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Rituximabe - Bula

Para que serve

100mg/10mL e 500mg/50mL

Rituximabe (substância ativa) é indicado para o tratamento de:

Linfoma não Hodgkin Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia; Pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP; Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia; Pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução. Artrite reumatoide

Rituximabe (substância ativa) em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (TNF).

Leucemia linfoide crônica

Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) não tratados previamente e com recaída / refratária ao tratamento.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM)

Rituximabe (substância ativa) em combinação com glicocorticoides é indicado para o tratamento das seguintes vasculites ativas graves: granulomatose com poliangiite (GPA, conhecida também como Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM).

1400mg/11,7mL

Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg é indicado para o tratamento de:

Linfoma não Hodgkin (LNH) Pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP; Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo não tratados previamente, em combinação com quimioterapia; Pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção após resposta à terapia de indução.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento MabThera®.

Contraindicação

Rituximabe (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Rituximabe (substância ativa) ou a proteínas murinas ou a qualquer um dos seus excipientes.

Infecções ativas e graves.

Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento MabThera®.

Como usar

100mg/10mL e 500mg/50mL

Rituximabe (substância ativa) deve ser administrado por infusão intravenosa (IV) por meio de acesso exclusivo (a solução não deve ser misturada a outros medicamentos ou a outras soluções), em local com recursos disponíveis para ressuscitação e sob estrita supervisão de um médico experiente. Não administrar por via subcutânea ou como injeção intravenosa ou em bolus.

Instruções gerais

É importante checar a rotulagem do medicamento para assegurar que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a concentração apropriada estão sendo dadas ao paciente, conforme prescrito.

Pré-medicação, consistindo de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol / acetaminofeno) e anti-histamínico (por exemplo, difenidramina), deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de Rituximabe (substância ativa).

Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser administrada, especialmente se Rituximabe (substância ativa) não estiver sendo administrado em associação com quimioterapia que contenha esteroide.

Ajuste de dosagem durante o tratamento

Não são recomendadas reduções de dose de Rituximabe (substância ativa). Quando Rituximabe (substância ativa) é administrado em combinação com o esquema quimioterápico, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas.

Velocidade de infusão Primeira infusão

A velocidade inicial recomendada para a primeira infusão é de 50 mg/h.

Posteriormente, essa velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h. Esta velocidade corresponde a um tempo total de administração de 4,25 horas.

Infusões subsequentes

As infusões subsequentes de Rituximabe (substância ativa) poderão ser iniciadas a uma velocidade de 100 mg/h, com incrementos de 100 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h. Esta velocidade corresponde a um tempo total de administração de 3,25 horas.

Instruções para manuseio

Retirar a quantidade necessária de Rituximabe (substância ativa) sob condições de assepsia e diluir para uma concentração calculada de Rituximabe (substância ativa) de 1 - 4 mg/mL em bolsa de infusão com solução estéril, não pirogênica de soro fisiológico a 0,9% ou de soro glicosado a 5%. Para misturar a solução, inverta a bolsa delicadamente, para evitar a formação de espuma.

Medicações parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto à existência de partículas em suspensão ou alteração da cor antes da administração.

A solução de Rituximabe (substância ativa) pronta para infusão é física e quimicamente estável por 24 horas, entre 2 e 8° C, e, subsequentemente, por até 12 horas em temperatura ambiente.

Incompatibilidades

Não foram observadas incompatibilidades entre Rituximabe (substância ativa) e as bolsas ou equipos de cloreto de polivinila ou polietileno utilizados para infusão.

Linfoma não Hodgkin folicular ou de grau baixo

Tratamento inicial Monoterapia

A dosagem recomendada de Rituximabe (substância ativa) usado como monoterapia para pacientes adultos é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas.

Terapia combinada

A dosagem recomendada de Rituximabe (substância ativa), quando associado à quimioterapia é de 375 mg/m2 de superfície corpórea por ciclo para um total dos citados abaixo.

Oito ciclos de R-IV com CVP (21 dias/ciclo); Oito ciclos de R-IV com MCP (28 dias/ciclo); Oito ciclos de R-IV com CHOP (21 dias/ciclo); seis ciclos se a remissão completa for alcançada após quatro ciclos; Seis ciclos de R-IV com CHVP - interferona (21 dias/ciclo).

Rituximabe (substância ativa) deve ser administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, após administração IV do componente glicocorticoide da quimioterapia, se pertinente.

Retratamento após recidiva

Pacientes que tenham respondido inicialmente a Rituximabe (substância ativa) poderão ser tratados novamente com Rituximabe (substância ativa) na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado por infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas.

Tratamento de manutenção

Após resposta à terapia de indução, os pacientes não tratados previamente podem receber terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa), na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, uma vez a cada dois meses até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (12 infusões no total).

Após resposta à terapia de indução, os pacientes com recaída / refratários podem receber terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa), na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, uma vez a cada três meses, até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (8 infusões no total).

Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B

Em pacientes com Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, Rituximabe (substância ativa) deve ser usado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e vincristina). A dose recomendada de Rituximabe (substância ativa) é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado no dia 1 de cada ciclo da quimioterapia, por oito ciclos. O componente glicocorticoide prednisona do esquema CHOP deve ser administrado no dia 1 antes da administração de Rituximabe (substância ativa), e os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração de Rituximabe (substância ativa).

Leucemia linfoide crônica

Profilaxia com hidratação adequada e administração de uricostáticos, iniciando 48 horas antes do início da terapia, é recomendada a pacientes com LLC, para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral. Para pacientes com LLC cuja contagem de linfócitos é > 25 x109 /L, é recomendado administrar prednisona / prednisolona 100 mg IV dentro de 30 minutos antes de cada infusão de Rituximabe (substância ativa), para diminuir a velocidade e a gravidade das reações agudas de infusão e / ou síndrome de liberação de citocinas.

A dosagem recomendada de Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia a pacientes com LLC recaída / refratária e previamente não tratados é 375 mg/m2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia do primeiro ciclo do tratamento, seguida por 500 mg/m2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia de cada ciclo subsequente por seis ciclos ao total. A quimioterapia deve ser dada após infusão de Rituximabe (substância ativa).

Artrite reumatoide

Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser administrada, para diminuir a incidência e a gravidade das reações à infusão. Os pacientes com artrite reumatoide devem receber o tratamento com 100 mg de metilprednisolona IV, 30 minutos antes de cada infusão de Rituximabe (substância ativa).

Um curso de tratamento com Rituximabe (substância ativa) consiste de duas infusões IV de 1.000 mg cada, com 14 dias de intervalo (Dia 1 e Dia 15).

Os pacientes podem receber cursos adicionais de tratamento, com base nos sinais e sintomas da doença. Nos estudos clínicos, nenhum paciente recebeu um segundo curso de tratamento de Rituximabe (substância ativa) nas 16 semanas após a primeira infusão do primeiro curso. O intervalo de tempo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 a 12 meses após o curso de tratamento anterior. Alguns pacientes necessitaram de novo tratamento com menor frequência. A eficácia e a segurança dos cursos adicionais são comparáveis às observadas após o primeiro tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Alternativa de infusões subsequentes de 120 minutos com a concentração de 4 mg/mL em um volume de 250 mL

Se o paciente não apresentou uma reação adversa grave relacionada à infusão, na infusão prévia administrada no esquema original, a infusão de 120 minutos pode ser realizada nas infusões subsequentes. A infusão se inicia a uma taxa de 250 mg/h durante os primeiros 30 minutos e então é aumentada para 600 mg/h pelos próximos 90 minutos. Se a infusão de 120 minutos for bem tolerada, a alternativa de infusão de 120 minutos pode ser usada nas infusões e cursos subsequentes.

Pacientes que apresentam doença cardiovascular clinicamente significante, incluindo arritmias ou reações graves relacionadas à infusão prévias a qualquer terapia biológica anterior ou a Rituximabe (substância ativa), não deve receber a infusão de 120 minutos.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM)

A dose recomendada de Rituximabe (substância ativa) para o tratamento de GPA e PAM é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas.

A administração de metilprednisolona 1.000 mg IV por dia, por um a três dias, em combinação com Rituximabe (substância ativa), é recomendada para tratar os sintomas da vasculite grave, seguida pela administração oral de prednisona 1 mg/kg/dia (não exceder 80 mg/dia e retirada o mais rapidamente possível por necessidade clínica) durante e após o tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Recomenda-se profilaxia para pneumonia por Pneumocistis jiroveci a pacientes com GPA e PAM, durante e após o tratamento com Rituximabe (substância ativa), conforme apropriado.

Instruções de doses especiais

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia de Rituximabe (substância ativa) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (> 65 anos).

Pacientes obesos (apenas para as indicações de LNH, LLC e GPA/PAM)

Pacientes obesos devem ter sua dose de Rituximabe (substância ativa) calculada com base na sua área de superfície corpórea, e nenhum ajuste de dose de Rituximabe (substância ativa) adicional é necessário nessa população.

1400mg/11,7mL

Instruções gerais

É importante checar a rotulagem do medicamento para assegurar que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a concentração apropriada estão sendo dadas ao paciente, conforme prescrito.

Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg deve ser sempre administrado em local onde recursos completos para ressuscitação estão disponíveis imediatamente e sob estrita supervisão de um médico experiente.

Pré-medicação, que consiste de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol / acetaminofeno) e anti-histamínico (por exemplo, difenidramina), deverá ser sempre dada antes de cada administração de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg.

Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser considerado, especialmente se Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg não estiver sendo administrado em associação com quimioterapia que contenha esteroide.

Ajuste de dosagem durante o tratamento

Não são recomendadas reduções de dose de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. Quando Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg é administrado em combinação com o esquema quimioterápico, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas.

Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg não é destinado à administração intravenosa.

Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg destina-se ao tratamento de Linfoma não Hodgkin apenas.

Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg deve ser injetado por via subcutânea na parede abdominal e nunca em áreas onde a pele esteja vermelha, ferida, sensível ou rígida ou em áreas onde há manchas ou cicatrizes. Não há dados disponíveis quanto à realização da injeção em outras áreas do corpo, portanto, as injeções devem ser restritas à parede abdominal.

Durante o curso do tratamento com Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg, outros medicamentos de administração subcutânea devem ser administrados preferencialmente em locais de aplicação diferentes.

A injeção de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg deve ser aplicada ao longo de, aproximadamente, cinco minutos.

Se uma injeção for interrompida, ela pode ser retomada no mesmo local ou outro local de administração pode ser usado na parede abdominal, se apropriado.

Pacientes devem ser observados por, pelo menos, 15 minutos após a administração de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. Um período maior pode ser apropriado em pacientes com risco aumentado de reações de hipersensibilidade.

Todos os pacientes devem receber sua primeira dose (ciclo 1) por administração intravenosa de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa). Durante o primeiro ciclo, o paciente tem maior risco de apresentar uma reação relacionada à infusão/administração. Iniciar a terapia com a infusão de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) permite o controle das reações relacionadas à infusão/administração através da redução da velocidade ou interrupção da infusão. Para mais detalhes, vide a bula específica de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa).

A formulação subcutânea deve apenas ser administrada no segundo ciclo ou nos ciclos subsequentes.

Primeira administração – infusão intravenosa

A primeira administração de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) deve sempre ser realizada por infusão intravenosa na dose de 375 mg / m2 de superfície corpórea. A velocidade inicial recomendada para infusão é de 50 mg/h; posteriormente, essa velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h. Para mais detalhes, vide a bula específica de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa).

Administrações subsequentes – injeções subcutâneas

Os pacientes incapazes de receber a dose completa de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) devem continuar os ciclos subsequentes com a formulação intravenosa de Rituximabe (substância ativa)(via intravenosa), até que uma dose intravenosa completa seja administrada com sucesso.

Em pacientes aptos a receber a dose completa de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa), a segunda dose ou dose subsequentes podem ser administradas por via subcutânea usando a formulação de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg.

A agulha hipodérmica deve ser encaixada na seringa imediatamente antes da administração para evitar um possível entupimento da agulha.

Dose Padrão

Linfoma não Hodgkin folicular Terapia de indução

Terapia em combinação

Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg deve ser administrado no dia 0 ou no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia após administração do componente glicocorticoide da quimioterapia, se pertinente.

No primeiro ciclo, a dose recomendada de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa), em combinação com qualquer quimioterapia, é 375 mg/m2 de superfície corpórea por infusão. Nos ciclos subsequentes, a dose recomendada é uma injeção subcutânea de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg em dose fixa, em combinação com qualquer quimioterapia, independentemente da área de superfície corpórea do paciente.

Primeiro ciclo de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) com CVP + 7 ciclos de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg com CVP (21 dias / ciclo); Primeiro ciclo de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) com MCP + 7 ciclos de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg com MCP (28 dias / ciclo);  Primeiro ciclo de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) com CHOP + 7 ciclos de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg com CHOP (21 dias / ciclo), ou um total de 6 ciclos (Primeiro ciclo IV e depois 5 ciclos de em associação com CHOP), se uma remissão completa for alcançada após 4 ciclos; Primeiro ciclo de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) com CHVP-interferona + 5 ciclos de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg com CHVP-interferona (21 dias / ciclo). Tratamento de manutenção

Após resposta à terapia de indução, os pacientes não tratados previamente podem receber a terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg em dose fixa, uma vez a cada dois meses até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (12 administrações no total).

Após resposta à terapia de indução, os pacientes com recaída / refratários podem receber terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg em dose fixa, uma vez a cada três meses, até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (8 administrações no total).

Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B

Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg deve ser utilizado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e vincristina).

O primeiro ciclo deve ser com Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa). A dose recomendada de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg é uma dose fixa, independentemente da superfície de área corpórea (ASC), administrada no dia 1 de cada ciclo, a partir do ciclo 2 da quimioterapia, por sete ciclos (primeiro ciclo de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) com CHOP + 7 ciclos de Rituximabe (substância ativa) com CHOP, totalizando 8 ciclos). O componente glicocorticoide prednisona do esquema CHOP deve ser administrado por via intravenosa no dia 1 antes da administração de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. Os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg.

Instruções de doses especiais

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos ( 65 anos).

Instruções para uso e manuseio

A solução de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg (uma vez transferida do frasco-ampola para a seringa) é física e quimicamente estável por 48 horas entre 2 e 8 °C e, subsequentemente, por 8 horas a 30 °C, em luz difusa. Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg é fornecido em frasco-ampola de uso único, estéril, livre de conservantes e apirogênico.

Incompatibilidades

Não foram observadas incompatibilidades entre Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg e os materiais das seringas de polipropileno ou policarbonato ou materiais de aço inoxidável e agulhas de injeção.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento MabThera®.

Precauções

100mg/10mL e 500mg/50mL

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

Excipientes: Rituximabe (substância ativa) 100 mg / 10 mL contém 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sódio em cada frasco de 10 mL. Rituximabe (substância ativa) 500 mg / 50 mL contém 11,5 mmol (ou 263,2 mg) de sódio em cada frasco de 50 mL. Isto deverá ser levado em consideração para pacientes em dieta de controle de sódio.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Todos os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) para artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica deverão ser informados pelo médico prescritor sobre o potencial risco elevado de infecções, inclusive leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).

Foram relatados casos muito raros de LEMP fatal após a utilização de Rituximabe (substância ativa). Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas até que a LEMP tenha sido descartada. O médico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP. Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado.

Se houver dúvidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas.

O médico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe.

Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de Rituximabe (substância ativa) deverá ser descontinuada permanentemente.

Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com Rituximabe (substância ativa) pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora.

Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica

Reações relacionadas à infusão

Rituximabe (substância ativa) foi associado a reações relacionadas à infusão, que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível de reações agudas de hipersensibilidade.

Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente à via de administração de Rituximabe (substância ativa) e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram observadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de Rituximabe (substância ativa), com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de Rituximabe (substância ativa). Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas.

Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax. Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela.

Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.

Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥ 25 x 109 /L) de células malignas circulantes, como pacientes com LLC, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão. Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 109 /L.

Foram observadas reações adversas relacionadas à infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes). Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de Rituximabe (substância ativa) e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alérgica durante a administração de Rituximabe (substância ativa). As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas à liberação de citocinas.

Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de Rituximabe (substância ativa), deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Rituximabe (substância ativa).

Distúrbios cardíacos

Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa). Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente.

Toxicidades hematológicas

Embora Rituximabe (substância ativa) em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 109 /L e/ou de plaquetas < 75 x 109 /L, uma vez que a experiência clínica nessa população é limitada. Rituximabe (substância ativa) foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade.

Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com Rituximabe (substância ativa).

Infecções

Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Rituximabe (substância ativa). Rituximabe (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas).

Médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias.

Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa), inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes também foi exposta a quimioterapia citotóxica. Informações limitadas provenientes de um estudo em pacientes com LLC recidivante / refratária indicam que o tratamento com Rituximabe (substância ativa) pode também agravar o resultado de infecções primárias por hepatite B. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Rituximabe (substância ativa). Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com Rituximabe (substância ativa). Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização póscomercialização de Rituximabe (substância ativa) em LNH e LLC. A maior parte dos pacientes havia recebido Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Imunizações

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Rituximabe (substância ativa) não foi estudada em pacientes com LNH e LLC e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com recidiva de LNH de baixo grau que receberam Rituximabe (substância ativa) em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta à vacinação com memória do antígeno de tétano (16% versus 81%) e neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 76% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo). Presumem-se resultados semelhantes para pacientes com LLC, considerando-se as semelhanças entre ambas as doenças, mas isso ainda não foi estudado em estudos clínicos.

Os níveis médios pré-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais. Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Rituximabe (substância ativa), o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica

Populações com artrite reumatoide virgens de tratamento com metotrexato

Não se recomenda a utilização de Rituximabe (substância ativa) em pacientes virgens de tratamento com metotrexato, uma vez que não foi estabelecida uma relação de risco/benefício favorável.

Reações relacionadas à infusão

Rituximabe (substância ativa) foi associado a reações relacionadas à infusão (RRIs), que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. Deverá ser sempre administrada uma pré-medicação com um medicamento analgésico/antipirético e um medicamento anti-histamínico antes de cada infusão de Rituximabe (substância ativa). Para artrite reumatoide, deverá também ser administrada uma pré-medicação com glicocorticoides antes de cada infusão de Rituximabe (substância ativa), a fim de se reduzir a frequência e a gravidade das RRIs.

Foram relatadas RRIs graves com resultado fatal em pacientes com artrite reumatoide no contexto pós-comercialização. A maior parte dos eventos relacionados à infusão em artrite reumatoide relatados em estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada. Os sintomas mais comuns foram reações alérgicas, como cefaleia, prurido, irritação na garganta, rubor, erupção cutânea, urticária, hipertensão e pirexia. De modo geral, a proporção de pacientes que apresentou qualquer reação de infusão foi maior após a primeira infusão em comparação com a segunda infusão de qualquer ciclo de tratamento. A incidência de RRIs diminuiu com ciclos subsequentes. As reações relatadas foram normalmente reversíveis após a redução da velocidade, ou interrupção da infusão de Rituximabe (substância ativa) e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores, e glicocorticoides, se necessário. Monitore atentamente os pacientes com condições cardíacas preexistentes e aqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente. Dependendo da gravidade da RRI e das intervenções necessárias, descontinue temporariamente ou permanentemente Rituximabe (substância ativa). Na maior parte dos casos, a infusão pode ser reiniciada com uma redução de 50% na velocidade (p. ex., de 100 mg/h para 50 mg/h) quando os sintomas tiverem se resolvido completamente.

Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata no caso de uma reação alérgica durante a administração de Rituximabe (substância ativa).

Não há dados sobre a segurança de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com insuficiência cardíaca moderada (classe III da NYHA) ou doença cardiovascular grave e não controlada. Em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa), foi observada a ocorrência de condições cardíacas isquêmicas preexistentes que se tornam sintomáticas, como angina pectoris, bem como fibrilação e flutter atrial. Portanto, em pacientes com histórico cardíaco conhecido e naqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente, deverá ser levado em consideração o risco de complicações cardiovasculares decorrentes de reações à infusão antes do tratamento com Rituximabe (substância ativa) e os pacientes deverão ser monitorados atentamente durante a administração. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a infusão com Rituximabe (substância ativa), deverá se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Rituximabe (substância ativa).

As RRIs em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foram semelhantes às observadas em pacientes com artrite reumatoide em estudos clínicos.

Distúrbios cardíacos

Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa). Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia deverão ser monitorados atentamente.

Infecções

Com base no mecanismo de ação de Rituximabe (substância ativa) e no fato das células B desempenharem um papel importante na manutenção de uma resposta imunológica normal, os pacientes apresentam uma elevação no risco de infecções após a terapia com Rituximabe (substância ativa). Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Rituximabe (substância ativa). Rituximabe (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes com uma infecção ativa e grave (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas) ou a pacientes gravemente imunocomprometidos (p. ex., nos quais os níveis de CD4 e CD8 estão muito baixos). Os médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que possam predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias, p. ex., hipogamaglobulinemia. Recomenda-se que os níveis de imunoglobulina sejam determinados antes de se iniciar o tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Os pacientes que relatarem sinais e sintomas de infecção após a terapia com Rituximabe (substância ativa) deverão ser avaliados imediatamente e tratados de acordo. Antes de administrar ciclos subsequentes do tratamento com Rituximabe (substância ativa), os pacientes deverão ser reavaliados quanto ao potencial risco de infecções.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) fatal após a utilização de Rituximabe (substância ativa) para o tratamento de artrite reumatoide e doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

Infecções por hepatite B

Foram relatados casos de reativação de hepatite B, inclusive com resultados fatais, em pacientes com artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica recebendo Rituximabe (substância ativa).

Deverão ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Rituximabe (substância ativa). Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não deverão ser tratados com Rituximabe (substância ativa). Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) deverão consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e deverão ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Neutropenia tardia

Meça os neutrófilos no sangue antes de cada ciclo de Rituximabe (substância ativa) e, depois, regularmente até 6 meses após o fim do tratamento, e se surgirem sinais e sintomas de infecção.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais. Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Rituximabe (substância ativa), o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Imunizações

Os médicos deverão analisar o status de vacinação do paciente e seguir as diretrizes atuais de imunização antes da terapia com Rituximabe (substância ativa). A vacinação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de Rituximabe (substância ativa).

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Rituximabe (substância ativa) não foi estudada. Portanto, não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) ou se houver depleção de células B periféricas.

Os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo randomizado, pacientes com artrite reumatoide tratados com Rituximabe (substância ativa) e metotrexato apresentaram taxas de resposta semelhantes à memória do antígeno de tétano (39% versus 42%), taxas reduzidas à vacina polissacarídica pneumocócica (43% versus 82% a pelo menos 2 sorotipos de anticorpo pneumocócico) e ao neoantígeno de KLH (47% versus 93%) quando administradas 6 meses após Rituximabe (substância ativa), em comparação com pacientes que receberam apenas o metotrexato. Caso sejam necessárias vacinações não vivas durante a terapia com Rituximabe (substância ativa), elas deverão ser concluídas pelo menos 4 semanas antes do início do novo ciclo de Rituximabe (substância ativa).

Na experiência total do tratamento com repetições de Rituximabe (substância ativa) ao longo de um ano em artrite reumatoide, as proporções de pacientes com resultado positivo para títulos de anticorpo contra S. pneumoniae, gripe, caxumba, rubéola, catapora e tétano foram em geral semelhantes às proporções basais.

Utilização concomitante/sequencial de outras Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença ((DMARDs) em artrite reumatoide

Não se recomenda a utilização concomitante de Rituximabe (substância ativa) e terapias antirreumáticas que não aquelas especificadas na indicação e posologia para artrite reumatoide.

Há dados limitados provenientes de estudos clínicos para se avaliar na totalidade a segurança da utilização sequencial de outros DMARDs (incluindo inibidores do TNF e outros agentes biológicos) após a administração de Rituximabe (substância ativa). Os dados disponíveis indicam que a taxa de infecções clinicamente relevantes permanece inalterada quando tais terapias são utilizadas em pacientes tratados anteriormente com o Rituximabe (substância ativa). No entanto, os pacientes deverão ser observados atentamente quanto a sinais de infecção caso agentes biológicos e/ou DMARDs tenham sido utilizados após a terapia com Rituximabe (substância ativa).

Malignidades

Os medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de malignidades. Com base na experiência limitada com Rituximabe (substância ativa) em pacientes com artrite reumatoide, os dados atuais não parecem indicar um aumento no risco de malignidades. No entanto, o possível risco de desenvolvimento de tumores sólidos não pode ser descartado no momento.

Fertilidade, gravidez e lactação

Contracepção em homens e mulheres

Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) e por 12 meses após seu fim.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião - dentista.

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária.

Os níveis de células B em recém-nascidos humanos após a exposição materna a Rituximabe (substância ativa) não foram estudados em estudos clínicos. Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas. No entanto, foram relatadas depleção temporária de células B e linfocitopenia em alguns recém-nascidos filhos de mães expostas a Rituximabe (substância ativa) durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais. Por esses motivos, Rituximabe (substância ativa) não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos.

Lactação

Não se sabe se rituximabe é excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna é excretada no leite humano e que rituximabe foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não deverão amamentar durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) e por 12 meses após o término do tratamento.

Fertilidade

Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de rituximabe nos órgãos reprodutores.

Pacientes idosos

Os dados sugerem que a disponibilidade de Rituximabe (substância ativa) não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de Rituximabe (substância ativa).

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Rituximabe (substância ativa) em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Embora Rituximabe (substância ativa) não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Rituximabe (substância ativa) na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porém, a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados.

Até o momento, não há informações de que Rituximabe (substância ativa) possa causar doping.

1400mg/11,7mL

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado e o número do lote devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

As informações a seguir referem-se ao uso de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg na indicação linfoma não Hodgkin. Para informações relacionadas as outras indicações, vide a bula específica de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa).

O uso de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg não é recomendado como monoterapia em pacientes com linfoma folicular estágio III-IV que são quimioresistentes ou que estejam na segunda ou subsequente recaída após quimioterapia, uma vez que a segurança da administração subcutânea uma vez por semana não foi estabelecida.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

O uso de Rituximabe (substância ativa) pode estar associado com um aumento no risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP). Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas até que a LEMP tenha sido descartada. O médico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP. Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado.

Se houver dúvidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas.

O médico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe.

Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de Rituximabe (substância ativa) deverá ser descontinuada permanentemente.

Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com Rituximabe (substância ativa) pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora.

Reações relacionadas à infusão / administração

Rituximabe (substância ativa) está associado a reações à infusão / administração que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e / ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade agudas.

Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente à via de administração de Rituximabe (substância ativa) e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram observadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de Rituximabe (substância ativa), com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de Rituximabe (substância ativa). Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas.

Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax. Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela.

Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução completa dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.

Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥ 25 x 109 /L) de células malignas circulantes, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão. Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 109 /L.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alérgica durante a administração de Rituximabe (substância ativa). As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas à liberação de citocinas.

Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de Rituximabe (substância ativa), deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Rituximabe (substância ativa).

Foram observadas reações adversas relacionadas à infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) formulação intravenosa (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes). Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de Rituximabe (substância ativa) e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Reações relacionadas a administração foram observadas em até 50% dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg em estudos clínicos. As reações que ocorreram dentro de 24 horas após injeção subcutânea e consistiram principalmente de eritema, prurido, erupção cutânea e reações no local da injeção, tais como dor, inchaço e vermelhidão, que foram geralmente leve a moderada (grau 1 e 2) e de natureza transitória.

Reações cutâneas locais foram muito comuns em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg em estudos clínicos. Os sintomas incluíram dor, inchaço, endurecimento, hemorragia, eritema, prurido e erupção cutânea. Algumas reações cutâneas locais ocorreram depois de 24 horas após a administração subcutânea de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. A maioria das reações subcutâneas locais vistas após administração da formulação subcutânea foi leve a moderada e resolvida sem nenhum tratamento específico.

Antes de iniciar o tratamento com Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg, todos os pacientes devem receber em seu primeiro ciclo de tratamento uma dose de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa). Durante esse ciclo, o paciente tem maior risco de apresentar uma reação relacionada à infusão. Iniciando o tratamento com Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) permitirá um manejo melhor das reações de administração, por meio da redução da velocidade de infusão ou sua interrupção.

Se pacientes não foram aptos a receber uma dose de infusão completa de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) antes de mudar, eles deverão continuar os ciclos subsequentes com a formulação Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) até que uma dose de infusão completa de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) seja administrada com sucesso. Portanto, a mudança para a formulação Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg poderá ocorrer apenas no segundo ciclo de tratamento ou ciclo subsequente.

Assim como a formulação intravenosa, Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg deve ser administrado em local com recursos completos para ressuscitação disponíveis imediatamente e sob estrita supervisão de um médico. Pré-medicação que consiste de analgésico / antipirético e anti-histamínico deve ser sempre administrada antes de cada dose de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser considerada.

Pacientes devem ser observados por, pelo menos, 15 minutos após a administração de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. Um período maior pode ser apropriado em pacientes com risco aumentado de reações de hipersensibilidade.

Pacientes devem ser instruídos a contatar seu médico imediatamente se sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade grave ou síndrome de liberação de citocinas ocorrerem a qualquer momento após a administração do medicamento.

Distúrbios cardíacos

Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa). Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente.

Toxicidades hematológicas

Embora Rituximabe (substância ativa) em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 109 /L e/ou de plaquetas < 75 x 109 /L, uma vez que a experiência clínica nessa população é limitada. Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade.

Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com Rituximabe (substância ativa).

Infecções

Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Rituximabe (substância ativa). Rituximabe (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas.

Médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias.

Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa), inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes também foi exposta a quimioterapia citotóxica. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Rituximabe (substância ativa). Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores apropriados de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com Rituximabe (substância ativa). Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização póscomercialização de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) em LNH. A maior parte dos pacientes havia recebido Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de célulastronco hematopoiéticas.

Imunizações

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Rituximabe (substância ativa) não foi estudada em pacientes com LNH e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com recidiva de LNH de baixo grau que receberam Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa) em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta à vacinação com memória do antígeno de tétano (16% versus 81%) e neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 69% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo).

Os níveis médios pré-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais. Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Rituximabe (substância ativa), o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Contracepção em homens e mulheres

Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) e por 12 meses após seu fim.

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária.

Os níveis de células B em recém-nascidos humanos após a exposição materna a Rituximabe (substância ativa) não foram estudados em estudos clínicos. Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas. No entanto, foram relatadas depleção temporária de células B e linfocitopenia em alguns recém-nascidos filhos de mães expostas a Rituximabe (substância ativa) durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais. Por esses motivos, Rituximabe (substância ativa) não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos.

Lactação

Não se sabe se Rituximabe (substância ativa) é excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna é excretada no leite humano e que Rituximabe (substância ativa) foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não deverão amamentar durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) e por 12 meses após o término do tratamento.

Fertilidade

Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de Rituximabe (substância ativa) ou da hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) nos órgãos reprodutores.

Pacientes idosos

Os dados sugerem que a disponibilidade de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Embora Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa), exigindo a administração de imunoglobulina a longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de células B a longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porém a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados.

Até o momento, não há informações de que Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg possa causar doping.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento MabThera®.

Reações Adversas

100mg/10mL e 500mg/50mL

Experiência com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança global de Rituximabe (substância ativa) em linfoma não Hodgkin e LLC tem por base dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização. Esses pacientes foram tratados com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em combinação com quimioterapia.

As reações adversas ao medicamento (RAMs) observadas com maior frequência em pacientes recebendo Rituximabe (substância ativa) foram RRIs, que ocorreram na maioria dos pacientes durante a primeira infusão. A incidência de sintomas relacionados à infusão se reduz substancialmente com as infusões subsequentes e é de menos de 1% após oito doses de Rituximabe (substância ativa).

Ocorreram eventos infecciosos (predominantemente bacterianos e virais) em aproximadamente 30 – 55% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LNH e em 30 – 50% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LLC.

As reações adversas sérias ao medicamento relatadas ou observadas com maior frequência foram: RRIs (incluindo síndrome de liberação de citocinas e síndrome de lise tumoral). Infecções. Eventos cardiovasculares.

Outras RAMs sérias relatadas incluem reativação de hepatite B e LEMP.

Relação em tabela das reações adversas

As frequências de RAMs relatadas com Rituximabe (substância ativa) isolado ou em combinação com quimioterapia são resumidas na Tabela 14. Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

As RAMs identificadas somente durante a vigilância pós-comercialização, e para as quais a frequência não pôde ser estimada, são listadas como “desconhecida”.

Tabela 14. RAMs relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com LNH e LLC tratados com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia/manutenção ou em combinação com quimioterapia

Classe de Sistemas de Órgãos

Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara

Desconhecid a

Infecções e infestações

Infecções bacterianas, infecções virais, +bronquite Sepse, +pneumonia, + infecção febril, +herpes zoster, + infecção do trato respiratório, infecções fúngicas, infecções de etiologia desconhecida, +bronquite aguda, + sinusite, hepatite B¹ - Infecção viral séria² Pneumocystis jirovecii LEMP -

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, + trombocitope nia Anemia, +pancitopenia, +granulocitop enia Distúrbios de coagulação, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatia - Aumento temporário dos níveis séricos de IgM³

Neutropenia tardia³

Distúrbios do sistema imunológico

Reações relacionadas à infusão4 , angioedema Hipersensibili dade - Anafilaxia Síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas4 , doença do soro

Trombocitope nia reversível aguda relacionada à infusão4

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

- Hiperglicemia , redução do peso, edema periférico, edema na face, LDH elevado, hipocalcemia - - - -

Distúrbios psiquiátricos

- - Depressão, nervosismo - - -

Distúrbios do sistema nervoso

- Parestesia, hipoestesia, agitação, insônia, vasodilatação, tontura, ansiedade Disgeusia - Neuropatia periférica, paralisia dos nervos da face5

Neuropatia craniana, perda de outros sentidos5

Distúrbios oculares

- Distúrbio da lacrimação, conjuntivite - - Perda grave da visão5 -

Distúrbios do ouvido e do labirinto

- Zumbido, dor no ouvido - - -

Perda da audição5

Distúrbios cardíacos

- + infarto do miocárdio4 e 6 , arritmia, + fibrilação atrial, taquicardia, +distúrbio cardíaco + insuficiência do ventrículo esquerdo, + taquicardia supraventricul ar, + taquicardia ventricular, + angina, + isquemia miocárdica, bradicardia Distúrbios cardíacos graves4 e 6 Insuficiência cardíaca4 e 6  

Distúrbios vasculares

- Hipertensão, hipotensão ortostática, hipotensão - - Vasculite (predominant emente cutânea), vasculite leucocitoclásti ca -

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

- Broncoespas mo4 , doença respiratória, dor no peito, dispneia, aumento da tosse, rinite Asma, bronquiolite obliterante, distúrbio pulmonar, hipóxia Doença pulmonar intersticial7 Insuficiência respiratória4

Infiltração pulmonar

Distúrbios gastrintestin ais

Náusea Vômito, diarreia, dor abdominal, disfagia, estomatite, constipação, dispepsia, anorexia, irritação na garganta Aumento abdominal - Perfuração gastrintestinal 7 -

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Prurido, erupção cutânea, + alopecia Urticária, sudorese, suores noturnos, +distúrbio cutâneo - - Reações cutâneas bolhosas graves, síndrome de StevensJohnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)7 -

Distúrbios musculoesqu eléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos

- Hipertonia, mialgia, artralgia, dor nas costas, dor no pescoço, dor - - - -

Distúrbios renais e urinários

- - - - Insuficiência renal4 -

Distúrbios gerais e condições no local de administraçã o

Febre, calafrios, astenia, cefaleia Dor do tumor, rubor, malestar, síndrome do frio, + fadiga, + calafrios, + falência múltipla de órgãos4 Dor no local da aplicação - - -

Investigações

Níveis reduzidos de IgG - - - - -

Para cada termo, a contagem para a frequência teve como base as reações de todos os graus (de leve a grave), com exceção dos termos marcados com “+”, para os quais a contagem para frequência teve como base somente as reações graves (grau ≥ 3 dos critérios comuns de toxicidade do NCI). Somente a frequência mais alta observada nos estudos é relatada. 1 inclui reativação e infecções primárias; frequência com base no regime R-FC em LLC recidivante/refratária; 2 vide também seção infecções abaixo; 3 vide também seção reações adversas hematológicas abaixo; 4 vide também seção reações relacionadas à infusão abaixo. Raramente foram relatados casos fatais; 5 sinas e sintomas de neuropatia craniana. Ocorreram em diversos momentos até vários meses após a conclusão da terapia com Rituximabe (substância ativa); 6 observadas principalmente em pacientes com condições cardíacas anteriores e/ou quimioterapia cardiotóxica e estiveram associadas principalmente a reações relacionadas à infusão; 7 inclui casos fatais.

Os termos a seguir foram relatados como eventos adversos durante os estudos clínicos, mas foram relatados com uma incidência semelhante ou inferior nos braços com Rituximabe (substância ativa) em comparação com os braços de controle: hematotoxicidade, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, distúrbio dos sentidos, pirexia.

Foram relatados sinais e sintomas indicativos de uma reação relacionada à infusão em mais de 50% dos pacientes em estudos clínicos e eles foram predominantemente observados durante a primeira infusão, normalmente dentro da primeira à segunda hora. Esses sintomas consistem principalmente em febre, calafrios e tremores. Outros sintomas incluem rubor, angioedema, broncoespasmo, vômito, náusea, urticária/erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação na garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral. Ocorreram reações graves relacionadas à infusão (como broncoespasmo e hipotensão) em até 12% dos casos. Em alguns casos foram relatadas reações adicionais de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Foram relatadas com frequência menor ou desconhecida exacerbações de condições cardíacas preexistentes, como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbios cardíacos graves (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, falência múltipla de órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória. A incidência de sintomas relacionados à infusão reduziu substancialmente nas infusões subsequentes e foi de < 1% dos pacientes no oitavo ciclo de tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Descrição de reações adversas selecionadas Infecções

Rituximabe (substância ativa) induz depleção de células B em cerca de 70 – 80% dos pacientes, mas foi associado a uma redução nas imunoglobulinas no soro só em uma minoria dos pacientes.

Infecções localizadas por cândida, bem como herpes zoster, foram relatadas com uma incidência maior no braço com Rituximabe (substância ativa) nos estudos randomizados. Foram relatadas infecções graves em cerca de 4% dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia. Foram observadas frequências mais altas de infecções no geral, incluindo infecções de grau 3 ou 4, durante o tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) até 2 anos, em comparação com a observação. Não houve toxicidade cumulativa em termos de infecções relatadas ao longo de um período de tratamento de 2 anos. Além disso, foram relatadas outras infecções virais sérias, novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, com o tratamento com Rituximabe (substância ativa). A maioria dos pacientes recebeu Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas. São exemplos dessas infecções virais sérias infecções causadas pelos vírus do herpes (Cytomegalovirus, Varicella zoster e Herpes simplex), vírus de JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP)) e vírus da hepatite C. Também foram relatados em estudos clínicos casos de LEMP fatal que ocorreram após a progressão da doença e o retratamento. Foram relatados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais ocorreu em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia citotóxica. Em pacientes com LLC recidivante/refratária, a incidência de infecções de hepatite B de grau 3/4 (reativação e infecção primária) foi de 2% em R-FC versus 0% FC. Foi observada progressão de sarcoma de Kaposi em pacientes expostos a Rituximabe (substância ativa) com sarcoma de Kaposi preexistente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo.

Reações adversas hematológicas

Em estudos clínicos com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia administrado por 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas em uma minoria dos pacientes, que foram normalmente leves e reversíveis. Foi relatada neutropenia grave (grau 3/4) em 4,2%, anemia em 1,1% e trombocitopenia em 1,7% dos pacientes. Durante o tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) por até 2 anos, foram relatadas leucopenia (5% versus 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% versus 4%, grau 3/4) com uma incidência maior em comparação com a observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (< 1%, grau 3/4) e não foi diferente entre os braços de tratamento. Durante os ciclos de tratamento em estudos com Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/4 (R-CHOP 88% versus CHOP 79%, R-FC 23% versus FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% versus CVP 14%; R-CHOP 97% versus CHOP 88%, R-FC 30% versus FC 19% em LLC não tratada anteriormente) e pancitopenia (R-FC 3% versus FC 1% em LLC não tratada anteriormente) foram normalmente relatadas com frequências maiores em comparação com a quimioterapia isolada. No entanto, a maior incidência de neutropenia em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) e quimioterapia não esteve associada a uma incidência maior de infecções e infestações em comparação com os pacientes tratados com quimioterapia isolada. Estudos em LLC recidivante/refratária e não tratada anteriormente estabeleceram que em até 25% dos pacientes tratados com R-FC a neutropenia foi prolongada (definida como contagem de neutrófilos permanecendo abaixo de 1 x 109 /L entre os dias 24 e 42 após a última dose) ou ocorreu com uma manifestação tardia (definida como contagem de neutrófilos abaixo de 1 x 109 /L após 42 dias desde a última dose em pacientes sem neutropenia prévia prolongada ou que se recuperaram antes do dia 42) após o tratamento com Rituximabe (substância ativa) mais FC. Não foram relatadas diferenças na incidência de anemia. Foram relatados alguns casos de neutropenia tardia que ocorreu mais de 4 semanas após a última infusão de Rituximabe (substância ativa). No estudo de primeira linha em LLC, pacientes com estágio C de Binet apresentaram mais eventos adversos no braço de R-FC do que no braço de FC (R-FC 83% versus FC 71%). No estudo em LLC recidivante/refratária, foi relatada trombocitopenia de grau 3/4 em 11% dos pacientes no grupo de R-FC, em comparação com 9% dos pacientes no grupo de FC.

Em estudos com Rituximabe (substância ativa) em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos temporários dos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, o que pode estar associado à hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento temporário do IgM normalmente retornou pelo menos ao nível basal dentro de 4 meses.

Reações adversas cardiovasculares

Durante estudos clínicos com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia foram relatadas reações cardiovasculares em 18,8% dos pacientes com os eventos relatados com maior frequência sendo de hipotensão e hipertensão. Foram relatados casos de arritmia (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris de grau 3 ou 4 durante a infusão. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de distúrbios cardíacos de grau 3/4 foi semelhante entre pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) e a observação. Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos sérios (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência do ventrículo esquerdo e isquemia miocárdica) em 3% dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) em comparação com < 1% na observação. Em estudos que avaliaram Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares como taquicardia e flutter/fibrilação atrial, foi maior no grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%), em comparação com o grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas essas arritmias ocorreram no contexto de uma infusão de Rituximabe (substância ativa) ou estiveram associadas a condições de predisposição, como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistente. Não foi observada diferenças entre os grupos de R-CHOP e CHOP na incidência de outros eventos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doenças arteriais coronarianas. Em LLC, a incidência global de distúrbios cardíacos de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 3% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (4% R-FC, 4% FC).

Sistema respiratório

Foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, alguns com resultado fatal.

Distúrbios neurológicos

Durante o período de tratamento (incluindo a fase de tratamento que inclui R-CHOP por no máximo oito ciclos), quatro pacientes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovasculares, apresentaram acidentes vasculares cerebrais tromboembólicos durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na incidência de outros eventos tromboembólicos. Em contrapartida, três pacientes (1,5%) apresentaram eventos vasculares cerebrais no grupo de CHOP, todos os quais ocorreram durante o período de acompanhamento. Em LLC, a incidência global de distúrbios do sistema nervoso de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 4% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (3% R-FC, 3% FC).

Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Distúrbios gastrintestinais

Foi observada perfuração gastrintestinal, em alguns casos levando à morte, em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) para tratamento de linfoma não Hodgkin. Na maior parte dos casos, Rituximabe (substância ativa) foi administrado com quimioterapia.

Níveis de IgG

No estudo clínico que avaliou a terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa) em linfoma folicular recidivante/refratário, os níveis medianos de IgG ficaram abaixo do limite inferior da normalidade (LIN) (< 7 g/L) após o tratamento de indução tanto no grupo de observação quanto no grupo com Rituximabe (substância ativa). No grupo de observação, o nível mediano de IgG subsequentemente aumentou para acima do LIN, mas permaneceu constante no grupo de Rituximabe (substância ativa). A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do LIN foi de cerca de 60% no grupo de Rituximabe (substância ativa) ao longo do período de tratamento de 2 anos, ao passo que diminuiu no grupo de observação (36% após 2 anos).

Foi observada uma pequena quantidade de casos espontâneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com Rituximabe (substância ativa), em alguns casos graves e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de células B de longo prazo em pacientes pediátricos.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Subpopulações de pacientes – Rituximabe (substância ativa) em monoterapia Pacientes idosos (≥ 65 anos)

A incidência de RAMs de todos os graus e de RAMs de grau 3/4 foi semelhante nos pacientes idosos e nos pacientes mais novos (< 65 anos).

Doença volumosa

Houve uma incidência maior de RAMs de grau 3/4 em pacientes com doença volumosa em comparação com pacientes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante entre esses dois grupos.

Retratamento

O percentual de pacientes que relataram RAMs no retratamento com ciclos adicionais de Rituximabe (substância ativa) foi semelhante ao percentual de pacientes que relataram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e de grau 3/4).

Subpopulações de pacientes – Rituximabe (substância ativa) em terapia de combinação Pacientes idosos (≥ 65 anos)

A incidência de eventos adversos do sangue e linfáticos de grau 3/4 foi maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais novos (< 65 anos), com LLC não tratada anteriormente ou recidivante/refratária.

Experiência de artrite reumatoide

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança global de Rituximabe (substância ativa) em artrite reumatoide tem como base os dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização.

O perfil de segurança de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com artrite reumatoide (AR) moderada a grave é resumido nas seções abaixo. Em estudos clínicos, mais de 3.100 pacientes receberam pelo menos um ciclo de tratamento e foram acompanhados por períodos que variaram de 6 meses a mais de 5 anos. Aproximadamente 2.400 pacientes receberam dois ou mais ciclos de tratamento, com mais de 1.000 recebendo 5 ou mais ciclos. As informações de segurança coletadas durante a experiência pós-comercialização refletem o perfil esperado de reações adversas, conforme observado em estudos clínicos com Rituximabe (substância ativa).

Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de Rituximabe (substância ativa) separados por um intervalo de duas semanas, além de metotrexato (10 – 25 mg/semana). As infusões de Rituximabe (substância ativa) foram administradas após uma infusão intravenosa de 100 mg de metilprednisolona. Os pacientes também receberam tratamento com prednisona oral por 15 dias.

Relação em tabela das reações adversas

As reações adversas são listadas na Tabela 15. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000). Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade.

As reações adversas mais frequentes consideradas relacionadas à administração de Rituximabe (substância ativa) foram RRIs. A incidência global de RRIs em estudos clínicos foi de 23% com a primeira infusão e diminuiu com infusões subsequentes. RRIs sérias foram incomuns (0,5% dos pacientes) e foram predominantemente observadas durante o ciclo inicial. Além das reações adversas observadas em estudos clínicos em AR com Rituximabe (substância ativa), foram relatadas leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) e reação semelhante à doença do soro durante a experiência pós-comercialização.

Tabela 15 Resumo das reações adversas ao medicamento relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização que ocorreram em pacientes com artrite reumatoide que receberam Rituximabe (substância ativa)

Classe de Sistemas de Órgãos

Muito comum Comum Incomum Rara

Muito rara

Infecções e infestações

Infecção do trato respiratório superior, infecções do trato urinário Bronquite, sinusite, gastroenterite, péde-atleta - -

LEMP, reativação de hepatite B

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

- Neutropenia¹ - Neutropenia tardia²

Reação semelhante à doença do soro

Distúrbios cardíacos

- - - Angina pectoris, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio

Flutter atrial

Distúrbios do sistema imunológico

³Reações relacionadas à infusão (hipertensão, náusea, erupção cutânea, pirexia, prurido, urticária, irritação na garganta, rubor quente, hipotensão, rinite, tremores, taquicardia, fadiga, dor orofaríngea, edema periférico, eritema) - ³Reações relacionadas à infusão (edema generalizado, broncoespasmo, sibilo, edema na laringe, edema angioneurótico, prurido generalizado, anafilaxia, reação anafilactoide) - -

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

- Hipercolesterolemia - - -

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia Parestesia, enxaqueca, tontura, ciática - - -

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

- Alopecia - -

Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de StevensJohnson5

Distúrbios psiquiátricos

- Depressão, ansiedade - - -

Distúrbios gastrintestinais

- Dispepsia, diarreia, refluxo gastresofágico, úlcera oral, dor abdominal superior - - -

Distúrbios musculoesqueléticos

- Artralgia / dor musculoesquelética, osteoartrite, bursite      

Investigações

Níveis reduzidos de IgM4 Níveis reduzidos de IgG4 - - -

1Categoria de frequência derivada a partir de valores laboratoriais coletados como parte do monitoramento laboratorial de rotina em estudos clínicos; 2Categoria de frequência derivada a partir de dados pós-comercialização; 3Reações que ocorreram durante a infusão ou em até 24 horas depois. Vide também reações relacionadas à infusão abaixo. Podem ocorrer RRIs em decorrência de hipersensibilidade e/ou do mecanismo de ação; 4Inclui observações coletadas como parte do monitoramento laboratorial de rotina; 5Inclui casos fatais.

Múltiplos ciclos

Múltiplos ciclos de tratamento foram associados a um perfil de RAM semelhante ao observado após a primeira exposição. A taxa de todas as RAMs após a primeira exposição a Rituximabe (substância ativa) foi mais alta durante os 6 primeiros meses e declinou daí em diante. Isso se deu em grande parte devido às RRIs (mais frequentes durante o primeiro ciclo de tratamento), a exacerbação de AR e a infecções, todas as quais foram mais frequentes nos 6 primeiros meses de tratamento.

Reações relacionadas à infusão

As RAMs mais frequentes após a administração de Rituximabe (substância ativa) em estudos clínicos foram RRIs (consulte a Tabela 15). Dentre os 3.189 pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa), 1.135 (36%) apresentaram pelo menos uma RRI, com 733/3.189 (23%) dos pacientes apresentando uma RRI após a primeira infusão da primeira exposição a Rituximabe (substância ativa). A incidência de RRIs declinou com as infusões subsequentes. Em estudos clínicos, menos de 1% (17/3.189) dos pacientes apresentou uma RRI séria. Não houve RRIs de grau 4 CTC nem mortes decorrentes de RRIs nos estudos clínicos. A proporção de eventos de grau 3 CTC e de RRIs que levaram à descontinuação se reduziu a cada ciclo e foram raros a partir do ciclo 3. A pré-medicação com glicocorticoide intravenoso reduziu significativamente a incidência e gravidade das RRIs. Foram relatadas RRIs graves com resultados fatais no contexto pós-comercialização.

Em um estudo desenvolvido para avaliar a segurança de uma infusão mais rápida de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com artrite reumatoide, foi permitido a pacientes com AR ativa moderada a grave, que não apresentaram uma RRI séria durante ou 24 horas após sua primeira infusão estudada, receber uma infusão intravenosa de 2 horas de Rituximabe (substância ativa). Pacientes com histórico de uma reação séria à infusão de uma terapia com agente biológico para AR foram excluídos da inclusão. A incidência, os tipos e a gravidade das RRIs foram consistentes com os observados historicamente. Não foram observadas RRIs sérias.

Descrição de reações adversas selecionadas Infecções

A taxa global de infecção foi de aproximadamente 94 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa). As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram em sua maior parte em infecções do trato respiratório superior e infecções do trato urinário. A incidência de infecções sérias ou que precisaram de antibióticos IV foi de aproximadamente 4 por 100 pacientes-ano. A taxa de infecções sérias não apresentou um aumento significante após múltiplos ciclos de Rituximabe (substância ativa). Foram relatadas infecções do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia) durante estudos clínicos, com uma incidência semelhante nos braços de Rituximabe (substância ativa) em comparação com os braços de controle.

Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva com resultados fatais após a utilização de Rituximabe (substância ativa) para o tratamento de doenças autoimunes. Estas incluem artrite reumatoide e doenças autoimunes sem indicação na bula, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

Em pacientes com linfoma não Hodgkin que receberam Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia citotóxica, foram relatados casos de reativação de hepatite B (vide linfoma não Hodgkin). Também foi relatada muito raramente reativação de infecção por hepatite B em pacientes com AR que receberam Rituximabe (substância ativa).

Reações adversas cardiovasculares

Foram relatadas reações cardíacas sérias a uma taxa de 1,3 por 100 pacientes-ano nos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa), em comparação com 1,3 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com placebo. As proporções de pacientes que apresentaram reações cardíacas (todas ou sérias) não aumentaram ao longo de múltiplos ciclos.

Eventos neurológicos

Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Neutropenia

Foram observados eventos de neutropenia com o tratamento com Rituximabe (substância ativa), a maioria dos quais foram temporários e de gravidade leve ou moderada. A neutropenia pode ocorrer vários meses após a administração de Rituximabe (substância ativa).

Em períodos com controle por placebo de estudos clínicos, 0,94% (13/1.382) dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) e 0,27% (2/731) dos pacientes com placebo desenvolveram neutropenia grave.

Raramente foram relatados eventos neutropênicos, incluindo neutropenia grave persistente e de manifestação tardia no contexto pós-comercialização, alguns dos quais foram associados a infecções fatais.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Alterações laboratoriais

Foi observada hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior da normalidade) em pacientes com AR tratados com Rituximabe (substância ativa). Não houve aumento da taxa de infecções globais ou infecções sérias após o desenvolvimento de IgG ou IgM baixa.

Foi observada uma pequena quantidade de casos espontâneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com Rituximabe (substância ativa), em alguns casos grave e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de células B de longo prazo em pacientes pediátricos.

Experiência de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica

No estudo clínico em granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica, 99 pacientes foram tratados com Rituximabe (substância ativa) (375 mg/m², uma vez por semana por 4 semanas) e glicocorticoides.

Relação em tabela das reações adversas

As RAMs relacionadas na Tabela 16 foram todas eventos adversos que ocorreram com uma incidência ≥ 5% no grupo com Rituximabe (substância ativa).

Tabela 16 Reações adversas ao medicamento que ocorreram em 6 meses em ≥ 5% dos pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa), e com uma frequência maior que o grupo comparador, no estudo clínico pivotal

Sistema de Órgãos Evento adverso

Rituximabe (substância ativa) (n = 99)

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Trombocitopenia

7%

Distúrbios gastrintestinais

Distúrbios gastrintestinais

18%

Dispepsia

6%

Constipação

5%

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Distúrbios gerais e condições no local de administração

16%

Distúrbios do sistema imunológico

Síndrome de liberação de citocinas

5%

Infecções e infestações

Infecção do trato urinário

7%

Bronquite

5%

Herpes zoster

5%

Nasofaringite

5%

Investigações

Hemoglobina reduzida

6%

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Hipercalemia

5%

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Espasmos musculares

18%

Artralgia

15%

Dor nas costas

10%

Fraqueza muscular

5%

Dor musculoesquelética

5%

Dor nas extremidades

5%

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura

10%

Tremores

10%

Distúrbios psiquiátricos

Insônia

14%

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Tosse

12%

Dispneia

11%

Epistaxe

11%

Congestão nasal

6%

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Acne

7%

Distúrbios vasculares

Hipertensão

12%

Rubor

5%

Reações adversas ao medicamento selecionadas Reações relacionadas à infusão

As RRIs no estudo clínico de GPA e PAM foram definidas como eventos adversos que ocorreram dentro de 24 horas de uma infusão e que foram considerados relacionados à infusão pelos investigadores na população de segurança. Noventa e nove pacientes foram tratados com Rituximabe (substância ativa) e 12% apresentaram pelo menos uma RRI. Todas as RRIs foram de grau 1 ou 2 CTC. As RRIs mais comuns incluíram síndrome de liberação de citocinas, rubor, irritação na garganta e tremores. Rituximabe (substância ativa) foi administrado em combinação com glicocorticoides intravenosos que podem reduzir a incidência e a gravidade desses eventos.

Infecções

Nos 99 pacientes de Rituximabe (substância ativa), a taxa global de infecções foi de aproximadamente 237 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 197 - 285) no desfecho primário de 6 meses. As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram em sua maior parte em infecções do trato respiratório superior, herpes zoster e infecções do trato urinário. A taxa de infecções sérias foi de aproximadamente 25 por 100 pacientes-ano. A infecção séria relatada com maior frequência no grupo de Rituximabe (substância ativa) foi pneumonia, com uma frequência de 4%.

Malignidades

A incidência de malignidades em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) no estudo clínico de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foi de 2,00 por 100 pacientes-ano na data de fechamento comum do estudo (quando o paciente final concluiu o período de acompanhamento). Com base nas proporções padronizadas de incidência, a incidência de malignidades parece ser semelhante à relatada anteriormente em pacientes com vasculite associada a ANCA.

Reações adversas cardiovasculares

Ocorreram eventos cardíacos a uma taxa de aproximadamente 273 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 149 - 470) no desfecho primário de 6 meses. A taxa de eventos cardíacos sérios foi de 2,1 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 3 - 15). Os eventos relatados com maior frequência foram taquicardia (4%) e fibrilação atrial (3%).

Eventos neurológicos

Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) em condições autoimunes. Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Reativação de hepatite B

Foi relatado um pequeno número de casos de reativação de hepatite B, alguns com resultados fatais, em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica recebendo Rituximabe (substância ativa) no contexto pós-comercialização.

Hipogamaglobulinemia

Foi observada hipogamaglobulinemia (IgA, IgG ou IgM abaixo do limite inferior da normalidade) em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica tratados com Rituximabe (substância ativa). Em 6 meses, no estudo controlado ativo, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e de não inferioridade, no grupo com Rituximabe (substância ativa), 27%, 58% e 51% dos pacientes com níveis normais de imunoglobulina no período basal apresentavam níveis baixos de IgA, IgG e IgM, respectivamente, em comparação com 25%, 50% e 46% no grupo com ciclofosfamida. Não houve aumento da taxa de infecções globais ou infecções sérias em pacientes com valores baixos de IgA, IgG ou IgM.

Neutropenia

No estudo controlado ativo, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e de não inferioridade de Rituximabe (substância ativa) em granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica, 24% dos pacientes no grupo de Rituximabe (substância ativa) (ciclo único) e 23% dos pacientes no grupo de ciclofosfamida desenvolveram neutropenia de grau 3 ou maior CTC. A neutropenia não esteve associada a um aumento observado de infecções sérias nos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa). O efeito de múltiplos ciclos de Rituximabe (substância ativa) no desenvolvimento de neutropenia em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica não foi estudado em estudos clínicos.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

1400mg/11,7mL

A informação presente neste item pertence ao uso de Rituximabe (substância ativa) em oncologia.

Para informações relacionadas a indicações autoimunes, favor consultar a bula de Rituximabe (substância ativa) (via intravenosa).

Resumo do perfil de segurança

Durante o programa de desenvolvimento, o perfil de segurança de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg foi comparável ao da formulação intravenosa, com exceção de reações cutâneas locais. As reações cutâneas locais, que incluem reações no local de injeção, foram muito comuns em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. No estudo de fase 3 SABRINA (BO22334), reações cutâneas locais foram relatadas em até 20% dos pacientes que recebiam Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. As reações cutâneas locais mais comuns no braço de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg foram eritema no local de injeção (13%), dor no local de injeção (7%) e edema no local da injeção (4%). Os eventos observados após 13 administração subcutânea foram leves a moderados, exceto por um paciente que relatou uma reação cutânea local de intensidade grau 3 (erupção cutânea no local de injeção) após a primeira administração de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg (ciclo 2). Reações cutâneas locais de qualquer grau no braço de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg foram mais comuns durante o primeiro ciclo subcutâneo (ciclo 2), seguido pelo segundo ciclo, e a incidência diminui com as injeções subsequentes.

Reações adversas relatadas com o uso de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg

O risco de reações agudas relacionadas à administração associado com a formulação subcutânea de Rituximabe (substância ativa) SC1.400 mg foi avaliado em dois estudos clínicos abertos envolvendo pacientes com linfoma folicular durante indução e manutenção (SABRINA/BO22334) e durante a manutenção apenas (SparkThera/BP22333). No estudo SABRINA, reações graves relacionadas à administração (grau ≥ 3) foram relatadas em dois pacientes (2%) após administração de Rituximabe (substância ativa) 1.400 mg. Esses eventos foram erupção cutânea no local de injeção e boca seca, ambos de grau 3. No estudo SparkThera, não foi relatada nenhuma reação grave relacionada à administração.

Experiência com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica

O perfil de segurança global de Rituximabe (substância ativa) em linfoma não Hodgkin e LLC tem por base dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização. Esses pacientes foram tratados com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em combinação com quimioterapia.

As reações adversas ao medicamento (RAMs) observadas com maior frequência em pacientes recebendo Rituximabe (substância ativa) foram RRIs, que ocorreram na maioria dos pacientes durante a primeira infusão. A incidência de sintomas relacionados à infusão se reduz substancialmente com as infusões subsequentes e é de menos de 1% após oito doses de Rituximabe (substância ativa).

Ocorreram eventos infecciosos (predominantemente bacterianos e virais) em aproximadamente 30 – 55% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LNH e em 30 – 50% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LLC.

As reações adversas sérias ao medicamento relatadas ou observadas com maior frequência foram: RRIs (incluindo síndrome de liberação de citocinas e síndrome de lise tumoral). Infecções. Eventos cardiovasculares.

Outras RAMs sérias relatadas incluem reativação de hepatite B e LEMP.

As frequências de RAMs relatadas com Rituximabe (substância ativa) isolado ou em combinação com quimioterapia são resumidas na Tabela 14. Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

As RAMs identificadas somente durante a vigilância pós-comercialização, e para as quais a frequência não pôde ser estimada, são listadas como “desconhecida”.

Tabela 14. RAMs relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com LNH e LLC tratados com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia/manutenção ou em combinação com quimioterapia

Classe de Sistemas de Órgãos

Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara

Desconhecid a

Infecções e infestações

Infecções bacterianas, infecções virais, +bronquite Sepse, +pneumonia, + infecção febril, +herpes zoster, + infecção do trato respiratório, infecções fúngicas, infecções de etiologia desconhecida, +bronquite aguda, + sinusite, hepatite B¹ - Infecção viral séria² Pneumocystis jirovecii LEMP -

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, + trombocitope nia Anemia, +pancitopenia, +granulocitop enia Distúrbios de coagulação, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatia - Aumento temporário dos níveis séricos de IgM³

Neutropenia tardia³

Distúrbios do sistema imunológico

Reações relacionadas à infusão4 , angioedema Hipersensibili dade - Anafilaxia Síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas4 , doença do soro

Trombocitope nia reversível aguda relacionada à infusão4

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

- Hiperglicemia , redução do peso, edema periférico, edema na face, LDH elevado, hipocalcemia - - - -

Distúrbios psiquiátricos

- - Depressão, nervosismo - - -

Distúrbios do sistema nervoso

- Parestesia, hipoestesia, agitação, insônia, vasodilatação, tontura, ansiedade Disgeusia - Neuropatia periférica, paralisia dos nervos da face5

Neuropatia craniana, perda de outros sentidos5

Distúrbios oculares

- Distúrbio da lacrimação, conjuntivite - - Perda grave da visão5 -

Distúrbios do ouvido e do labirinto

- Zumbido, dor no ouvido - - -

Perda da audição5

Distúrbios cardíacos

- + infarto do miocárdio4 e 6 , arritmia, + fibrilação atrial, taquicardia, +distúrbio cardíaco + insuficiência do ventrículo esquerdo, + taquicardia supraventricul ar, + taquicardia ventricular, + angina, + isquemia miocárdica, bradicardia Distúrbios cardíacos graves4 e 6 Insuficiência cardíaca4 e 6  

Distúrbios vasculares

- Hipertensão, hipotensão ortostática, hipotensão - - Vasculite (predominant emente cutânea), vasculite leucocitoclásti ca -

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

- Broncoespas mo4 , doença respiratória, dor no peito, dispneia, aumento da tosse, rinite Asma, bronquiolite obliterante, distúrbio pulmonar, hipóxia Doença pulmonar intersticial7 Insuficiência respiratória4

Infiltração pulmonar

Distúrbios gastrintestin ais

Náusea Vômito, diarreia, dor abdominal, disfagia, estomatite, constipação, dispepsia, anorexia, irritação na garganta Aumento abdominal - Perfuração gastrintestinal 7 -

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Prurido, erupção cutânea, + alopecia Urticária, sudorese, suores noturnos, +distúrbio cutâneo - - Reações cutâneas bolhosas graves, síndrome de StevensJohnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)7 -

Distúrbios musculoesqu eléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos

- Hipertonia, mialgia, artralgia, dor nas costas, dor no pescoço, dor - - - -

Distúrbios renais e urinários

- - - - Insuficiência renal4 -

Distúrbios gerais e condições no local de administraçã o

Febre, calafrios, astenia, cefaleia Dor do tumor, rubor, malestar, síndrome do frio, + fadiga, + calafrios, + falência múltipla de órgãos4 Dor no local da aplicação - - -

Investigações

Níveis reduzidos de IgG - - - - -

Para cada termo, a contagem para a frequência teve como base as reações de todos os graus (de leve a grave), com exceção dos termos marcados com “+”, para os quais a contagem para frequência teve como base somente as reações graves (grau ≥ 3 dos critérios comuns de toxicidade do NCI). Somente a frequência mais alta observada nos estudos é relatada. 1 inclui reativação e infecções primárias; frequência com base no regime R-FC em LLC recidivante/refratária; 2 vide também seção infecções abaixo; 3 vide também seção reações adversas hematológicas abaixo; 4 vide também seção reações relacionadas à infusão abaixo. Raramente foram relatados casos fatais; 5 sinas e sintomas de neuropatia craniana. Ocorreram em diversos momentos até vários meses após a conclusão da terapia com Rituximabe (substância ativa); 6 observadas principalmente em pacientes com condições cardíacas anteriores e/ou quimioterapia cardiotóxica e estiveram associadas principalmente a reações relacionadas à infusão; 7 inclui casos fatais.

Os termos a seguir foram relatados como eventos adversos durante os estudos clínicos, mas foram relatados com uma incidência semelhante ou inferior nos braços com Rituximabe (substância ativa) em comparação com os braços de controle: hematotoxicidade, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, distúrbio dos sentidos, pirexia.

Foram relatados sinais e sintomas indicativos de uma reação relacionada à infusão em mais de 50% dos pacientes em estudos clínicos e eles foram predominantemente observados durante a primeira infusão, normalmente dentro da primeira à segunda hora. Esses sintomas consistem principalmente em febre, calafrios e tremores. Outros sintomas incluem rubor, angioedema, broncoespasmo, vômito, náusea, urticária/erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação na garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral. Ocorreram reações graves relacionadas à infusão (como broncoespasmo e hipotensão) em até 12% dos casos. Em alguns casos foram relatadas reações adicionais de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Foram relatadas com frequência menor ou desconhecida exacerbações de condições cardíacas preexistentes, como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbios cardíacos graves (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, falência múltipla de órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória. A incidência de sintomas relacionados à infusão reduziu substancialmente nas infusões subsequentes e foi de < 1% dos pacientes no oitavo ciclo de tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Descrição de reações adversas selecionadas Infecções

Rituximabe (substância ativa) induz depleção de células B em cerca de 70 – 80% dos pacientes, mas foi associado a uma redução nas imunoglobulinas no soro só em uma minoria dos pacientes.

Infecções localizadas por cândida, bem como herpes zoster, foram relatadas com uma incidência maior no braço com Rituximabe (substância ativa) nos estudos randomizados. Foram relatadas infecções graves em cerca de 4% dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia. Foram observadas frequências mais altas de infecções no geral, incluindo infecções de grau 3 ou 4, durante o tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) até 2 anos, em comparação com a observação. Não houve toxicidade cumulativa em termos de infecções relatadas ao longo de um período de tratamento de 2 anos. Além disso, foram relatadas outras infecções virais sérias, novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, com o tratamento com Rituximabe (substância ativa). A maioria dos pacientes recebeu Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas. São exemplos dessas infecções virais sérias infecções causadas pelos vírus do herpes (Cytomegalovirus, Varicella zoster e Herpes simplex), vírus de JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP)) e vírus da hepatite C. Também foram relatados em estudos clínicos casos de LEMP fatal que ocorreram após a progressão da doença e o retratamento. Foram relatados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais ocorreu em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia citotóxica. Em pacientes com LLC recidivante/refratária, a incidência de infecções de hepatite B de grau 3/4 (reativação e infecção primária) foi de 2% em R-FC versus 0% FC. Foi observada progressão de sarcoma de Kaposi em pacientes expostos a Rituximabe (substância ativa) com sarcoma de Kaposi preexistente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo.

Reações adversas hematológicas

Em estudos clínicos com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia administrado por 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas em uma minoria dos pacientes, que foram normalmente leves e reversíveis. Foi relatada neutropenia grave (grau 3/4) em 4,2%, anemia em 1,1% e trombocitopenia em 1,7% dos pacientes. Durante o tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) por até 2 anos, foram relatadas leucopenia (5% versus 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% versus 4%, grau 3/4) com uma incidência maior em comparação com a observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (< 1%, grau 3/4) e não foi diferente entre os braços de tratamento. Durante os ciclos de tratamento em estudos com Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/4 (R-CHOP 88% versus CHOP 79%, R-FC 23% versus FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% versus CVP 14%; R-CHOP 97% versus CHOP 88%, R-FC 30% versus FC 19% em LLC não tratada anteriormente) e pancitopenia (R-FC 3% versus FC 1% em LLC não tratada anteriormente) foram normalmente relatadas com frequências maiores em comparação com a quimioterapia isolada. No entanto, a maior incidência de neutropenia em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) e quimioterapia não esteve associada a uma incidência maior de infecções e infestações em comparação com os pacientes tratados com quimioterapia isolada. Estudos em LLC recidivante/refratária e não tratada anteriormente estabeleceram que em até 25% dos pacientes tratados com R-FC a neutropenia foi prolongada (definida como contagem de neutrófilos permanecendo abaixo de 1 x 109 /L entre os dias 24 e 42 após a última dose) ou ocorreu com uma manifestação tardia (definida como contagem de neutrófilos abaixo de 1 x 109 /L após 42 dias desde a última dose em pacientes sem neutropenia prévia prolongada ou que se recuperaram antes do dia 42) após o tratamento com Rituximabe (substância ativa) mais FC. Não foram relatadas diferenças na incidência de anemia. Foram relatados alguns casos de neutropenia tardia que ocorreu mais de 4 semanas após a última infusão de Rituximabe (substância ativa). No estudo de primeira linha em LLC, pacientes com estágio C de Binet apresentaram mais eventos adversos no braço de R-FC do que no braço de FC (R-FC 83% versus FC 71%). No estudo em LLC recidivante/refratária, foi relatada trombocitopenia de grau 3/4 em 11% dos pacientes no grupo de R-FC, em comparação com 9% dos pacientes no grupo de FC.

Em estudos com Rituximabe (substância ativa) em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos temporários dos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, o que pode estar associado à hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento temporário do IgM normalmente retornou pelo menos ao nível basal dentro de 4 meses.

Reações adversas cardiovasculares

Durante estudos clínicos com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia foram relatadas reações cardiovasculares em 18,8% dos pacientes com os eventos relatados com maior frequência sendo de hipotensão e hipertensão. Foram relatados casos de arritmia (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris de grau 3 ou 4 durante a infusão. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de distúrbios cardíacos de grau 3/4 foi semelhante entre pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) e a observação. Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos sérios (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência do ventrículo esquerdo e isquemia miocárdica) em 3% dos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) em comparação com < 1% na observação. Em estudos que avaliaram Rituximabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares como taquicardia e flutter/fibrilação atrial, foi maior no grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%), em comparação com o grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas essas arritmias ocorreram no contexto de uma infusão de Rituximabe (substância ativa) ou estiveram associadas a condições de predisposição, como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistente. Não foi observada diferenças entre os grupos de R-CHOP e CHOP na incidência de outros eventos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doenças arteriais coronarianas. Em LLC, a incidência global de distúrbios cardíacos de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 3% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (4% R-FC, 4% FC).

Sistema respiratório

Foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, alguns com resultado fatal.

Distúrbios neurológicos

Durante o período de tratamento (incluindo a fase de tratamento que inclui R-CHOP por no máximo oito ciclos), quatro pacientes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovasculares, apresentaram acidentes vasculares cerebrais tromboembólicos durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na incidência de outros eventos tromboembólicos. Em contrapartida, três pacientes (1,5%) apresentaram eventos vasculares cerebrais no grupo de CHOP, todos os quais ocorreram durante o período de acompanhamento. Em LLC, a incidência global de distúrbios do sistema nervoso de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 4% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (3% R-FC, 3% FC).

Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Distúrbios gastrintestinais

Foi observada perfuração gastrintestinal, em alguns casos levando à morte, em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) para tratamento de linfoma não Hodgkin. Na maior parte dos casos, Rituximabe (substância ativa) foi administrado com quimioterapia.

Níveis de IgG

No estudo clínico que avaliou a terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa) em linfoma folicular recidivante/refratário, os níveis medianos de IgG ficaram abaixo do limite inferior da normalidade (LIN) (< 7 g/L) após o tratamento de indução tanto no grupo de observação quanto no grupo com Rituximabe (substância ativa). No grupo de observação, o nível mediano de IgG subsequentemente aumentou para acima do LIN, mas permaneceu constante no grupo de Rituximabe (substância ativa). A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do LIN foi de cerca de 60% no grupo de Rituximabe (substância ativa) ao longo do período de tratamento de 2 anos, ao passo que diminuiu no grupo de observação (36% após 2 anos).

Foi observada uma pequena quantidade de casos espontâneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com Rituximabe (substância ativa), em alguns casos graves e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de células B de longo prazo em pacientes pediátricos.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Subpopulações de pacientes – Rituximabe (substância ativa) em monoterapia Pacientes idosos (≥ 65 anos)

A incidência de RAMs de todos os graus e de RAMs de grau 3/4 foi semelhante nos pacientes idosos e nos pacientes mais novos (< 65 anos).

Doença volumosa

Houve uma incidência maior de RAMs de grau 3/4 em pacientes com doença volumosa em comparação com pacientes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante entre esses dois grupos.

Retratamento

O percentual de pacientes que relataram RAMs no retratamento com ciclos adicionais de Rituximabe (substância ativa) foi semelhante ao percentual de pacientes que relataram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e de grau 3/4).

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova via de administração e nova concentração no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento MabThera®.

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