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Romiplostim - Bula

Para que serve

Romiplostim (substância ativa) é indicado para púrpura trombocitopênica imunológica (idiopática) crônica (PTI) em pacientes a partir de um ano de idade que são refratários a outros tratamentos (por exemplo: corticosteroides, imunoglobulinas) e que apresentam risco de sangramento.

Descrição

O Romiplostim (substância ativa), membro da classe mimética da trombopoietina (TPO), é uma proteína de fusão Fc-peptídeo (pepticorpo) que sinaliza e ativa as vias transcripcionais intracelulares pelo receptor de TPO (também conhecido como c-Mpl) para aumentar a produção de plaquetas. A molécula do pepticorpo é composta por um domínio Fc da imunoglobulina IgG1 humana, com a extremidade C-terminal de cada subunidade ligada de forma covalente a uma cadeia peptídica contendo dois domínios de ligação ao receptor de trombopoietina. O Romiplostim (substância ativa) é produzido por tecnologia de DNA recombinante em Escherichia coli (E. coli).

Romiplostim (substância ativa) é um pó liofilizado, estéril, branco, sem conservante para reconstituição e para administração como injeção subcutânea (SC).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nplate.

Contraindicação

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos derivados de E. coli‚ ao Romiplostim (substância ativa)‚ ou a qualquer outro componente do produto.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nplate.

Como usar

O tratamento deve ser feito sob orientação de um médico especialista.

O Romiplostim (substância ativa) é administrado por via subcutânea. A dose inicial recomendada para Romiplostim (substância ativa) é 1 mcg/kg, com base no peso corporal real, administrada uma vez por semana na forma de injeção subcutânea. A dose deve ser ajustada para que pacientes atinjam e mantenham suas contagens plaquetárias dentro do intervalo recomendado de 50 x 109/L a 200 x 109/L.

Adultos

Nos estudos controlados por placebo (Estudo 1 [20030212] e Estudo 2 [20030105]), a dose semanal mais frequentemente usada para pacientes esplenectomizados ficou entre 2 e 7 mcg/kg (25º e 75º percentil, respectivamente; mediana de 3 mcg/kg) e para pacientes não esplenectomizados ficou entre 1 e 3 mcg/kg (25º e 75º percentil, respectivamente; mediana de 2 mcg/kg). A dose máxima de 10 mcg/kg não deve ser excedida.

Crianças

No estudo controlado por placebo (Estudo 5 [20060195]), a dose semanal mais frequentemente usada ficou entre 3 e 10 mcg/kg (25º e 75º percentil, respectivamente; mediana de 5,5 mcg/kg). A dose máxima de 10 mcg/kg não deve ser excedida.

Cálculo da Dosagem

O volume administrado é calculado com base no peso corporal, dose necessária e concentração do produto.

Recomendações para Calcular a Dose Individual do Paciente e Volume de Romiplostim (substância ativa) a Administrar

Dose Individual do Paciente

Dose Individual do Paciente (mcg) = Peso (kg) x Dose em mcg/kg.

O peso atual do paciente no início do tratamento deve sempre ser utilizado ao calcular a dose inicial.

Em adultos, futuros ajustes de dose são baseados apenas nas alterações das contagens de plaquetas. Em pacientes pediátricos, futuros ajustes de dose são baseados nas alterações das contagens de plaquetas e alterações no peso corporal. Recomenda-se reavaliação do peso corporal a cada 12 semanas. Se a Dose Individual do Paciente ≥ 23 mcg

Reconstituir o produto liofilizado conforme descrito na seção “Reconstituição”. A concentração resultante será de 500 mcg/mL.

Volume a Administrar (mL) = Dose individual do paciente (mcg)/500 mcg/mL (Volume arredondado ao centésimo de mL mais próximo).

Se a Dose Individual do Paciente < 23 mcg

Diluição será necessária a fim de assegurar a dose correta. Reconstituir o produto liofilizado conforme descrito na seção “Reconstituição” e então diluir o produto conforme descrito em“Diluição”. A concentração resultante será de 125 mcg/mL.

Volume a Administrar (mL) = Dose individual do paciente (mcg)/125 mcg/mL (Volume arredondado ao centésimo de mL mais próximo).

Exemplo

Paciente de 10 kg é iniciado a 1 mcg/kg de Romiplostim (substância ativa).

Dose individual do paciente (mcg) = 10 kg x 1 mcg/kg = 10 mcg.

Uma vez que a dose é < 23 mcg, é necessária uma diluição para assegurar a precisão da dosagem. Reconstituir o produto liofilizado conforme descrito em “Reconstituição” e, posteriormente, diluir conforme descrito em “Diluição”. A concentração final é 125 mcg/ml.

Volume a Administrar (mL) = 10 mcg / 125 mcg/mL = 0.08 mL.

Ajustes de dose

Deve ser usado o peso corporal atual do indivíduo no início da terapia para calcular a dose. A dose semanal de Romiplostim (substância ativa) deve ser aumentada com incrementos de 1 mcg/kg até o paciente atingir uma contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L. A contagem de plaquetas deve ser analisada semanalmente até se atingir uma contagem de plaquetas estável (≥ 50 x 109/L durante pelo menos 4 semanas sem ajuste da dose). Deve ser feita mensalmente uma contagem de plaquetas e ajustes de dose apropriados, de acordo com a tabela de ajuste da dose (Tabela 5) de forma a manter a contagem de plaquetas dentro dos valores recomendados. Vide abaixo Tabela 5 para ajuste e monitoramento da dose. Uma dose semanal máxima de 10 mcg/kg não deve ser excedida.

Tabela 5 - Recomendações para Ajuste de Dose Baseado na Contagem de Plaquetas

Contagem de Plaquetas (x 109/L)

Ação

< 50

Aumentar a dose seminal em 1 mcg/kg

> 150 por duas semanas consecutivas

Reduzir a dose seminal em 1 mcg/kg

> 250

Não administrar, continuar a avaliar a contagem de plaquetas semanalmente. Depois da contagem de plaquetas ter descido para < 150 x 109/L, retomar com uma dose semanal reduzida em 1 mcg/kg

Devido à variabilidade interindividual da resposta plaquetária, em alguns pacientes a contagem de plaquetas pode cair abruptamente abaixo de 50 x 109/L após redução da dose ou descontinuação do tratamento. Nestes casos, se clinicamente apropriado, pode ser considerado um valor de referência mais elevado na contagem de plaquetas para redução de dose (200 x 109/L) e interrupção do tratamento (400 x 109/L), de acordo com o critério médico.

Descontinuação do Tratamento A recorrência de trombocitopenia deve ser esperada com a descontinuação do tratamento. Os pacientes devem ser avaliados clinicamente periodicamente e a continuação do tratamento deve ser decidida pelo médico caso a caso, em pacientes não esplenectomizados, isso deve incluir avaliação relacionada à esplenectomia.

Descontinuar Romiplostim (substância ativa) se a contagem de plaquetas não aumentar a um nível suficiente para evitar hemorragia clinicamente significativa, após 4 semanas com a dose máxima semanal de 10 mcg/kg.

Uso de Romiplostim (substância ativa) com Terapias Clínicas Concomitantes para o Tratamento da PTI As terapias clínicas para tratamento da PTI, usadas em combinação com Romiplostim (substância ativa) nos estudos clínicos, incluíram corticosteroides, danazol, azatioprina, imunoglobulina normal (IVIG) e imunoglobulina Rho anti-D. Corticosteroides, danazol e azatioprina foram reduzidos ou descontinuados quando administrados em combinação com Romiplostim (substância ativa).

Método de Administração

Injeção subcutânea.

Instruções de Reconstituição (vide reconstituição)

Incompatibilidades

Romiplostim (substância ativa) deve ser reconstituído apenas com Água Estéril para Injeção. Não misture com outras soluções medicinais. Não use soro fisiológico ou água bacteriostática.

Romiplostim (substância ativa) não deve ser misturado com outros produtos medicinais ou administrado na forma de infusão. Nenhum outro medicamento deve ser adicionado a soluções que contenham Romiplostim (substância ativa).

Quando a diluição for necessária (vide Diluição), deve-se usar apenas cloreto de sódio 0,9% estéril e sem conservantes. Não use dextrose (5%) na água ou Água Estéril para Injeção. Nenhum outro diluente foi testado.

Reconstituição

O frasco de uso único de 250 mcg deve ser reconstituído com 0,72 mL de Água Estéril para Injeção, rendendo uma concentração de 500 mcg/mL (a dose total extraível por frasco é 250 mcg em 0,50 mL). Um excesso é incluído em cada frasco para garantir que as 250 mcg de Romiplostim (substância ativa) possam ser administradas (Tabela 6).

Como o volume da injeção pode ser bem pequeno, uma seringa com graduações de 0,01 mL deve ser utilizada. Água Estéril para Injeção deve ser usada apenas na reconstituição do medicamento. Soluções de cloreto de sódio e água bacteriostática não devem ser utilizadas na reconstituição do medicamento.

Durante a reconstituição, o conteúdo do frasco deve ser gentilmente agitado e invertido.

Evite agitação excessiva e rigorosa: não sacuda. Geralmente, a dissolução de Romiplostim (substância ativa) leva menos de 2 minutos. A solução de Romiplostim (substância ativa) reconstituída deve ser clara e transparente. Inspecione visualmente a solução reconstituída quanto a material particulado e/ou descoloração. Não administre Romiplostim (substância ativa) se houver material particulado e/ou descoloração. O produto reconstituído deve ser administrado dentro de 24 horas, uma vez que não contém conservantes.

O produto reconstituído pode ser refrigerado de 2°C a 8°C por até 24 horas antes da administração. O produto reconstituído deve ser protegido da luz.

Descarte qualquer porção não utilizada. Não junte porções não utilizadas dos frascos. Não administre mais de uma dose de um frasco.

Tabela 6 - Teor do Frasco e Reconstituição de Frascos de Uso Único de Romiplostim (substância ativa)

Frasco de Uso Único de Romiplostim (substância ativa)

Quantidade total do frasco de Romiplostim (substância ativa)   Volume de Água Estéril para Injeção   Produto e Volume Administrável

Concentração Final

250 mcg

375 mcg Adicionar 0,72 mL = 250 mcg em 0,5 mL

500 mcg/mL

Diluição (exigida quando a dose individual do paciente calculada for menor que 23 mcg)

A reconstituição inicial de Romiplostim (substância ativa) com os volumes designados de Água Estéril para Injeção resulta em uma concentração de 500 mcg/mL Se a dose individual do paciente for menor que 23 mcg, será necessária uma etapa de diluição adicional para 125 mcg/mL com cloreto de sódio 0,9% estéril e sem conservantes para garantir o volume preciso (vide tabela abaixo).

Tabela 7 - Diretrizes de Diluição

Frasco de Romiplostim (substância ativa) para uso individual

Adicionar este volume de solução para injeção de cloreto de sódio 0,9% estéril e sem conservantes ao conteúdo reconstituído do frasco

Concentração após diluição

250 mcg

2,25 mL

125 mcg/mL

O cloreto de sódio 0,9% estéril e sem conservantes deve ser utilizado apenas para diluição. Dextrose (5%) na água ou Água Estéril para Injeção não devem ser utilizadas para diluição. Nenhum outro diluente foi testado.

Após a Diluição

A estabilidade química e física durante o uso foi demonstrada por 4 horas em refrigerador (2°C a 8°C) quando o produto diluído foi mantido no frasco original.

De um ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser usado imediatamente. Se não usado imediatamente, as condições e os prazos de armazenamento antes do uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não ultrapassariam 4 horas em refrigerador (2°C a 8°C) nos frascos originais, protegidos da luz.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nplate.

Precauções

Foram observadas as seguintes advertências e precauções especiais ou efeitos teóricos da classe de estimuladores do receptor de TPO.

Recorrência de Trombocitopenia Após a Interrupção do Tratamento

É provável que a trombocitopenia ocorra novamente com a descontinuação de Romiplostim (substância ativa); trombocitopenia de maior gravidade do que a apresentada antes de Romiplostim (substância ativa) pode ocorrer em adultos e crianças. Há um risco maior de hemorragia se Romiplostim (substância ativa) for descontinuado na presença de agentes anticoagulantes ou antiplaquetários. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto à diminuição da contagem de plaquetas e controlados clinicamente para evitar hemorragia após a descontinuação de Romiplostim (substância ativa). Após a descontinuação de Romiplostim (substância ativa), realize hemogramas semanalmente, incluindo contagem de plaquetas, por pelo menos 2 semanas e considere tratamentos alternativos para o agravamento da trombocitopenia, de acordo com as diretrizes atuais de tratamento.

Recomenda-se que, caso o tratamento com Romiplostim (substância ativa) seja descontinuado, o tratamento para PTI seja reiniciado de acordo com as diretrizes atuais de tratamento. O controle clínico adicional pode incluir a suspensão de anticoagulantes e/ou da terapia antiplaquetária, reversão da anticoagulação, ou suporte de plaquetas.

Aumento da Reticulina na Medula Óssea

Foi observada reticulina na medula óssea de alguns pacientes com PTI, antes do tratamento com Romiplostim (substância ativa), que parece aumentar em alguns pacientes tratados com Romiplostim (substância ativa). Considera-se que o aumento da reticulina da medula óssea possa ser resultado do estímulo do receptor de TPO que leva ao aumento do número de megacariócitos na medula óssea que podem subsequentemente liberar citocinas. Nos estudos clínicos com Romiplostim (substância ativa), a reticulina não foi associada com sequelas clínicas adversas, casos de mielofibrose idiopática crônica (FMIC), ou mielofibrose secundária, e pode melhorar com a descontinuação de Romiplostim (substância ativa). O aumento de reticulina pode ser sugerido por alterações morfológicas nas células periféricas do sangue e pode ser detectado por meio da biópsia da medula óssea. Portanto, recomendam-se exames de anormalidades morfológicas celulares por meio de esfregaço de sangue periférico e hemograma completo antes e durante o tratamento com Romiplostim (substância ativa).

Caso seja observada uma perda de eficácia e um esfregaço de sangue periférico anormal nos pacientes, a administração de Romiplostim (substância ativa) deve ser descontinuada, um exame físico realizado e uma biópsia da medula óssea com marcação apropriada para reticulina considerada. Se disponível, uma comparação com uma biópsia anterior da medula óssea deve ser feita. Caso a eficácia seja mantida e o esfregaço de sangue periférico anormal seja observado nos pacientes, o médico deve seguir o julgamento clínico adequado, incluindo consideração de uma biópsia da medula óssea, e o risco-benefício de Romiplostim (substância ativa) e opções de tratamento alternativo para PTI devem ser reavaliados.

Complicações Trombóticas/Tromboembólicas

As contagens de plaquetas acima do intervalo normal apresentam risco de complicações trombóticas / tromboembólicas. A incidência de eventos trombóticos / tromboembólicos observados em estudos clínicos foi de 6,0% com Romiplostim (substância ativa) e 3,6% com placebo. Deve-se ter cuidado ao administrar Romiplostim (substância ativa) a pacientes com fatores de risco conhecidos para tromboembolismo, incluindo, mas não limitados a fatores hereditários (por exemplo, Factor V Leiden) ou fatores de risco adquiridos (por exemplo, deficiência de ATIII, síndrome antifosfolipídica), idade avançada, pacientes com períodos prolongados de imobilização, malignidades, contraceptivos e terapia de reposição hormonal, cirurgia / trauma, obesidade e tabagismo.

Casos de eventos tromboembólicos (ETEs), incluindo trombose da veia porta, foram relatados em pacientes com doença hepática crônica que receberam Romiplostim (substância ativa). O Romiplostim (substância ativa) deve ser usado com cautela nessas populações. As diretrizes de ajuste da dose devem ser seguidas.

Progressão de Síndromes Mielodisplásicas (SMD) Existentes

Os agonistas do receptor de TPO são fatores de crescimento hematopoiético que levam à expansão das células progenitoras da trombopoiese, à diferenciação e à produção de plaquetas. O receptor da TPO é expresso predominantemente na superfície das células da linhagem mielóide; não existe expressão confirmada do receptor de TPO nos tumores sólidos. Para os estimuladores do receptor da TPO existe uma preocupação teórica que eles possam estimular a progressão de SMD existentes.

Em estudos clínicos em adultos para tratamento com Romiplostim (substância ativa) em pacientes com SMD, foram reportados casos de progressão de leucemia mielóide aguda (LMA), um potencial desfecho clínico da SMD. Além disso, houve casos de aumento transitório de células blásticas, os quais não evoluíram para LMA.

O perfil de risco benefício de Romiplostim (substância ativa) não foi estabelecido em SMD ou em outras populações de pacientes não portadores de PTI.

Perda de Resposta ao Romiplostim (substância ativa)

A perda de resposta ou falência em manter a resposta de plaquetas com Romiplostim (substância ativa) dentro do intervalo de dose recomendado deve motivar a procura de fatores causais, incluindo a imunogenicidade e aumento de reticulina na medula óssea.

Efeitos de Romiplostim (substância ativa) sobre Glóbulos Vermelhos e Brancos

Alterações nos parâmetros de glóbulos vermelhos (diminuição) e brancos (aumento) foram observadas em estudos de toxicologia não clínica (ratos e macacos), bem como em pacientes com PTI. Anemia e leucocitose concomitantes (dentro de uma janela de 4 semanas) podem ocorrer em pacientes independentemente do estado de esplenectomia, mas foram observadas com mais frequência em pacientes que passaram por esplenectomia.

O monitoramento destes parâmetros deve ser considerado em pacientes tratados com Romiplostim (substância ativa).

Erros de Medicação

Erros na medicação incluindo superdose e subdosagem foram reportados em pacientes recebendo Romiplostim (substância ativa). Em alguns pacientes pediátricos, a dosagem precisa depende de uma etapa adicional de diluição após a reconstituição. Superdose pode resultar em um aumento excessivo de contagem de plaquetas associados com complicações Trombóticas/Tromboembólicas. Se a contagem de plaquetas for excessivamente aumentada, descontinuar o uso do Romiplostim (substância ativa) e monitorar a contagem de plaquetas. Reiniciar tratamento com Romiplostim (substância ativa) de acordo com a dosagem e administração recomendadas. Subdosagem pode resultar em uma contagem de plaquetas menor do que o esperado e potencial sangramento. Contagem de plaquetas deve ser monitorada em pacientes recebendo Romiplostim (substância ativa).

Precaução de Administração

Deve-se ter cautela na preparação do Romiplostim (substância ativa) ao calcular a dose e reconstituição com o volume correto de água para injeção estéril. Atenção especial deve ser tomada para garantir que o volume apropriado de Romiplostim (substância ativa) seja retirado do frasco para administração subcutânea.

Outras Advertências e Precauções

Os pacientes devem ser informados que Romiplostim (substância ativa) contém pequenas quantidades de açúcar (manitol 4% e sacarose 2%).

Os dados de uso de Romiplostim (substância ativa) na população ≥ 1 a 6 anos são escassos e o médico deve considerar o uso do produto apenas em pacientes refratários a outros tratamentos, antes ou após a esplenectomia, e após uma avaliação sobre a probabilidade de o paciente apresentar remissão espontânea da PTI crônica.

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas

Os efeitos de Romiplostim (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas são moderados. Em estudos clínicos, ocorreram episódios transitórios de tonturas ligeiras a moderadas em alguns pacientes.

Pacientes com Insuficiência Hepática

O Romiplostim (substância ativa) não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (classificação ≥ 7 na escala de Child-Pugh) exceto se os benefícios esperados excederem os riscos identificados de trombose da veia porta nos pacientes com trombocitopenia associada a insuficiência hepática tratados com agonistas da trombopoietina (TPO). Se a utilização de Romiplostim (substância ativa) for considerada necessária, a contagem de plaquetas deve ser monitorada cuidadosamente para minimizar o risco de complicações tromboembólicas.

Pacientes com Insuficiência Renal

Não foram efetuados quaisquer estudos clínicos formais nestas populações de pacientes. Romiplostim (substância ativa) deve ser utilizado com precaução nestas populações.

Efeitos sobre a Fertilidade

Não foi observado efeito de Romiplostim (substância ativa) sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas com doses subcutâneas de até 100 mcg/kg, administradas 3 vezes por semana (correspondente a até 9 vezes a AUC sérica em humanos, recebendo a dose clínica máxima recomendada). Todavia, o valor preditivo deste estudo animal é limitado, devido ao desenvolvimento frequente de anticorpos neutralizantes contra a droga.

Uso na Gravidez

Não existe informação, ou existe informação limitada sobre o uso de Romiplostim (substância ativa) em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram que Romiplostim (substância ativa) atravessa a placenta e que há um aumento na contagem de plaquetas fetais. Nos estudos com animais também ocorreram abortos após implantação e um ligeiro aumento na mortalidade perinatal em crias. O Romiplostim (substância ativa) não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos.

Categoria C para Gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso na Lactação

Não se sabe se Romiplostim (substância ativa) está presente no leite materno. Muitos medicamentos estão presentes no leite materno, e devido ao potencial para efeitos adversos do Romiplostim (substância ativa) em crianças lactentes, deve-se tomar uma decisão sobre descontinuar o aleitamento ou descontinuar o medicamento, levando em consideração o benefício potencial do medicamento à mãe ou o benefício potencial da amamentação ao bebê.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de Romiplostim (substância ativa) em pacientes pediátricos a partir de 1 ano de idade foram avaliadas em dois estudos randomizados controlados por placebo, um estudo de Fase 1/2 (Estudo 5, 20060195) e um estudo de Fase 3 (Estudo 4, 20080279).

Os resultados do estudo para o Estudo pivotal 4 mostram que a incidência de resposta individual durável de plaquetas é 10,0% no grupo de placebo e 52,4% no grupo de Romiplostim (substância ativa). A diferença e o IC 95% da taxa de incidência é 42,4% (22,4%, 62,4%). A razão de probabilidade para Romiplostim (substância ativa) versus placebo é 9,05 (IC 95%: 1,90, 43,20, valor-p = 0,0018).

De forma semelhante aos dados dos estudos com adultos com PTI, Romiplostim (substância ativa) induziu altas taxas de resposta de plaquetas durável e geral com um perfil de eficácia semelhante em crianças com trombocitopenia imune sintomática de mais de 6 meses de duração.

Uso em Idosos

Dos 271 pacientes que receberam Romiplostim (substância ativa) nos estudos clínicos com PTI, 55 (20%) tinham 65 anos de idade ou mais e 27 (10%) tinham 75 anos de idade ou mais. Não foi observada diferença global na segurança ou eficácia entre pacientes idosos e mais jovens nos estudos de Fase 3.

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico do Romiplostim (substância ativa) não foi investigado. Existe uma preocupação teórica de que o Romiplostim (substância ativa) pode estimular a proliferação de células neoplásicas já existentes que expressem o receptor de TPO.

Genotoxicidade

O potencial genotóxico de Romiplostim (substância ativa) não foi investigado.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nplate.

Reações Adversas

Resumo do Perfil de Segurança

Baseado na análise de todos os pacientes adultos com PTI que receberam Romiplostim (substância ativa) em 4 estudos controlados e 5 estudos não controlados, a incidência global de todas as reações adversas para os pacientes tratados com Romiplostim (substância ativa) foi de 91,5% (248/271). A duração média de exposição ao Romiplostim (substância ativa), na população estudada, foi de 50 semanas.

As reações adversas mais graves que podem ocorrer durante o tratamento com Romiplostim (substância ativa) incluem:

Recorrência de trombocitopenia e hemorragia após a interrupção do tratamento, aumento de reticulina na medula óssea, complicações trombóticas/tromboembólicas, erros de medicamento e progressão de SMD existente para LMA. As reações adversas mais comuns observadas incluem reações de hipersensibilidade (incluindo casos de prurido, urticária e angioedema) e dores de cabeça.

Tabela de Reações Adversas

As frequências foram definidas como:

Muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (> 1/1.000 a < 1/100), raro (> 1/10.000 a < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000) e não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de incidência, de acordo com cada sistema de classificação MedDRa (classe órgão sistema) e grupo de frequência.

Classe Órgão Sistema MedDRA

Muito Comum Comum

Incomum

Infecções e infestações

Infecção do trato respiratório superior; Rinite*** Gastroenterite; Faringite***; Conjuntivite ***; Infecção de Ouvido***; Sinusite***

Gripe; Infecção localizada; Nasofaringite

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)

- -

Mieloma múltiplo; Mielofibrose

Transtornos do sangue e sistema linfático

- Transtornos da medula óssea*; Trombocitopenia*; Anemia

Anemia aplásica; Insuficiência da medula óssea; Leucocitose; Esplenomegalia; Trombocitemia; Contagem de plaquetas aumentada; Contagem de plaquetas anormal

Transtorno do sistema imune

Hipersensibilidade** Angiodema -

Distúrbio do metabolismo e nutrição

- -

Intolerância ao álcool; Anorexia; Diminuição do apetite; Desidratação; Gota

Transtornos psiquiátricos

- Insônia

Depressão; Sonhos anormais

Classe Órgão Sistema MedDRA

Muito Comum Comum

Incomum

Transtornos do sistema nervoso

Cefaléia Tontura; Enxaqueca; Parestesia

Clônus; Disgeusia; Hipoestasia; Hipogeusia; Neuropatia periférica; Trombose do seio transverso

Transtornos oculares

- -

Hemorragia conjuntival; Transtorno da acomodação; Cegueira; Transtorno ocular; Prurido nos olhos; Aumento da lacrimação; Papiloedema; Distúrbios visuais

Transtornos do ouvido e labirinto

- -

Vertigem

Transtornos cardíacos

- Palpitações

Infarto do miocárdio; Aumento da frequência cardíaca

Infarto do miocárdio Aumento da frequência cardíaca

- Rubor

Trombose venosa profunda; Hipotensão; Embolia periférica; Isquemia periférica; Flebite Tromboflebite superficial; Trombose; Eritromelalgia

Transtornos respiratórios, torácicos e do mediastino

Dor orofaríngea*** Embolia pulmonar*

Tosse; Rinorréia; Garganta seca; Dispnéia; Congestão nasal; Respiração dolorosa

Transtornos gastrintestinais

Dor no abdome superior*** Náusea; Diarreia; Dor abdominal; Constipação; Dispepsia

Vômito; Hemorragia retal; Mau hálito; Disfagia; Refluxo gastroesofágico; Hematoquezia; Hemorragia bucal; Desconforto estomacal; Estomatite; Descoloração dos dentes

Transtornos hepatobiliares

- -

Trombose da veia porta; Aumento de transaminase

Transtornos da pele e do tecido subcutâneo

- Prurido Equimose Erupções cutâneas

Alopécia; Reação de fotossensibilidade; Acne; Dermatite de contato; Pele seca; Eczema; Eritema; Erupção cutânea esfoliativa; Crescimento anormal do cabelo; Prurigo; Púrpura; Erupção papular; Erupção puriginosa; Nódulos na pele; Odor anormal da pele; Urticária

Transtornos musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

- Artralgia; Mialgia; Espasmos musculares; Dor nas extremidades; Dorsalgia; Dor nos ossos

Rigidez muscular; Fraqueza muscular; Dor no ombro; Contração espasmódica muscular

Transtornos renal e urinário

- -

Presença de proteína na urina

Transtornos do sistema reprodutivo e respiratório

- -

Hemorragia vaginal

Classe Órgão Sistema MedDRA

Muito Comum Comum

Incomum

Transtornos gerais e no local da administração

- Fadiga; Edema periférico; Sintomas similares à gripe; Dor; Astenia; Pirexia; Calafrio; Reação no local da injeção; Edema periférico***

Hemorragia no local da injeção; Dor no peito; Irritabilidade; Mal-estar; Edema na face; Sensação de calor; Sensação de agitação/nervoso

Investigações

- -

Pressão do sangue aumentada; Lactato desidrogenase sanguínea aumentada; Temperatura corpórea aumentada; Diminuição do peso; Aumento do peso

Ferimento, intoxicação e complicações do procedimento

- Contusão -

* Vide “Resultados de eficácia”. ** Reações de hipersensibilidade incluindo casos de erupção, urticária e angiodema. *** Reações adversas adicionais observadas em estudos pediátricos.

População Pediátrica

Nos estudos pediátricos, 282 pacientes com PTI foram tratados com Romiplostim (substância ativa) em 2 estudos controlados e 3 estudos não controlados. A duração mediana da exposição foi 65,4 semanas. O perfil de segurança geral foi semelhante àquele observado em adultos. As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos com PTI a partir de 1 ano de idade (incidência ≥ 5% maior para Romiplostim (substância ativa) em comparação com grupo placebo e pelo menos 5% de incidência nos pacientes tratados com Romiplostim (substância ativa)) foram infecção no trato respiratório superior, rinite, tosse, dor orofaríngea, dor no abdômen superior, diarreia, prurido, pirexia, contusão (muito comumente informadas (≥ 1/10), e, faringite, conjuntivite, infecção de ouvido, gastroenterite, sinusite, púrpura, inchaço periférico e urticante (comumente informadas (≥ 1/100 a < 1/10)).

Dor orofaríngea, dor no abdômen superior, rinite, faringite, conjuntivite, infecção de ouvido, sinusite e edema periférico e urticante foram reações adversas adicionais observadas em estudos pediátricos em comparação com aquelas observadas em estudos com adultos.

Algumas das reações adversas observadas em adultos foram informadas com mais frequência em pacientes pediátricos, como nasofaringite, tosse, diarreia, prurido, pirexia e contusão, muito comumente informadas (≥ 1/10) em pacientes pediátricos, e púrpura e urticária, comumente informadas (≥ 1/100 a < 1/10) em pacientes pediátricos

Descrição de Outras Reações Adversas

Os eventos listados abaixo também foram considerados como relacionados ao tratamento com Romiplostim (substância ativa).

Eventos de Hemorragia

Em dois estudos clínicos pivotais fase 3 em adultos com PTI, uma relação inversa entre eventos de hemorragia e contagem de plaquetas foi observada. Todos os eventos de hemorragia clinicamente significativos (≥ grau 3) ocorreram com contagem de plaquetária de < 20 x 109/L. Todos os eventos de hemorragia > grau 2 ocorreram com contagem plaquetária < 50 x 109/L. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes na incidência global de eventos de hemorragia entre pacientes tratados com Romiplostim (substância ativa) e placebo.

Em dois estudos com adultos placebo-controlados, 9 pacientes reportaram eventos de hemorragia que foram considerados sérios (5 [6,0%] Romiplostim (substância ativa), 4 [9,8%] placebo; razão de possibilidade [Romiplostim (substância ativa)/placebo] = 0,59; 95% IC = (0,15, 2,31)). Eventos de hemorragia de grau 2 ou maior foram reportados por 15% dos pacientes tratados com Romiplostim (substância ativa) e 34% por pacientes tratados com placebo (razão de possibilidades; [Romiplostim (substância ativa)/placebo] = 0,35; 95% IC = (0,14, 0,85)).

Em um estudo pediátrico fase 3, o número médio (DP) de episódios de hemorragia foi 1,9 (4,2) para o grupo tratado com Romiplostim (substância ativa) e 4,0 (6,9) para o grupo tratado com placebo.

Trombocitose

Baseado na análise de todos os pacientes adultos com PTI que receberam Romiplostim (substância ativa) em 4 estudos controlados e 5 estudos não controlados (n = 271), foram relatados 3 eventos de trombocitose. Não foram relatadas sequelas clínicas em associação com o aumento da contagem de plaquetas em nenhum dos três indivíduos.

Trombocitose em pacientes pediátricos ocorreu de forma incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), com incidência de 1 (0,4%) indivíduo. A incidência foi 1 (0,4%) indivíduo para trombocitose tanto de grau ≥ 3 quanto grave.

Trombocitopenia Após Interrupção do Tratamento

Baseado na análise de todos os pacientes adultos com PTI que receberam Romiplostim (substância ativa) em 4 estudos controlados e 5 estudos não controlados (n = 271), 4 eventos de trombocitopenia após a interrupção do tratamento foram relatados.

Progressão das Síndromes Mielodisplásicas (SMD) Existentes

Em um estudo randomizado controlado por placebo em pacientes adultos com SMD, o tratamento com Romiplostim (substância ativa) foi prematuramente interrompido devido a um aumento numérico de casos de progressão de SMD para LMA e aumentos transientes nas contagens de blastos em pacientes tratados com Romiplostim (substância ativa) em comparação com placebo. Dos casos de progressão de SMD para LMA observados, pacientes com classificação RAEB-1 da SMD na linha basal foram mais suscetíveis a apresentar progressão da doença para LMA. A sobrevida global foi semelhante à do placebo.

Aumento da Reticulina na Medula Óssea

Em estudos clínicos em adultos, o tratamento com Romiplostim (substância ativa) foi descontinuado em 4 dos 271 pacientes devido à deposição da reticulina na medula óssea. Em 6 outros pacientes, a reticulina foi observada por biópsia da medula óssea.

Imunogenicidade

Estudos clínicos em pacientes adultos com PTI examinaram anticorpos contra Romiplostim (substância ativa). Embora 5,8% e 3,9% dos indivíduos tenham apresentado resultado positivo para o desenvolvimento de anticorpos ligantes a Romiplostim (substância ativa) e TPO, respectivamente, apenas 2 indivíduos (0,4%) apresentaram resultado positivo para anticorpos neutralizantes de Romiplostim (substância ativa), mas tais anticorpos não reagiram de forma cruzada com TPO endógeno. Ambos os indivíduos apresentaram resultados negativos para anticorpos neutralizantes de Romiplostim (substância ativa) 4 meses depois do final da administração. A incidência de anticorpos pré-existentes a Romiplostim (substância ativa) e TPO foi 8,0% e 5,4%, respectivamente.

Em estudos pediátricos, a incidência de anticorpos ligantes a Romiplostim (substância ativa) foi de 7,8% (22/282). Dos 22 pacientes, 2 pacientes apresentaram anticorpos de Romiplostim (substância ativa), não neutralizantes, de ligação pré-existentes na linha de base. Adicionalmente, 2,5% (7/282) desenvolveram anticorpos neutralizantes contra Romiplostim (substância ativa). Um total de 3,2% (9/282) pacientes tinham anticorpos de ligação a TPO a qualquer momento durante o tratamento com Romiplostim (substância ativa). Destes 9 pacientes, 2 pacientes apresentaram anticorpos não neutralizantes de ligação pré-existentes para TPO. Todos os indivíduos foram negativos para a atividade de neutralização de TPO.

No estudo de registro pós-comercialização, 19 pacientes pediátricos confirmados foram incluídos. A incidência de anticorpos ligantes pós-tratamento foi 16% (3/19) para Romiplostim (substância ativa), dos quais 5,3% (1/19) apresentaram resultados positivos para anticorpos neutralizantes de Romiplostim (substância ativa). Não foram detectados anticorpos contra TPO. Foram incluídos 184 pacientes adultos confirmados nesse estudo; para esses pacientes, a incidência de anticorpos ligantes pós-tratamento foi 3,8% (7/184) para Romiplostim (substância ativa), dos quais 0,5% (1/184) apresentou resultados positivos para anticorpos neutralizantes de Romiplostim (substância ativa). Um total de 2,2% (4/184) pacientes adultos desenvolveu anticorpos ligantes e não neutralizantes contra TPO. Como todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/servicos/notivisa , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também à empresa através do seu Serviço de Atendimento.

Reações Adversas por Notificação Espontânea

A categoria de frequência de reações adversas identificadas de notificações espontâneas que não foram reportadas em ensaios clínicos não pode ser estimada (frequência: não conhecida).

As reações adversas identificadas por notificação espontânea incluem: Eritromelalgia. Hipersensibilidade. Angioedema.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nplate.

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