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Ribomustin - Bula

Principio activo: Bendamustina

Para que serve

Bendamustina (substância ativa) é indicado para tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica (estadio B ou C de Binet) que não receberam terapia anterior e não são elegíveis para terapia à base de fludarabina.

Contraindicação

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente da fórmula; Durante a amamentação; Insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL); Pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min; Icterícia; Supressão grave da medula óssea e alterações graves na contagem de células sanguíneas (contagem de leucócitos < 3.000/μL e de plaquetas < 75.000/μL); Cirurgia de grande porte menos de 30 dias antes do início do tratamento; Infecções envolvendo especialmente leucocitopenia; Vacinação contra a febre amarela 6 meses antes ou 6 meses após o tratamento com Bendamustina (substância ativa).

Como usar

Ao manusear o Bendamustina (substância ativa), usar luvas e roupas de proteção para evitar a inalação ou o contato com a pele ou mucosas. As partes do corpo contaminadas devem ser lavadas cuidadosamente com água e sabão, os olhos devem ser lavados com solução salina fisiológica. Se possível, recomenda-se trabalhar em bancadas especiais de segurança (fluxo laminar) com lâmina descartável absorvente, impermeável a líquidos.

Gestantes não devem manusear o produto.

O pó liofilizado para solução injetável para infusão deve ser reconstituído com água para injetáveis, diluído em solução de cloreto de sódio 0,9% (9 mg/mL) e administrado por infusão intravenosa. Devem ser usadas técnicas de assepsia.

Reconstituição

Reconstituir cada frasco-ampola de Bendamustina (substância ativa) contendo 25 mg de cloridrato de Bendamustina (substância ativa) com 10 mL de água para injetáveis e agitar.

Reconstituir cada frasco-ampola de Bendamustina (substância ativa) contendo 100 mg de cloridrato de Bendamustina (substância ativa) com 40 mL de água para injetáveis e agitar.

O pó liofilizado reconstituído contém 2,5 mg de cloridrato de Bendamustina (substância ativa) por mL e é uma solução incolor límpida.

Diluição

Assim que uma solução límpida for obtida (em geral depois de 5-10 minutos), diluir a dose total recomendada de Bendamustina (substância ativa) imediatamente em solução de cloreto de sódio 0,9% para produzir um volume final de aproximadamente 500 mL.

Bendamustina (substância ativa) deve ser diluído somente em cloreto de sódio 0,9%. Não usar nenhuma outra solução injetável para diluir o medicamento.

Administração

A solução é administrada por infusão intravenosa durante 30 a 60 minutos.

Os frascos-ampola são de uso único.

O produto não utilizado ou a sobra do produto deve ser descartado de acordo com os requisitos apropriados.

Posologia do Bendamustina

Indicação

Posologia

Leucemia linfocítica crônica (LLC)

100 mg/m2 nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias, até no máximo 6 ciclos

O tratamento deve ser interrompido ou adiado se os valores de leucócitos e/ou plaquetas caírem para < 3.000/μL ou < 75.000/μL, respectivamente. O tratamento pode ser continuado depois que a contagem de leucócitos aumentar para > 4.000/μL e de plaquetas para > 100.000/μL.

O valor mais baixo (Nadir) de leucócitos e plaquetas é alcançado depois de 14-20 dias, com regeneração depois de 3-5 semanas. Durante os intervalos livres de tratamento, o monitoramento rigoroso das contagens sanguíneas é recomendado.

No caso de toxicidade não hematológica, as reduções da dose devem ser baseadas no pior grau dos critérios comuns de toxicidade (CTC) no ciclo anterior. Uma redução de 50% da dose é recomendada no caso de toxicidade grau 3. A interrupção do tratamento é recomendada no caso de toxicidade de grau 4.

Se o paciente necessitar de modificação da dose, a dose reduzida calculada individualmente deve ser administrada no dia 1 e 2 do respectivo ciclo de tratamento.

Insuficiência hepática

Com base nos dados de farmacocinética, não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL). Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL).

Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. Bendamustina (substância ativa) não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina total > 3 x LSN).

Insuficiência renal

A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Bendamustina (substância ativa) não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min.

Pacientes pediátricos

Como há dados limitados, a segurança e eficácia da Bendamustina (substância ativa) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos.

A taxa de resposta global para pacientes mais novos que 65 anos de idade foi 70% (n=82) para Bendamustina (substância ativa) e 30% (n=69) para clorambucil. A taxa de reposta global para pacientes de 65 anos ou mais foi 47% (n=71) para Bendamustina (substância ativa) e 22% (n=79) para clorambucil.

Em pacientes mais novos que 65 anos de idades, a sobrevida livre de progressão mediana foi 19 meses no grupo de Bendamustina (substância ativa) e 8 meses no grupo de clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão mediana foi 12 meses no grupo de Bendamustina (substância ativa) e 8 meses no grupo de clorambucil.

Precauções

Mielossupressão

Os pacientes tratados com o cloridrato de Bendamustina (substância ativa) podem apresentar mielossupressão (falência da medula óssea). No evento de mielossupressão relacionada ao tratamento, os leucócitos (incluindo os neutrófilos), as plaquetas, a hemoglobina, devem ser monitorados e reavaliados antes do início do próximo ciclo de tratamento.

Antes do início do próximo ciclo de terapia, os seguintes parâmetros são recomendados leucócitos > 4.000/μL e/ou plaquetas > 100.000/μL.

Mielossupressão relacionada ao tratamento pode requerer um ajuste de dose e/ou atraso na dose.

Bendamustina (substância ativa) não deve ser usado durante supressão severa da medula óssea e alterações severas das contagens sanguíneas.

Infecções

Infecção, incluindo pneumonia e sepse, foi relatada. Em casos raros, a infecção estava associada com hospitalização, choque séptico e óbito. Pacientes com mielossupressão depois do tratamento com o cloridrato de Bendamustina (substância ativa) são mais susceptíveis às infecções. Pacientes com mielossupressão após o tratamento com Bendamustina (substância ativa) devem ser aconselhados a entrar em contato com o médico se tiveram sinais ou sintomas de infecção, incluindo febre ou sintomas respiratórios.

Reações cutâneas

Várias reações de pele foram relatadas. Estes eventos incluíram erupção cutânea, reações cutâneas tóxicas e exantema bolhoso. Alguns eventos ocorreram quando o cloridrato de Bendamustina (substância ativa) foi administrado em combinação com outros agentes antineoplásicos, de forma que a relação precisa é incerta. Ao ocorrer reações cutâneas, elas podem ser progressivas e de maior gravidade com tratamentos adicionais; por isso, pacientes com reações cutâneas devem ser monitorados de perto. Se as reações cutâneas forem severas ou progressivas, Bendamustina (substância ativa) deve ser interrompido ou descontinuado.

Para reações cutâneas graves, o tratamento deve ser descontinuado se houver suspeita de relação com o cloridrato de Bendamustina (substância ativa). Casos de síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica foram reportados quando Bendamustina (substância ativa) foi administrada concomitantemente com alopurinol e outros medicamentos conhecidos por causar essas síndromes.

Pacientes com distúrbios cardíacos

Durante o tratamento com o cloridrato de Bendamustina (substância ativa), a concentração de potássio sérico deve ser monitorada cuidadosamente e suplementação de potássio deve ser administrada quando K+ < 3,5 mEq/L, e uma avaliação por ECG deve ser realizada.

Foram relatados casos fatais de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca com o tratamento com Bendamustina (substância ativa), além do risco de arritmias cardíacas associadas à fibrilação atrial.

Náusea/vômito

Um antiemético pode ser administrado para o tratamento sintomático da náusea e do vômito.

Síndrome da lise tumoral

Síndrome da lise tumoral associada ao tratamento com Bendamustina (substância ativa) foi relatada em pacientes em estudos clínicos. O início tende a ocorrer dentro de 48 horas após a primeira dose de Bendamustina (substância ativa) e, sem intervenção, pode levar à insuficiência renal aguda e ao óbito.

Medidas preventivas incluem estado adequado da volemia, monitoramento rigoroso da química sanguínea, particularmente dos níveis de potássio e ácido úrico. O uso de alopurinol durante a primeira e a segunda semana de tratamento com Bendamustina (substância ativa) pode ser considerado, mas não necessariamente como padrão.

Anafilaxia

Reações à infusão do cloridrato de Bendamustina (substância ativa) ocorreram frequentemente nos estudos clínicos. Os sintomas são, em geral, leves e incluem febre, calafrios, prurido e erupção cutânea. Em raras ocasiões, ocorreram reações anafiláticas e anafilactoides graves. Os pacientes devem ser questionados sobre sintomas sugestivos de reações à infusão depois do primeiro ciclo de tratamento.

Medidas para evitar reações graves, incluindo administração de anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteroides, devem ser consideradas em ciclos subsequentes em pacientes que apresentaram reações à infusão anteriormente.

Os pacientes que apresentaram reações do tipo alérgica de grau 3 ou pior não receberam a medicação novamente.

Contracepção

O cloridrato de Bendamustina (substância ativa) é teratogênico e mutagênico.

As mulheres não devem ficar grávidas durante o tratamento.

Mulheres férteis devem usar medidas contraceptivas altamente eficazes enquanto estiverem sob tratamento com Bendamustina (substância ativa). Aquelas que utilizam métodos hormonais de controle de natalidade, devem adicionar um método de barreira. Não existem estudos de interação de Bendamustina (substância ativa) com contraceptivos hormonais.

Os pacientes homens não devem ter filhos durante e até 6 meses após o tratamento. É aconselhável procurar orientações sobre conservação do sêmen antes do tratamento com Bendamustina (substância ativa) devido a uma possível infertilidade irreversível.

Extravasamento

Em caso de extravasamento a administração deve ser interrompida imediatamente. A agulha deve ser removida depois de uma pequena aspiração. Depois disso, a área afetada do tecido deve ser resfriada. O braço deve ser elevado. Tratamentos adicionais, como o uso de corticosteroides, não apresentam benefício claro.

Outras neoplasias

Há relatos de tumores secundários, incluindo síndrome mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda e carcinomas brônquicos. A associação com a terapia com Bendamustina (substância ativa) não foi determinada.

Reativação de Hepatite B

Reativação do vírus da Hepatite B, incluindo Hepatite B e desfecho fatal foram reportados.

Os pacientes devem receber medidas apropriadas para detecção de infecção por Hepatite B antes da administração de Bendamustina (substância ativa), a função hepática e marcadores de Hepatite B devem ser monitorados regularmente e medicação apropriada e/ou profilaxia deve ser usada para prevenir a reativação do vírus da hepatite B.

Informação pré-clínica

Reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico, foram as seguintes:

Investigações histológicas em cães mostraram hiperemia da mucosa e hemorragia no trato gastrointestinal, visíveis macroscopicamente. As investigações microscópicas mostraram alterações extensas do tecido linfático, indicando imunossupressão e alterações tubulares dos rins e testículos, assim como alterações necróticas e atróficas do epitélio prostático. Estudos em animais mostraram que a Bendamustina (substância ativa) é embriotóxica e teratogênica. A Bendamustina (substância ativa) induz aberrações cromossômicas e é mutagênica in vivo, assim como in vitro. A Bendamustina (substância ativa) é carcinogênica em estudos de longo prazo em fêmeas de camundongos.

Insuficiência hepática

Com base nos dados de farmacocinética, não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL).

Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL).

Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. Bendamustina (substância ativa) não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina total > 3 x LSN).

Insuficiência renal

A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Bendamustina (substância ativa) não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min.

Pacientes pediátricos

Como há dados limitados, a segurança e eficácia da Bendamustina (substância ativa) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos. Pacientes com até 84 anos de idade foram incluídos nos estudos clínicos. Para a indicação de LLC a idade máxima de pacientes incluídos foi de 83 anos.

A taxa de resposta global para pacientes mais novos que 65 anos de idade foi 70% (n=82) para Bendamustina (substância ativa) e 30% (n=69) para clorambucil. A taxa de reposta global para pacientes de 65 anos ou mais foi 47% (n=71) para Bendamustina (substância ativa) e 22% (n=79) para clorambucil.

Em pacientes mais novos que 65 anos de idade, a sobrevida livre de progressão mediana foi 19 meses no grupo de Bendamustina (substância ativa) e 8 meses no grupo de clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão mediana foi 12 meses no grupo de Bendamustina (substância ativa) e 8 meses no grupo de clorambucil.

Gravidez (Categoria D), amamentação e fertilidade

Gravidez

Os dados do uso de Bendamustina (substância ativa) em mulheres grávidas são insuficientes. Em estudos pré-clínicos, Bendamustina (substância ativa) foi letal para o embrião e o feto, teratogênico e genotóxico. Estudos em animais revelaram malformações esqueléticas e viscerais (exencefalia, fenda palatina, deformidades da coluna vertebral e costela acessória) e redução do peso fetal.

Mulheres com potencial para engravidar devem realizar teste de gravidez antes e usar métodos contraceptivos eficazes durante e 6 meses após o tratamento com Bendamustina (substância ativa). Bendamustina (substância ativa) não deve ser usado durante a gravidez exceto se o benefício supera os riscos. A mãe deve ser informada sobre o risco para o feto. Se o tratamento com Bendamustina (substância ativa) for absolutamente necessário durante a gestação, ou se ocorrer gravidez durante o tratamento, a paciente deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser acompanhada com cuidado.

A possibilidade de aconselhamento genético deve ser considerada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Não se sabe se a Bendamustina (substância ativa) é excretada no leite materno. Portanto, Bendamustina (substância ativa) é contraindicado durante a lactação. A lactação deve ser interrompida durante o tratamento com Bendamustina (substância ativa).

Fertilidade

Homens em tratamento com Bendamustina (substância ativa) são aconselhados a não engravidarem suas parceiras durante e por 6 meses após o fim do tratamento. Aconselhamento sobre a conservação do esperma é recomendado antes do início do tratamento devido à possibilidade de infertilidade irreversível após o tratamento com Bendamustina (substância ativa).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos da Bendamustina (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

No entanto, ataxia, neuropatia periférica e sonolência foram relatadas durante o tratamento com Bendamustina (substância ativa). Os pacientes devem ser instruídos a evitar realizar tarefas potencialmente perigosas, como dirigir e operar máquinas, caso apresentem estes sintomas.

Reações Adversas

As reações adversas a seguir foram observadas em pacientes tratados com Bendamustina (substância ativa).

Após a injeção acidental no tecido ao invés de um vaso sanguíneo (injeção extravascular), foram observadas alterações de tecido (necroses) muito raramente. A ardência no local de punção da agulha de infusão poderá representar um sinal de uma administração fora do vaso sanguíneo. As consequências de uma administração deste tipo poderão ser dores e lesões cutâneas de difícil cicatrização.

Havendo uma interferência na função da medula óssea, a dosagem do Bendamustina (substância ativa) será determinada novamente pelo médico. Em geral, a função da medula óssea se normaliza novamente após o tratamento. A função da medula óssea prejudicada aumenta o risco de infecções e sangramentos.

Classe de sistema de órgãos Categoria de frequência Reações adversas
Infecções e infestações Reação muito comum (> 1/10) Infecções, infecção por herpes zoster/simplex, infecção pulmonar e do trato respiratório superior
Distúrbios cardiovasculares Dispneia
Distúrbios gastrointestinais Náusea, vômitos
Distúrbios do sangue e do sistema linfático Leucopenia, redução da hemoglobina no sangue, trombocitopenia, linfopenia (incluindo contagem de CD4 diminuída), neutropenia febril
Investigações Aumento da creatinina no sangue, aumento da ureia no sangue
Distúrbios gerais e condições no local de administração Pirexia, fadiga, inflamação de mucosa
Infecções e infestações Reação comum (> 1/100 e < 1/10) Pneumonia, infecção do trato urinário, infecção por citomegalovírus
Distúrbios cardiovasculares Distúrbios do ritmo cardíaco (arritmia, palpitações, fibrilação atrial), hipotensão, hipertensão, distúrbios da função cardíaca (insuficiência cardíaca), rubor, dor torácica
Distúrbios gastrointestinais Diarreia, constipação, estomatite
Distúrbios do metabolismo e da nutrição Anorexia, hipocalemia, desidratação
Distúrbios do sistema musculoesquelético Dores
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Dermatite, urticária, alterações cutâneas, queda de cabelo
Distúrbios psiquiátricos Insônia
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Distúrbio da função pulmonar, tosse
Distúrbios do sistema reprodutivo Amenorreia
Distúrbios do sangue e do sistema linfático Anemia, neutropenia, hemorragias, eosinofilia
Distúrbios gerais e condições no local de administração Calafrios, edema
Distúrbios do metabolismo e nutrição Síndrome de lise tumoral
Investigações Aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento de fosfatase alcalina, aumento de bilirrubina no sangue
Distúrbios cardiovasculares Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100)

Derrame pericárdico

Infecções e infestações

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1000)

Septicemia
Distúrbios do sistema imunológico Reação anafilática, reação anafilactoide
Distúrbios da pele e do tecido cutâneo Eritema, dermatite, prurido, exantema maculopapular, hiperidrose
Distúrbios do sistema nervoso Sonolência; afonia
Distúrbios vasculares Choque circulatório
Infecções e infestações Reação muito rara (> 1/10.000) Pneumonia atípica
Distúrbios gastrointestinais Hemorragias estomacais ou intestinais, esofagite hemorrágica
Distúrbios do sistema cardiovascular Taquicardia, infarto do miocárdio, dor torácica, insuficiência cardíaca, flebite
Distúrbios do sistema imunológico Choque anafilático
Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia, parestesia, neuropatia periférica, síndrome anticolinérgica, distúrbios neurológicos, ataxia, encefalite
Distúrbios do sistema reprodutivo Infertilidade
Distúrbios do sistema respiratório Fibrose pulmonar
Distúrbios do sangue e do sistema linfático Hemólise
Distúrbios gerais e condições no local de administração Insuficiência múltipla de órgãos

Existem relatos sobre tumores secundários (síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda, carcinoma brônquico) após o tratamento com Bendamustina (substância ativa). Até hoje não foi possível constatar uma correlação evidente com o Bendamustina (substância ativa).

Em um número pequeno de casos, relatou-se reações cutâneas graves (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica). Não foi esclarecido se existe uma correlação com o Bendamustina (substância ativa).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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