deve ser considerada se a hemoglobina diminuir abaixo de 12 g/dL e é recomendada se a hemoglobina diminuir abaixo de 10 g/dL. O tratamento deve ser interrompido quando a hemoglobina estiver abaixo de 8 g/dL.

Se a eficácia é considerada insuficiente e as contagens sanguíneas são adequadas, as doses podem ser aumentadas num máximo de 5 mg duas vezes ao dia, até à dose máxima de 25 mg duas vezes por dia. A dose inicial não deve ser aumentada nas primeiras quatro semanas de tratamento e, posteriormente, não mais do que em intervalos de 2 semanas.

Ajuste da dose em caso de uso concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 ou fluconazol – pacientes com MF e PV:

Quando Ruxolitinibe (substância ativa) é administrado com inibidores potentes da CYP3A4 ou inibidores duplos moderados das enzimas CYP2C9 e CYP3A4 (e.x. fluconazol), a dose diária total de Ruxolitinibe (substância ativa) deve ser reduzida em aproximadamente 50% tanto pela redução na dose de duas vezes ao dia, ou reduzindo a frequência da dose para uma dose diária única correspondente quando a dosagem diária de duas vezes ao dia não for possível. Evite o uso concomitante de Ruxolitinibe (substância ativa) e fluconazol em doses superiores a 200 mg por dia.

O monitoramento mais frequente dos parâmetros hematológicos e sinais e sintomas clínicos relacionados a reações adversas ao Ruxolitinibe (substância ativa) é recomendado com o início de um potente inibidor da CYP3A4 ou um inibidor duplo moderado das enzimas CYP2C9 e CYP3A4.

Populações especiais

Insuficiência renal — Pacientes com MF:

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina (Clcr) menor que 30 mL/min), a dose inicial recomendada baseada na contagem de plaquetas para pacientes com mielofibrose (MF) deve ser reduzida em aproximadamente 50% a ser administrada duas vezes ao dia. Há dados limitados para determinar as melhores opções de dosagem para pacientes com doença renal em estágio final (ESRD) em diálise. Os dados disponíveis nesta população sugerem que pacientes com MF em diálise devem iniciar com uma dose única de 15 ou 20 mg baseada nas contagens de plaquetas com doses únicas subsequentes somente depois de cada sessão de diálise e com o monitoramento cuidadoso da segurança e da eficácia.

Insuficiência renal — Pacientes com PV:

A dose inicial recomendada para pacientes com policitemia vera (PV) com insuficiência renal grave é de 5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes diagnosticados com insuficiência renal grave recebendo Ruxolitinibe (substância ativa) devem ser cuidadosamente monitorados e podem precisar ter suas doses reduzidas para evitar reações adversas ao medicamento. Há dados limitados para determinar as melhores opções de dosagem para pacientes com doença renal em estágio final (ESRD) em diálise.

A dose inicial recomendada para pacientes PV com ESRD em hemodiálise é uma dose única de 10 mg (2 comprimidos de 5 mg) a cada 12 horas, a ser administrada pós-diálise e apenas no dia de hemodiálise. Estas recomendações de dose baseiam-se em simulações e qualquer modificação de dose em pacientes com ESRD deve ser seguida com uma monitoração cuidadosa da segurança e eficácia. Não existem dados disponíveis para pacientes submetidos à diálise peritoneal ou hemofiltração venovenosa contínua.

Insuficiência hepática — Pacientes com MF e PV:

Em pacientes com qualquer comprometimento hepático, a dose inicial recomendada baseada na contagem de plaquetas deve ser reduzida em aproximadamente 50% a ser administrada duas vezes ao dia. As doses subsequentes devem ser ajustadas com base em um monitoramento cuidadoso da segurança e da eficácia. Os pacientes diagnosticados com insuficiência hepática, enquanto receberem Ruxolitinibe (substância ativa), devem ter os hemogramas completos, incluindo a contagem diferencial de leucócitos, monitorados pelo menos a cada uma a duas semanas durante as primeiras 6 semanas após o início do tratamento com Ruxolitinibe (substância ativa), e conforme indicado clinicamente após a sua função hepática e as contagens sanguíneas se estabilizarem. A dose de Ruxolitinibe (substância ativa) pode ser titulada para reduzir o risco de citopenia.

Pacientes pediátricos — Pacientes com MF e PV:

A segurança e a eficácia de Ruxolitinibe (substância ativa) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes geriátricos – pacientes com MF e PV:

Não é recomendado nenhum ajuste adicional na dose para pacientes idosos.

Descontinuação do tratamento

O tratamento deve ser mantido enquanto a relação benefício-risco se mantiver positiva. Contudo, o tratamento deve ser interrompido após 6 meses do início do tratamento na ausência de redução do tamanho do baço ou melhoria dos sintomas.

Recomenda-se que, em pacientes que tenham demonstrado algum grau de melhoria clínica, a terapia com Ruxolitinibe (substância ativa) seja interrompida caso seja observado um aumento no comprimento do baço de 40% em relação ao tamanho inicial (aproximadamente equivalente a um aumento de 25% no volume do baço) e já não ocorra uma melhoria tangível nos sintomas relacionados à doença.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções

Redução na contagem de células sanguíneas

O tratamento com Ruxolitinibe (substância ativa) pode causar reações adversas hematológicas, incluindo trombocitopenia, anemia e neutropenia. Um hemograma completo deve ser realizado antes de se iniciar a terapia com Ruxolitinibe (substância ativa). O tratamento deve ser descontinuado em pacientes com contagem de plaquetas menor que 50.000/mm3 ou contagem absoluta de neutrófilos menor que 500/mm3.

Observou-se que pacientes com baixa contagem de plaquetas (< 200.000/mm3) no início da terapia estão mais propensos a desenvolver trombocitopenia durante o tratamento.

A trombocitopenia foi geralmente reversível e comumente manejada com a redução da dose ou interrupção temporária de Ruxolitinibe (substância ativa). No entanto, transfusões de plaquetas podem ser necessárias se clinicamente indicado.

Pacientes que desenvolvam anemia podem precisar de transfusões de sangue. As modificações ou interrupção na dose para pacientes que desenvolvam anemia também podem ser consideradas.

Pacientes com um nível de hemoglobina inferior a 10,0 g/dL no início do tratamento têm um maior risco de desenvolver um nível de hemoglobina inferior a 8,0 g/dL durante o tratamento, comparativamente com pacientes com um nível de hemoglobina inicial mais alto (79,3% versus 30,1%). Recomenda-se monitoramento mais frequente dos parâmetros hematológicos e dos sinais e sintomas clínicos de reações adversas medicamentosas relacionadas com Ruxolitinibe (substância ativa) em pacientes com hemoglobina inicial inferior a 10,0 g/dL.

Neutropenia (Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) < 500/mm3) foi, em geral, reversível e gerenciada com a interrupção temporária de Ruxolitinibe (substância ativa).

Os hemogramas completos devem ser monitorados conforme clinicamente indicado e a dose ajustada, se necessário.

Infecções

Os pacientes devem ser avaliados quanto ao risco de desenvolver infecções bacterianas, micobacterianas, fúngicas e virais graves. Tuberculose foi relatada em pacientes recebendo Ruxolitinibe (substância ativa) para mielofibrose. Deve-se ficar atento à possibilidade de tuberculose latente ou ativa. A terapia com Ruxolitinibe (substância ativa) não deve ser iniciada até que as infecções graves sejam resolvidas. Os médicos devem observar cuidadosamente os pacientes que recebem Ruxolitinibe (substância ativa) quanto a sinais e sintomas de infecções e iniciar o tratamento apropriado imediatamente.

Foi relatado em pacientes com infecções crônicas por HBV tomando Ruxolitinibe (substância ativa) aumento da carga viral de Hepatite B (HBV-DNA titre), com e sem elevações associadas à alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase. O efeito de Ruxolitinibe (substância ativa) na replicação viral em pacientes com infecção crônica por HBV é desconhecido. Pacientes com infecção crônica por HBV devem ser tratados e monitorados de acordo com diretrizes clínicas.

Herpes zoster

Os médicos devem instruir os pacientes a respeito dos sinais e sintomas iniciais de herpes zoster, aconselhando que é preciso procurar tratamento o mais cedo possível.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) foi relatada com o tratamento com Ruxolitinibe (substância ativa) para mielofibrose.

Os médicos devem estar particularmente atentos aos sintomas sugestivos de LMP que os pacientes possam não perceber (por exemplo, sintomas ou sinais cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes devem ser monitorados para identificação do aparecimento ou agravamento de qualquer um destes sinais ou sintomas, e caso estes ocorram, o encaminhamento para um neurologista e medidas de diagnóstico apropriadas para LMP devem ser consideradas. Se houver suspeita de LMP, a administração de Ruxolitinibe (substância ativa) deve ser suspensa até a LMP ter sido excluída.

Câncer de pele não melanoma

Câncer de pele não melanoma (NMSCs), incluindo basocelular, espinocelular e carcinoma de células de Merkel, foram relatados em pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa). A maioria destes pacientes tinha história de tratamento prolongado com hidroxiureia e NMSC prévia ou lesões cutâneas pré-malignas. A relação causal com Ruxolitinibe (substância ativa) não foi estabelecida. Exame periódico da pele é recomendado para pacientes que apresentam risco aumentado para câncer de pele.

Anormalidades/ elevações lipídicas

O tratamento com Ruxolitinibe (substância ativa)i foi associado com aumento nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos. É recomendado o monitoramento lipídico e o tratamento de dislipidemia de acordo com as diretrizes clínicas.

Populações especiais

Insuficiência renal

A dose inicial de Ruxolitinibe (substância ativa) deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal grave. Para pacientes com doença renal em estágio terminal em diálise, a dose inicial deve ter como base as contagens de plaquetas, para pacientes com MF, enquanto que a dose inicial recomendada é uma dose única de 10 mg para pacientes com PV. As doses subsequentes para pacientes com MF ou PV devem ser administradas apenas nos dias de hemodiálise após cada sessão de diálise. Outras modificações de dose devem ser baseadas na segurança e na eficácia do medicamento.

Insuficiência hepática

A dose inicial de Ruxolitinibe (substância ativa) deve ser reduzida em aproximadamente 50% em pacientes com insuficiência hepática. Outras modificações da dose devem ser baseadas na segurança e na eficácia do medicamento.

Interações

Caso Ruxolitinibe (substância ativa) tenha que ser administrado concomitantemente com potentes inibidores da CYP3A4 ou inibidores duplos moderados das enzimas CYP2C9 e CYP3A4 (ex. fluconazol), a dose deve ser reduzida em aproximadamente 50%, a ser administrada duas vezes ao dia (para a frequência de monitoramento.

Efeitos de retirada

Após interrupção ou suspensão de Ruxolitinibe (substância ativa), os sintomas de MF podem reaparecer durante um período de aproximadamente uma semana. Registaram-se casos de pacientes que descontinuaram Ruxolitinibe (substância ativa) nos quais persistiram mais acontecimentos graves, particularmente em presença de doença intercorrente aguda. Não foi estabelecido se a suspensão abrupta de Ruxolitinibe (substância ativa) contribuiu para estes acontecimentos. Exceto no caso da necessidade de suspensão abrupta, pode considerar-se a redução gradual da dose de Ruxolitinibe (substância ativa), apesar do benefício da redução não estar comprovado.

Mulheres com potencial para engravidar

Mulheres com potencial para engravidar devem tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez durante o tratamento.

Em caso de gravidez, devem ser realizadas avaliações de risco/benefício individuais, com aconselhamento cuidadoso em relação ao risco potencial para o feto com base nos dados mais recentes disponíveis.

Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados sobre Ruxolitinibe (substância ativa) em mulheres grávidas.

Estudos de desenvolvimento embriofetal com Ruxolitinibe (substância ativa) em ratos e coelhos não indicaram teratogenicidade. O Ruxolitinibe (substância ativa) foi embriotóxico e fetotóxico em ratos (casos de aumento na perda pós-implantação e pesos fetais reduzidos).

O risco potencial para humanos é desconhecido. O uso de Ruxolitinibe (substância ativa) durante a gravidez não é recomendado.

Ruxolitinibe (substância ativa) pertence à categoria C de risco na gravidez, logo, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Mulheres que estão tomando Ruxolitinibe (substância ativa) não devem amamentar.

Em ratas lactantes, o Ruxolitinibe (substância ativa) e/ou seus metabólitos foram excretados no leite em uma concentração 13 vezes maior que a concentração plasmática materna. Não se sabe se Ruxolitinibe (substância ativa) é excretado no leite materno.

Fertilidade

Não existem dados em humanos sobre o efeito de Ruxolitinibe (substância ativa) na fertilidade. Em estudos com animais, não foram observados efeitos sobre a fertilidade ou capacidade reprodutiva de ratos machos e fêmeas. Em um estudo pré e pós-natal em ratos, a fertilidade na primeira ninhada também não foi afetada.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Ruxolitinibe (substância ativa) não tem efeito sedativo, ou é insignificante. Entretanto, pacientes que apresentaram tonturas durante o tratamento não devem conduzir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Aviso: este medicamento contém Lactose. 

Pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem utilizar este medicamento.

Reações Adversas

Resumo do perfil de segurança

A avaliação de segurança foi baseada em um total de 855 pacientes (com mielofibriose) recebendo Ruxolitinibe (substância ativa) nos estudos de fase 2 e 3.

Mielofibrose

No período randomizado de dois estudos pivotais COMFORT-I e COMFORT-II, pacientes tiveram uma duração mediana de exposição ao Ruxolitinibe (substância ativa) de 10,8 meses (variação de 0,3 a 23,5 meses). A maioria dos pacientes (68,4%) foi tratada por pelo menos 9 meses. Dos 301 pacientes, 111 (36,9%) apresentavam contagens de plaquetas no basal entre 100.000/mm3 e 200.000/mm3, e 190 (63,1%) apresentavam uma contagem de plaquetas no basal > 200.000/mm3.

Nestes estudos clínicos, a descontinuação devido à reações adversas, independentemente da causalidade, foi observada em 11,3% dos pacientes.

As reações adversas ao medicamento relatadas com mais frequência foram trombocitopenia e anemia.

Reações adversas hematológicas (qualquer grau de CTCAE) incluíram anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) e neutropenia (16,6%).

Anemia, trombocitopenia e neutropenia são efeitos relacionados à dose.

As três reações adversas não hematológicas mais frequentes foram hematoma (21,6%), tontura (15,3%) e cefaleia (14,0%).

As três anormalidades laboratoriais não hematológicas mais frequentes foram elevação da alanina aminotransferase (27,2%), elevação do aspartato aminotransferase (19,9%) e hipercolesterolemia (16,9%).

Dados de segurança a longo prazo de dois estudos pivotais de fase 3 avaliando 457 pacientes com mielofibrose tratados com Ruxolitinibe (substância ativa), incluindo dados de pacientes inicialmente randomizados para Ruxolitinibe (substância ativa) (n = 301; exposição de 0,3 a 68,1 meses, exposição mediana de 33,4 meses) e os pacientes que receberam Ruxolitinibe (substância ativa) após cruzamento ao longo dos tratamentos controle (n = 156; exposição: 0,5 a 59,8 meses, exposição mediana de 25,0 meses): a frequência cumulativa de eventos adversos aumentou proporcionalmente ao aumento do tempo de acompanhamento.

Com esses dados atualizados, a interrupção do tratamento devido a eventos adversos foi observada em 27,4% dos pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa).

Policitemia vera

A segurança de Ruxolitinibe (substância ativa) foi avaliada em 184 pacientes com policitemia vera em dois estudos abertos, randomizados e controlados, o estudo RESPONSE de fase 3 e o estudo RESPONSE-2 de fase 3-b. As reações adversas ao medicamento listadas abaixo refletem o período de estudo inicial (até a semana 32 para o estudo RESPONSE e até a semana 28 para o estudo RESPONSE-2) com a exposição equivalente a Ruxolitinibe (substância ativa) e BAT (Melhor Terapia Disponível). A duração mediana de exposição ao Ruxolitinibe (substância ativa) durante o período do estudo randomizado foi de 7,85 meses (variação de 0,03 a 7,85 meses).

A interrupção devido a reações adversas, independentemente da causalidade, foi observada em 2,2% dos pacientes.

Reações adversas hematológicas (qualquer grau de CTCAE), incluiu anemia (40,8%) e trombocitopenia (16,8%). A anemia ou trombocitopenia de Grau 3 e 4 foram relatadas em 1,1% ou 3,3%, respectivamente. As três reações adversas não hematológicas mais frequentes foram tonturas (9,2%), constipação (8,7%) e hipertensão (6,5%).

As três alterações laboratoriais não hematológicas mais frequentes (qualquer grau de CTCAE) identificada como reações adversas foram aumento de aspartato aminotransferase (26,1%) e aumento de alanina aminotransferase (22,3%) e hipercolesterolemia (20,7%).,Todos com Grau 1a 2, com exceção de um Grau 3 de elevação da alanina aminotransferase.

Segurança a longo prazo foi avaliada utilizando dados de 367 pacientes com policitemia vera tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) em 2 estudos fase 3, incluindo dados de pacientes inicialmente randomizados para Ruxolitinibe (substância ativa) (n=184; exposição 0,03 a 43,5 meses, exposição mediana de 18,9 meses) e pacientes que receberam Ruxolitinibe (substância ativa) após ultrapassar os tratamentos de controle (n=149; exposição: 0,2 a 33,5 meses, exposição mediana de 12,0 meses): Com uma exposição mais longa, a frequência cumulativa de eventos adversos aumentou, mas nenhum novo achado de segurança surgiu. Quando ajustado para exposição, as taxas de eventos adversos foram geralmente comparáveis com as observadas durante os períodos iniciais dos estudos randomizados.

Resumo tabulado de reações adversas ao medicamento provenientes de estudos clínicos

As reações adversas ao medicamento a partir de estudos clínicos (Tabela 3) estão relacionadas de acordo com a classe de sistema de órgão do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgão, as reações adversas ao medicamento são classificadas pela frequência, com as reações mais frequentes aparecendo primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na convenção a seguir (CIOMS III):

Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100 a < 1/10); Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muito rara (< 1/10.000).

No programa de estudos clínicos, a gravidade das reações adversas aos medicamentos foi avaliada com base nos Critérios de Terminologia Comum para Reações Adversas (CTCAE) que definem como grau 1 = leve, grau 2 = moderada, grau 3 = grave e grau 4 = ameaça à vida ou incapacitante.

Tabela 3 - Relatos de categoria de frequência das reações adversas notificadas nos estudos de fase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II)

Reações adversas ao medicamento e Grau CTCAE3 Categoria de frequência para pacientes MF

Categoria de frequência para pacientes PV

Infecções e infestações
Infecções do trato urinário1 Muito comum

Comum

Pneumonia1

Comum -
Herpes zoster1 Comum

Comum

Tuberculose* Incomum

-

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Anemia2 - -
CTCAE1grau 4 (< 6,5 g/dL) Muito comum

Incomum

CTCAE grau 3 (< 8,0 – 6,5 g/dL) Muito comum

Incomum

Qualquer grau CTCAE Muito comum

Muito comum

Trombocitopenia2 - -
CTCAE grau 4 (< 25.000/mm3) Comum

Incomum

CTCAE grau 3 (50.000 – 25.000/mm3) Comum

Comum

Qualquer grau CTCAE Muito comum

Muito comum

Neutropenia2 - -
CTCAE grau 4 (< 500/mm3) Comum -
CTCAE grau 3 (< 1.000 – 500/mm3) Comum -
Qualquer grau CTCAE Muito comum -
Sangramento (qualquer sangramento incluindo intracraniano e sangramento gastrointestinal, hematoma e outros sangramentos) Muito comum

Muito comum

Sangramento intracraniano Comum -
Sangramento gastrointestinal Comum -
Hematomas Muito comum

Muito comum

Outros sangramentos (incluindo epistaxe, sangramento pós-intervencional e hematúria) Comum

Muito comum

Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Ganho de peso1 Muito comum

Comum

Hipercolesterolemia2 CTCAE grau 1 e 2 Muito comum

Muito comum

Hipertrigliceridemia2 CTCAE grau 1

-

Muito comum

Distúrbios do sistema nervoso
Tontura1 Muito comum

Muito comum

Cefaleia1 Muito comum -
Distúrbios gastrintestinais
Flatulência1 Comum -

Constipação1

-

Comum

Distúrbios hepatobiliares
Elevação da alanina aminotransferase2 - -
CTCAE grau 3 (> 5 x – 20 x LSN) Comum

Incomum

Qualquer grau CTCAE Muito comum

Muito comum

Elevação do aspartato aminotransferase2 - -
Qualquer grau CTCAE Muito comum

Muito comum

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Hematoma1 Muito comum -

Distúrbios vasculares

Hipertensão1

- Comum

1 A frequência baseia-se nos dados de reações adversas. 2 A frequência baseia-se nos valores laboratoriais. 3 Critérios de Terminologia Comum para Reações Adversas (CTCAE) Versão 3.0. Grau 1 = leve, Grau 2 = moderada, Grau 3 = grave, Grau 4 = ameaça à vida ou incapacitante. LSN = limite superior de normalidade. * Frequência baseia-se em todos os pacientes expostos ao Ruxolitinibe (substância ativa) nos estudos clínicos (N=4.755).

Após descontinuação, os pacientes com MF podem apresentar um retorno dos sintomas de mielofibrose, tais como fadiga, dor óssea, febre, prurido, sudorese noturna, esplenomegalia sintomática e perda de peso. Em estudos clínicos de MF, a pontuação total de sintomas para mielofibrose retornaram gradualmente para os valores do basal em até 7 dias após a descontinuação da dose.

Descrição de algumas reações adversas ao medicamento

Anemia

Em estudos clínicos de MF de fase 3, o tempo mediano até o início da primeira anemia de grau CTCAE 2 ou maior foi de 1,5 meses. Um paciente (0,3%) descontinuou o tratamento em decorrência da anemia.

Em pacientes recebendo Ruxolitinibe (substância ativa), reduções médias na hemoglobina atingiram um nadir de aproximadamente 15 a 20 g/L abaixo do basal após 8 a 12 semanas de terapia e, então, gradualmente se recuperaram até atingir um novo estado de equilíbrio que foi aproximadamente 10 g/L abaixo do basal. Este padrão foi observado em pacientes independente de terem recebido transfusão durante a terapia.

No estudo randomizado, controlado por placebo (COMFORT-I), 59,4% dos pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) e 37,1% dos pacientes que receberam placebo receberam transfusões de hemácias durante o tratamento randomizado. No estudo COMFORT-II, a taxa de transfusões de concentrados de hemácias foi de 51,4% no braço de Ruxolitinibe (substância ativa) e 38,4% no braço de melhor terapia disponível (BAT).

Durante o período randomizado nos estudos RESPONSE e RESPONSE-2, a anemia foi menos frequente em pacientes PV (40,8%) versus 82,4% em pacientes MF. Na população PV, as reações CTCAE Grau 3 e 4 foram relatadas em 2,7%, enquanto em pacientes MF, a frequência foi de 42,5%.

Trombocitopenia

Em estudos clínicos de MF de fase 3, em pacientes que desenvolveram trombocitopenia de grau 3 ou 4, o tempo mediano até o início foi de aproximadamente 8 semanas.

A trombocitopenia foi, em geral, reversível com a redução ou interrupção da dose. O tempo mediano para a recuperação das contagens de plaqueta acima de 50.000/mm3 foi de 14 dias.

Durante o período randomizado as transfusões de plaquetas foram feitas para 4,5% dos pacientes recebendo Ruxolitinibe (substância ativa) e para 5,8% dos pacientes recebendo os regimes de controle.

A descontinuação do tratamento em razão da trombocitopenia ocorreu em 0,7% dos pacientes recebendo Ruxolitinibe (substância ativa) e 0,9% dos pacientes recebendo os regimes de controle. Pacientes com uma contagem de plaquetas de 100.000/mm3 a 200.000/mm3 antes de iniciar com Ruxolitinibe (substância ativa) apresentaram uma frequência maior de trombocitopenia de Grau 3 ou 4 quando comparados a pacientes com contagens de plaquetas > 200.000/mm3 (64,2% versus 35,4%).

Durante o período randomizado nos estudos RESPONSE e RESPONSE-2, a taxa de pacientes que apresentaram trombocitopenia foi mais baixa em pacientes PV (16,8%) comparado a pacientes MF (69,8%). A frequência da trombocitopenia grave (CTCAE Grau 3 e 4) foi mais baixa em pacientes PV (2,7%) do que em pacientes MF (11,6%).

Neutropenia

Em estudos clínicos de MF de fase 3, em pacientes que desenvolveram neutropenia de grau 3 ou 4, o tempo mediano até o início foi de 12 semanas. Durante o período randomizado dos estudos, a interrupção ou reduções da dose em decorrência de neutropenia foram relatadas em 1% dos pacientes e 0,3% dos pacientes descontinuaram o tratamento em decorrência de neutropenia.

Durante o período randomizado nos estudos RESPONSE e RESPONSE-2 em PV, a neutropenia foi observada em 3 pacientes (1,6%) dos quais um paciente desenvolveu neutropenia CTCAE Grau 4.

Sangramento

Nos estudos clínicos principais de fase 3 em MF foram comunicados eventos de sangramento (incluindo intracranianos e gastrointestinais, hematomas e outros eventos de sangramento) em 32,6% dos pacientes expostos a Ruxolitinibe (substância ativa) e 23,2% dos pacientes expostos aos tratamentos de referência (placebo ou melhor terapêutica disponível). A frequência de eventos de grau 3-4 foi semelhante nos pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) ou com tratamentos de referência (4,7% versus 3,1%). A maior parte dos pacientes com eventos de sangramento durante o tratamento notificaram hematomas (65,3%). Os hematomas foram mais frequentemente notificados em pacientes expostos a Ruxolitinibe (substância ativa) comparativamente aos tratamentos de referência (21,3% versus 11,6%).

Foi notificado sangramento intracraniano em 1% dos pacientes expostos a Ruxolitinibe (substância ativa) e em 0,9% dos expostos aos tratamentos de referência. Foi notificado sangramento gastrointestinal em 5,0% dos pacientes expostos a Ruxolitinibe (substância ativa) comparativamente com 3,1% dos expostos aos tratamentos de referência.

Foram notificados outros eventos de sangramento (incluindo acontecimentos como epistaxe, sangramento pós-intervencional e hematúria) em 13,3% dos pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) e em 10,3% dos tratados com tratamentos de referência.

No período randomizado do estudo pivotal em pacientes com PV, foram notificados eventos hemorrágicos (incluindo hemorragia intracraniana e gastrointestinal, hematomas e outros eventos hemorrágicos) em 20% dos pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) e 15,3% dos pacientes que receberam a melhor terapêutica disponível. Foram notificados hematomas com frequências semelhantes no grupo tratado com Ruxolitinibe (substância ativa) (10,9%) e grupo tratado com melhor terapia disponível (8,1%).

Um paciente tratado com Ruxolitinibe (substância ativa) teve uma hemorragia grau 3 (hemorragia pós-procedimento); não foi notificada nenhuma hemorragia grau 4. Outros eventos hemorrágicos (incluindo eventos, tais como epistaxe, hemorragia pós-procedimento, sangramento gengival) foram notificados em 11,8% dos pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) e 6,3% tratados com a melhor terapêutica disponível.

Infecções

Em estudos clínicos de MF de fase 3, infecção do trato urinário de grau 3 ou 4 foi relatada para 1,0% dos pacientes, herpes zoster em 4,3% e tuberculose em 1,0%. Em estudos clínicos de fase 3 foi notificada sepses em 3,0% dos pacientes. Um acompanhamento prolongado dos pacientes tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) não revelou tendência para aumento da taxa de sepses ao longo do tempo.

Durante o período randomizado de estudos pivotais dos estudos RESPONSE e RESPONSE-2 em pacientes com PV, um caso (0,5%) de infecção do trato urinário Grau 3-4 foi observado em paciente com PV. A taxa de herpes zoster foi semelhante em pacientes PV (4,3%) e em pacientes com MF (4,0%). Foi notificado neuralgia pós-herpética Grau 3 e 4, dos CTCAE, entre os pacientes com PV.

Aumento da pressão arterial sistólica

Nos estudos clínicos principais de fase 3 em MF foi relatado um aumento da pressão arterial sistólica de 20 mmHg ou mais em relação ao valor inicial em 31,5% dos pacientes em pelo menos uma consulta, comparativamente com 19,5% em pacientes do grupo controle. No estudo COMFORT-I (pacientes com MF) o aumento médio em relação ao valor inicial na PA sistólica foi de 0-2 mmHg no grupo de Ruxolitinibe (substância ativa) versus um decréscimo de 2-5 mmHg no grupo de placebo. No COMFORT-II os valores médios mostraram pouca diferença entre os pacientes com MF tratados com Ruxolitinibe (substância ativa) e os pacientes do grupo controle.

No período randomizado do estudo pivotal em pacientes com PV, a pressão arterial sistólica média aumentou em 0,65 mmHg no grupo de Ruxolitinibe (substância ativa) versus uma diminuição de 2 mm HG no grupo BAT.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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