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Ritonavir - Bula

Para que serve

O Ritonavir (substância ativa) é destinado, em combinação com outros antirretrovirais, ao tratamento de pacientes adultos e pediátricos infectados pelo HIV, quando uma terapia antirretroviral for indicada com base em evidência clínica ou imunológica de progressão da doença.

Contraindicação

O Ritonavir (substância ativa) é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao Ritonavir (substância ativa) ou a quaisquer componentes da fórmula.

Quando Ritonavir (substância ativa) for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas contraindicações.

Estudos in vitro demonstraram que Ritonavir (substância ativa) é um potente inibidor de várias biotransformações mediadas pelo citocromo P450. Baseado principalmente em revisões da literatura, presume-se que Ritonavir (substância ativa) produza importantes aumentos nas concentrações séricas das substâncias metabolizadas pelo citocromo P450. A coadministração do Ritonavir (substância ativa) é contraindicada com as substâncias listadas na Tabela 1:

Tabela 1: Substâncias que são contraindicadas com Ritonavir (substância ativa)

Classe da substância Substâncias dentro da classe que são contraindicadas com Ritonavir (substância ativa) Comentários clínicos
Antagonista alfa1- adrenoreceptores Cloridrato de alfuzosina Potencial de hipotensão
Antianginal Ranolazina Potencial para reações sérias e/ou de ameaça à vida
Antiarrítmicos Amiodarona, bepridil, dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina, encainida Potencial de arritmias cardíacas
Antibiótico Ácido fusídico Potencial de aumento dos eventos adversos associados ao ácido fusídico tais como hepatite ou supressão da medula óssea
Antifúngico Voriconazol Diminuição significante da concentração plasmática de voriconazol pode levar perda da resposta antifúngica
Agentes Antigotosos Colchicina Potencial de reações sérias e/ou de risco à vida em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática
Anti-histamínicos Astemizol, terfenadina Aumento nas concentrações plasmáticas de astemizol e terfenadina aumentando o risco de arritmias sérias a partir desses agentes
Antipsicótico Blonanserina Pode resultar em um aumento potencial na frequência ou intensidade de eventos adversos neurológicos conhecidos ou outras toxicidades associadas com blonanserina
Lurasidona Potencial para reações séricas e/ou de ameaça à vida
Pimozida Potencial para arrtmias cardíacas
Derivados de Ergot Cisaprida Potencial de arritmias cardíacas
Produtos Fitoterápicos erva-de-São-João (Hypericum perforatum) A co-administração pode levar a uma redução nos níveis de Ritonavir (substância ativa), e à perda de resposta virológica e possível resistência a Ritonavir (substância ativa) ou à classe dos inibidores da protease
Inibidores da HMG- CoA redutase Lovastatina e sinvastatina Potencial de miopatia incluindo a rabdomiólise
Agonista beta-adrenérgico de ação prolongada Salmeterol Pode resultar em um aumento potencial do risco de eventos adversos cardiovasculares associados com salmeterol
Inibidor da PDE5 Sildenafila* apenas quando utilizado para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar (HAP) Aumento potencial de eventos adversos associados ao sildenafila (que incluem hipotensão e sincope)
Sedativo/hipnótico Midazolam, triazolam O Ritonavir (substância ativa) provavelmente produz grande aumento na concentração de sedativos altamente metabolizados e hipnóticos, resultando em potencial de sedação prolongada ou aumentada ou depressão respiratória

*Veja “Precauções do Ritonavir (substância ativa)” e “Interação Medicamentosa do Ritonavir (substância ativa)” para a co-administração de sildenafil em pacientes com disfunção erétil.

Como usar

Diretrizes Gerais de Dosagem

Os médicos devem consultar as informações completas de prescrição e estudos clínicos sobre inibidores da protease para verificar se estes são coadministrados com doses reduzidas de Ritonavir (substância ativa).

O Ritonavir (substância ativa) comprimido revestido deve ser administrado por via oral, com alimentos. Deve ser engolido inteiro, sem mastigar, partir ou esmagar.

A duração do tratamento depende de orientação médica, a partir da avaliação clínica e laboratorial de cada paciente.

Crianças

O Ritonavir (substância ativa) pode ser utilizado por crianças acima de 1 mês de idade capazes de deglutir comprimidos.

O Ritonavir (substância ativa) deve ser utilizado em combinação a outros agentes antirretrovirais. A dosagem recomendada de Ritonavir (substância ativa) em crianças > 1 mês é de 350 a 400 mg/m2, baseando-se na Área de Superfície Corporal, duas vezes ao dia, não excedendo a dose de 600 mg (6 comprimidos) duas vezes ao dia.

A dose deve ser iniciada em 250 mg/m2 e aumentada, em intervalos de 2 a 3 dias, em 50 mg/m2 duas vezes ao dia.

Se o paciente não tolerar a dose máxima diária devido aos eventos adversos, a dose máxima tolerada deve ser utilizada como terapia de manutenção em combinação com outros agentes antirretrovirais.

Posologia

Adultos

A dose recomendada de Ritonavir (substância ativa) comprimido revestido é de 600 mg (6 comprimidos) duas vezes por dia.

A utilização de um esquema de titulação de doses pode ajudar a reduzir os eventos adversos decorrentes do tratamento, mantendo níveis plasmáticos adequados de Ritonavir (substância ativa).

O Ritonavir (substância ativa) deve ser iniciado com doses de, no mínimo, 300 mg (3 comprimidos) duas vezes ao dia durante um período de três dias, com incrementos de 100 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia, até atingir a dose máxima de 600 mg (6 comprimidos) duas vezes ao dia em um período não superior a 14 dias.

Os pacientes devem ser informados de que os eventos adversos frequentemente observados no início do tratamento, como distúrbios gastrointestinais leves a moderados e parestesia, podem diminuir com a continuidade do tratamento.

Os pacientes não devem ser mantidos com dose de 300 mg (3 comprimidos) duas vezes ao dia por mais de três dias.

A dose máxima diária é de 6 comprimidos de 100 mg duas vezes ao dia, totalizando 1.200 mg ao dia.

Esquemas combinados de inibidores de protease

A experiência clínica de terapia combinada incluindo dose terapêutica de Ritonavir (substância ativa) com outro inibidor de protease é limitado.

O Ritonavir (substância ativa) inibe extensamente o metabolismo da maioria dos inibidores de protease disponíveis. Portanto, qualquer consideração de tratamento combinado com Ritonavir (substância ativa) deve levar em consideração a interação farmacocinética e os dados de segurança dos agentes envolvidos. Há extensa resistência cruzada nesta classe de agentes. Deve-se considerar a combinação de dois inibidores de protease com menor padrão superposto de resistência. O uso do Ritonavir (substância ativa) em tais esquemas deve ser orientado por esses fatores.

Para uso de Ritonavir (substância ativa) com saquinavir, uma cautelosa titulação de dose é utilizada, iniciando-se a terapia com Ritonavir (substância ativa) com doses de 300 mg (3 comprimidos) duas vezes ao dia.

Para uso de Ritonavir (substância ativa) com indinavir, uma cautelosa titulação de dose é utilizada, iniciando-se a terapia com Ritonavir (substância ativa) com doses de 200 mg (2 comprimidos) duas vezes ao dia, com aumento de 100 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia até atingir 400 mg (4 comprimidos) duas vezes ao dia em 2 semanas.

Posologia pediátrica

*A área de superfície corporal (ASC) pode ser calculada com a seguinte equação: ASC (m 2 ) = [Altura (cm) X peso (kg) / 3600]½. **Volumes referentes à apresentação solução oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções

Quando Ritonavir (substância ativa) for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas advertências e precauções.

Reações alérgicas

Foram relatadas reações alérgicas, incluindo urticária, erupções de pele, broncoespasmo, angioedema e, raramente, anafilaxia e síndrome de Stevens-Johnson.

Reações hepáticas

O Ritonavir (substância ativa) é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar Ritonavir (substância ativa) a pacientes com insuficiência hepática moderada a grave. Elevações de transaminases hepáticas excedendo cinco vezes o limite superior de normalidade, hepatite clínica e icterícia ocorreram em pacientes recebendo Ritonavir (substância ativa) isoladamente ou em combinação com outros medicamentos antirretrovirais. Pode haver um risco aumentado de elevação de transaminases em pacientes com hepatite B ou C subjacente. Portanto, deve-se ter cautela quando se administra Ritonavir (substância ativa) a pacientes com doença hepática pré-existente, alterações em enzimas hepáticas ou hepatite.

Houve relatos pós-comercialização de disfunção hepática, incluindo alguns óbitos. Esses casos geralmente ocorreram em pacientes tomando múltiplos medicamentos concomitantes e/ou com AIDS avançada. Uma relação causa/efeito definitiva não foi estabelecida.

Pancreatite

Pancreatite foi observada em pacientes em uso de Ritonavir (substância ativa), incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Alguns casos fatais foram relatados. Pacientes com doença avançada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de elevação de triglicérides e pancreatite.

Pancreatite deve ser considerada se ocorrerem sinais clínicos (náusea e vômitos, dor abdominal) ou alterações laboratoriais (como valores aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de pancreatite. Pacientes que apresentem estes sinais ou sintomas devem ser avaliados e o tratamento com Ritonavir (substância ativa) descontinuado se houver diagnóstico de pancreatite.

Diabetes mellitus /Hiperglicemia

Foram relatados novo aparecimento de Diabetes mellitus, exacerbação de Diabetes mellitus pré-existente e hiperglicemia durante a farmacovigilância de pós-comercialização em pacientes infectados por HIV que receberam tratamento com inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou ajustar as doses de insulina ou hipoglicemiantes orais para o tratamento destes eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que descontinuaram o tratamento com inibidores da protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como estes eventos foram relatados espontaneamente durante a prática clínica, não se pôde estimar a sua frequência e uma relação causal entre o tratamento com inibidores da protease e estes eventos não foi estabelecida. Deve-se considerar a monitoração da glicemia.

Hemofilia

Foram relatados sangramentos aumentados, incluindo hematomas espontâneos de pele e hemartrose, em pacientes com hemofilia tipo A e B, tratados com inibidores de protease. Em alguns casos foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease foi continuado ou reiniciado. Uma relação causal foi postulada, embora não tenha sido estabelecido um mecanismo de ação.

Prolongamento do intervalo PR

Anormalidades do sistema de condução pré-existente ou pacientes recebendo medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo PR (como verapamil ou atazanavir) foram reportados em pacientes. O Ritonavir (substância ativa) mostrou causar discreto e assintomático prolongamente do intervalo de PR em alguns pacientes. Raros casos de bloqueio AV de segundo ou terceiro graus em pacientes com insuficiência cardíaca estrutural subjacente e recebendo Ritonavir (substância ativa). O Ritonavir (substância ativa) deve ser utilizado com cautela nestes pacientes.

Redistribuição de gordura

A redistribuição/acúmulo de gordura corporal incluindo obesidade centrípeta, depósito de gordura dorsocervical (corcunda de búfalo), emagrecimento periférico, perda de gordura na face, aumento das mamas, e aparência cushingoide foram observados em pacientes recebendo terapia antirretroviral. O mecanismo e as consequências destas alterações por longo prazo são ainda desconhecidos. Não foi estabelecida uma relação causal.

Alterações lipídicas

O tratamento com Ritonavir (substância ativa) isoladamente ou em combinação com saquinavir resultou em aumentos substanciais na concentração de triglicérides e colesterol. Dosagens de triglicérides e colesterol devem ser realizadas antes do início e a intervalos periódicos durante o tratamento com Ritonavir (substância ativa). Alterações lipídicas devem ser controladas de forma clinicamente apropriada.

Síndrome da Reconstituição Imunológica

Tal síndrome foi relatada em pacientes infectados por HIV tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo Ritonavir (substância ativa). Durante a fase inicial da terapia antirretroviral combinada, quando o sistema imunológico reage, pacientes podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou a infecções oportunistas latentes (como infecção causada por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci, ou tuberculose), que podem necessitar de avaliação e tratamentos adicionais.

Alterações autoimunes (como Doença de Graves, polimiosite e Síndrome de Guillain-Barré) também foram reportadas durante a fase de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo de início é muito variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Carcinogênese e mutagênese

O Ritonavir (substância ativa) não foi mutagênico ou clastogênico nos estudos in vitro e in vivo que incluíram ensaios de mutação reversa Ames usando S. typhimurium e E. coli, ensaios com linfoma de camundongos, teste de micronúcleo em camundongos e ensaio de aberração cromossômica em linfócitos humanos. Além disso, estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos indicaram que o Ritonavir (substância ativa) não tem ação carcinogênica direta nas dosagens testadas. Uma incidência maior de adenoma hepatocelular foi encontrada em camundongos machos recebendo alta dose de 200 mg/kg/dia. Tais respostas tumorais em fígado de camundongos associadas a compostos não-genotóxicos são consideradas de pequena relevância para a resposta do fígado humano.

Atenção: O uso incorreto causa Resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Uso em idosos

Não há recomendações específicas para o uso de Ritonavir (substância ativa) em idosos.

Uso pediátrico

Em pacientes com idade entre 1 mês e 21 anos, infectados por HIV, a atividade antiviral e o perfil de eventos adversos observados durante estudos clínicos e a experiência pós-comercialização foram similares aos de pacientes adultos.

Uso na gravidez, fertilidade e reprodução

O Ritonavir (substância ativa) não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos machos que receberam doses orais de até 125 mg/kg/dia (exposição média sérica de 61 mcg.h/mL) ou em ratas que receberam até 75 mg/kg/dia (91 mcg.h/mL). Não foi possível administrar doses superiores devido à toxicidade hepática.

Em ratos e coelhos, não foram observadas malformações associadas ao tratamento com Ritonavir (substância ativa). A toxicidade observada no crescimento dos ratos (reabsorções fetais, diminuição do peso fetal, atraso da ossificação e variações no desenvolvimento) ocorreu com uma dose tóxica materna de 75 mg/kg/dia (exposição média sérica de 45 mcg.h/mL). Um aumento discreto na incidência de criptorquidia foi observado em ratos que receberam 35 mg/kg/dia (34 mcg.h/mL). A toxicidade do crescimento observada em coelhos (reabsorções, diminuição do tamanho da ninhada, diminuição do peso fetal) ocorreu com uma dose tóxica materna de 110 mg/kg/dia.

Não existem ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

A partir de janeiro de 2012, o Registo de Gravidez em uso de Antirretroviral (APR) recebeu relatórios prospectivos de 3860 exposições a regimes contendo Ritonavir (substância ativa) (1567 expostas no primeiro trimestre e 2293 expostas no segundo e terceiro trimestres). Malformações congênitas ocorreram em 35 de 1567 (2,2%) nascidos vivos (exposição no primeiro trimestre) e 59 de 2293 (2,6%) nascidos vivos (segundo/terceiro trimestre de exposição).

Entre as mulheres grávidas em uma população de referência dos EUA, a taxa de defeitos congênitos é de 2,7%. Não houve associação entre Ritonavir (substância ativa) e malformações congênitas gerais observadas na APR. Considerando que os estudos de reprodução animal nem sempre podem predizer a resposta humana, este medicamento somente deve ser usado durante a gravidez quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos.

Categoria de risco: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se Ritonavir (substância ativa) é excretado no leite humano. Já que vários medicamentos são excretados no leite humano e se desconhecem os efeitos de Ritonavir (substância ativa) no desenvolvimento das crianças, Ritonavir (substância ativa) somente deve ser administrado a lactantes quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos. Não se recomenda que mulheres infectadas pelo HIV amamentem seus filhos para evitar a transmissão do HIV.

Interações medicamentosas

Agentes antigotosos

Interações medicamentosas fatais e de risco à vida foram reportadas em pacientes tratados com colchicina e inibidores fortes da CYP3A como o Ritonavir (substância ativa).

Antipsicóticos

Deve-se ter cautela no uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e quetiapina. Devido à inibição da enzima CYP3A por Ritonavir (substância ativa), espera-se um aumento das concentrações de quetiapina, podendo levar a efeitos tóxicos relacionados a este antipsicótico.

Corticosteroides

O uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e fluticasona (inalatória, injetável, ou intranasal), budesonida, triancinolona ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela enzima CYP3A4 não é recomendado a menos que os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal. O uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e propionato de fluticasona pode aumentar significativamente a concentração de propionato de fluticasona no plasma e reduzir a concentração sérica de cortisol. Efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal, foram relatados quando Ritonavir (substância ativa) foi administrado concomitantemente com propionato de fluticasona, budesonida, ou triancinolona injetável.

Inibidores da PDE5

A administração de Ritonavir (substância ativa) e avanafil não é recomentada. Atenção especial deve ser dada quando sildenafila, tadalafila ou vardenafila forem prescritos para o tratamento da disfunção erétil em pacientes que estejam recebendo Ritonavir (substância ativa). Presume-se que a administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) e de tais drogas aumente substancialmente suas concentrações e possa resultar num aumento dos eventos adversos, tais como hipotensão e ereção prolongada. O uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e sildenafila é contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

Produtos fitoterápicos

Pacientes utilizando Ritonavir (substância ativa) não devem usar produtos contendo Erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a administração concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas de Ritonavir (substância ativa). Isto pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Os inibidores da HMG-CoA redutase sinvastatina e lovastatina são altamente dependentes do CYP3A para seu metabolismo, de modo que o uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e sinvastatina ou lovastatina é contraindicado devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise). Recomenda-se também cautela e redução das doses se Ritonavir (substância ativa) for administrado concomitantemente com atorvastatina, metabolizada em menor extensão pelo CYP3A4. Mesmo considerando que a eliminação de rosuvastatina não é dependente do CYP3A, uma elevação da exposição de rosuvastatina foi relatada com o uso concomitante com Ritonavir (substância ativa). Se o tratamento com um inibidor da HMG-CoA redutase for indicado, recomenda-se utilizar a pravastatina ou fluvastatina.

Antagonistas alfa1-adrenoreceptores

Com base em estudos de interação medicamentosa com cetoconazol outro potente inibidor do CYP3A4, e alfuzosina, um aumento significativo de alfuzosina ocorreu quando da administração de Ritonavir (substância ativa) (600mg duas vezes ao dia). Portanto, alfuzosina não deve ser coadministrado com Ritonavir (substância ativa).

Antimicobacterianos

Saquinavir Ritonavir (substância ativa), não devem ser administrados concomitantemente com rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade grave (aumento das transaminases hepáticas) se as três substâncias forem administradas concomitantemente.

A coadministração de bedaquilina com forte inibidor da CYP3A4 pode aumentar a exposição sistêmica da bedaquilina, que pode potencialmente aumentar o risco de reações adversas relacionadas à bedaquilina. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Ritonavir (substância ativa), somente se o benefício da coadministração for superior aos riscos.

A coadministração de delamanide com um potente inibidor da CYP3A (Ritonavir (substância ativa)) pode aumentar ligeiramente a exposição ao metabólito delamanide, que tem sido associada com o prolongamento do intervalo QTc. Portanto, se a co-administração de delamanide com Ritonavir (substância ativa) é considerada necessária, é recomendada a monitorização frequente por ECG durante todo o período de tratamento com delamanide.

Inibidor de protease

Tipranavir coadministrado com 200 mg de Ritonavir (substância ativa) foi associado com relatos de hepatite clínica e descompensação hepática, incluindo algumas fatalidades. É necessária vigilância extra em pacientes com hepatite B crônica ou coinfecção por hepatite C, já que esses pacientes tem um risco aumentado de hepatotoxicidade.

Resistência/Resistência cruzada

O potencial de resistência cruzada entre inibidores de protease não foi completamente explorado. Portanto, não se sabe qual será o efeito do tratamento com Ritonavir (substância ativa) sobre a atividade de inibidores de protease administrados concomitantemente ou subsequentemente.

Exames laboratoriais

Ritonavir (substância ativa) foi associado a alterações de triglicérides, colesterol, transaminases (AST e ALT), GGT, CPK e ácido úrico. Recomenda-se realizar testes laboratoriais adequados antes do início do tratamento com Ritonavir (substância ativa) e periodicamente durante o tratamento, ou na presença de sinais ou sintomas clínicos.

Reações Adversas

Quando Ritonavir (substância ativa) for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas reações adversas.

Adultos

Reações adversas muito comuns (>1/10)

Alterações do sistema nervoso

Disgeusia, cefaleia e parestesia.

Alterações gastrointestinais

Diarreia, náusea, parestesia oral e vômito.

Gerais

Fadiga.

Reações adversas comuns (>1/100 e <1/10)

Alterações laboratoriais

Aumento sanguíneo de triglicérides, teste de função hepática anormal.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Linfadenopatia.

Alterações do sistema nervoso

Distúrbio de atenção, tontura, hiperestesia, hipoestesia, hiporreflexia, neuropatia periférica, sonolência e tremor.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Dispneia, tosse, dor orofaríngea, irritação na garganta.

Alterações gastrointestinais

Desconforto abdominal, distensão abdominal, dor abdominal, dor abdominal superior, fezes alteradas, constipação, boca seca, dispepsia, eructação, flatulência e hipoestesia oral.

Alterações renais e urinárias

Disúria.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Hiperidrose, suores noturnos, prurido, rash, rash maculopapular, rash papular e sensação de queimação na pele.

Alterações metabólicas e nutricionais

Diminuição do apetite e hipertrigliceridemia, perda de peso.

Alterações musculoesqueléticas e de articulações

Artralgia, espasmos musculares e mialgia.

Infestações e infecções

Faringite.

Alterações vasculares

Rubor, fogachos (ondas de calor).

Gerais

Astenia, calafrios, sensação de calor, indisposição, edema periférico, dor e febre.

Alterações psiquiátricas

Ansiedade, depressão e insônia.

Reações adversas incomuns (>1/1000 e <1/100)

Alterações laboratoriais

Anormalidade de enzimas hepáticas.

Alterações cardíacas

Palpitações, taquicardia sinusal e taquicardia, aumento do fluxo cardíaco.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Alterações do sistema nervoso

Ageusia, amnésia, alterações de equilíbrio, descoordenação, vertigem postural, hipogeusia, danos mentais, parosmia, pré-síncope, hiperatividade psicomotora, síncope, alteração no campo visual.

Alterações visuais

Visão anormal, dor ocular, uveíte, acuracidade visual diminuída, visão turva, prejuízo visual.

Alterações do ouvido e labirinto

Desconforto auricular, dor de ouvido, zumbido e vertigem.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Garganta seca, soluços, dificuldade de respirar, roncos no peito, alterações respiratórias.

Alterações gastrointestinais

Estomatite aftosa, quelite, colite, disfagia, desconforto epigástrico, fezes pálidas, gastrite, hipermotilidade gastrointestinal, sons gastrointestinais anormais, doença do refluxo gastroesofágico, gengivite, glossodinia, hematoquesia, hemorroida, ulcerações na boca, dor esofágica, proctalgia, tentativa de vômito sem êxito e estomatite.

Alterações renais e urinárias

Noctúria, polaquiúria e poliúria.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Acne, suor frio, pele seca, eczema, eritema, petéquia, reação de fotossensibilidade, rash eritematoso, rash macular, rash pruriginoso, seborreia, esfoliação da pele, irritação da pele, aquecimento da pele e urticária.

Alterações metabólicas e nutricionais

Desidratação e diabetes mellitus.

Alterações musculoesqueléticas e de articulações

Dor nas costas, dor na costela, rigidez na articulação, inchaço na articulação, espasmo muscular, fraqueza muscular, rigidez musculoesquelética, dor no pescoço e sensação de peso. Infestações e infecções: foliculite, rinite, sinusite e infecção viral.

Alterações vasculares

Frieza periférica.

Alterações do sistema imune

Hipersensibilidade. Gerais: desconforto no peito, dor torácica, desconforto, frio, nervosismo, modo de andar anormal, síndrome gripal, irritabilidade, sensibilidade e sede, aumento da temperatura corpórea.

Alterações hepatobiliares

Hepatite, hepatomegalia, hepatotoxicidade e amolecimento do fígado.

Alterações do sistema reprodutivo e mamas

Disfunção erétil e alterações penianas.

Alterações psiquiátricas

Alterações nos sonhos, agitação, confusão, desorientação, euforia, alucinações, diminuição da libido, nervosismo e alterações de sono. Danos, envenenamento e complicações de procedimento: contusão e queimadura de sol. Procedimentos médicos e cirúrgicos: vasodilatação.

Reações adversas raras (>1/10000 e <1/1000)

Alterações laboratoriais e investigações

Diminuição da hemoglobina e exames neurológicos anormais.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Linfadenite e linfocitose.

Alterações do sistema nervoso

Ataxia, alterações cognitivas, convulsão, convulsão do tipo Grande Mal, enxaqueca, contrações musculares involuntárias, neuralgia, paralisia, sono de baixa qualidade e sedação.

Alterações visuais

Blefarite, diplopia, irite, fotofobia e escotoma cintilante.

Alterações do ouvido e labirinto

Hipoacusia.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Broncoespasmo, epistaxe, hipoventilação, distúrbio pulmonar, congestão nasal, edema faríngeo, congestão sinusal e espirros.

Alterações gastrointestinais

Prurido anal, distúrbio retal, doença de Crohn, diarreia sanguinolenta, fezes sem cor, distúrbio gastrointestinal, hipercloridria, edema e inchaço dos lábios, ulceração labial, esofagite, pancreatite, incapacidade de defecar e ulceração lingual.

Alterações renais e urinárias

Hematúria, nefrolitíase e insuficiência renal.

Alterações da pele e tecido subcutâneo

Dermatite, dermatite acneiforme, dermatite de contato, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, equimose, rash esfoliativo, edema periorbital, psoríase, rash folicular, rash vesicular, rosácea, dermatite seborreica, edema facial, telangiectasia.

Alterações metabólicas e nutricionais

Hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipemia, hipovitaminose, polidipsia.

Alterações musculoesqueléticas e de articulações

Artropatia, miosite e dor mandibular.

Infestações e infecções

Gastroenterite, hepatite infecciosa, síndrome gripal, abscesso dentário e uretrite.

Alterações vasculares

Hipotensão, hipotensão postural, distúrbio vascular periférico.

Gerais

Edema.

Alterações hepatobiliares

Colangite.

Alterações psiquiátricas

Alterações de ciclotimia, alterações emocionais, perda de libido, depressão maior, pesadelos, inquietação, inibição sexual, terror noturno, alteração do pensamento e tiques.

Danos, envenenamento e complicações de procedimento

Quedas e ferimentos acidentais.

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos foram relatados durante o período de comercialização de Ritonavir (substância ativa). A frequência das reações adversas na póscomercialização é desconhecida.

Alterações do sistema nervoso

Há relatos de convulsões. Relação de causa e efeito não foi estabelecida.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Desidratação, geralmente associada a sintomas gastrointestinais, e algumas vezes resultando em hipotensão, síncope ou insuficiência renal. Síncope, hipotensão ortostática e insuficiência renal também foram relatadas sem evidência de desidratação.

Alterações cardíacas

Há relatos de infarto do miocárdio. Alterações do sistema reprodutor: menorragia.

Alterações de pele e tecido subcutâneo

Necrólise epidérmica tóxica. Na Tabela 4 estão relacionadas às alterações de parâmetros laboratoriais ocorridas em pacientes adultos tratados com Ritonavir (substância ativa), independentemente da comprovação de relação causa/efeito. A maioria dos pacientes recebia outros medicamentos concomitantes.

Tabela 4 Pacientes adultos que ultrapassaram o limite nos parâmetros bioquímicos ou hematológicos em Estudos combinados Fase II/III 1LSN = Limite superior da normalidade.

Pacientes Pediátricos

Eventos Adversos Emergentes com o Tratamento

O Ritonavir (substância ativa) foi estudado em 265 pacientes pediátricos com idades entre 1 mês e 21 anos. O perfil de eventos adversos observados durante os estudos clínicos pediátricos foi similar aquele de pacientes adultos.

Vômito, diarreia e erupção cutânea/alergia foram os únicos eventos adversos clínicos relacionados à droga de intensidade moderada a grave observados em>2% dos pacientes pediátricos registrados em estudos clínicos do Ritonavir (substância ativa).

Anormalidades Laboratoriais

As seguintes anormalidades laboratoriais classe 3-4 ocorreram em mais de 3% dos pacientes pediátricos que receberam tratamento com Ritonavir (substância ativa), seja sozinho ou combinado com inibidores da transcriptase reversa: neutropenia (9%), hiperamilasemia (7%), trombocitopenia (5%), anemia (4%), e AST elevada (3%).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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