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Regorafenibe - Bula

Para que serve

Regorafenibe (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou não ressecáveis, que tenham progredido ou experimentaram intolerância ao tratamento prévio com imatinibe e sunitinibe.

Contraindicação

Não há contraindicação para o uso de Regorafenibe (substância ativa).

Como usar

Uso oral.

Posologia

Regime de dose

A dose recomendada é de 160 mg de Regorafenibe (substância ativa) (4 comprimidos revestidos contendo 40 mg de Regorafenibe (substância ativa) cada) ingeridos via oral uma vez ao dia durante 3 semanas de terapia, seguido de 1 semana sem terapia para compreender um ciclo de 4 semanas.

Os comprimidos revestidos de Regorafenibe (substância ativa) devem ser ingeridos inteiros com água, na mesma hora de cada dia, após refeição leve que contenha menos que 30% de gordura. Exemplo de refeição leve (pouca gordura) inclui uma xícara de cereal, 250 mL ou um copo de leite desnatado, uma torrada com geleia, suco de maçã e uma xícara de café ou chá (520 calorias, 2 g de gordura, 17 g de proteína, 93 g de carboidrato).

Se uma dose de Regorafenibe (substância ativa) for esquecida, a mesma deve ser ingerida no mesmo dia, assim que o paciente se lembrar. O paciente não deve ingerir duas doses no mesmo dia para compensar uma dose esquecida. No caso de vômito após a administração de Regorafenibe (substância ativa), o paciente não deve ingerir comprimidos adicionais.

O tratamento deve continuar enquanto os benefícios forem observados ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Modificação da dose

A interrupção e/ou redução da dose podem ser necessárias baseado na segurança e tolerabilidade individual. Modificações da dose devem ser aplicadas a cada 40 mg (um comprimido). A dose diária mais baixa recomendada é de 80 mg. A dose diária máxima é de 160 mg.

Para modificações recomendadas da dose e medidas em caso de reações cutâneas mão-pé (HFSR/síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar) – veja Tabela 2.

Tabela 2: Modificações de dose recomendadas e medidas para HFSR

Grau de toxicidade da pele Ocorrência Modificações de dose recomendadas e medidas
Grau 1 Qualquer Manter os níveis de dose e instituir imediatamente medidas de suporte para alívio dos sintomas.
Grau 2 Primeira ocorrência

Diminuir a dose em 40 mg (um comprimido revestido) e instituir imediatamente medidas de suporte.

Se não ocorrer melhora, apesar da redução da dose, interromper a terapia por no mínimo 7 dias, até a resolução da toxicidade para Grau 0- 1.

O reescalonamento da dose é permitido a critério médico.

Nenhuma melhora em 7 dias ou segunda ocorrência

Interromper a terapia até resolução da toxicidade para Grau 0-1.

Quando retomar o tratamento, diminuir a dose em 40 mg (um comprimido revestido).

O reescalonamento da dose é permitido a critério médico.

Terceira ocorrência

Interromper a terapia até resolução da toxicidade para Grau 0-1.

Quando retomar o tratamento, diminuir a dose em 40 mg (um comprimido revestido).

O reescalonamento da dose é permitido a critério médico.

Quarta ocorrência Descontinuação do tratamento.
Grau 3 Primeira ocorrência

Instituir imediatamente medidas de suporte.

Interromper a terapia por no mínimo 7 dias até resolução da toxicidade para Grau 0-1.

Quando retomar o tratamento, diminuir a dose em 40 mg (um comprimido revestido).

O reescalonamento da dose é permitido a critério médico.

Segunda ocorrência

Instituir imediatamente medidas de suporte. Interromper a terapia por no mínimo 7 dias até resolução da toxicidade para Grau 0-1.

Quando retomar o tratamento, diminuir a dose em 40 mg (um comprimido revestido).

Terceira ocorrência Descontinuação do tratamento.

Para medidas recomendadas e modificações de dose em caso de agravamento dos testes de função hepática considerados relacionados ao tratamento com Regorafenibe (substância ativa), veja Tabela 3.

Tabela 3: Medidas recomendadas e modificações de dose em caso de anormalidades no teste de função hepática relacionado ao medicamento

Elevações observadas de ALT e/ou AST Ocorrência Medidas recomendadas e modificação de dose
≤ 5 vezes maior que o limite normal (LSN) (máximo grau 2) Qualquer ocorrência

Continuar o tratamento com Regorafenibe (substância ativa).

Monitorar a função hepática semanalmente até as transaminases retornarem a < 3 vezes LSN (Grau 1) ou valor de base.

> 5 vezes LSN até ≤ 20 vezes LSN (grau 3) Primeira ocorrência

Interromper o tratamento com Regorafenibe (substância ativa).

Monitorar semanalmente as transaminases até retornarem a < 3 vezes LSN ou valor de base.

Reinício: se o benefício potencial superar o risco de hepatotoxicidade, reiniciar o tratamento com Regorafenibe (substância ativa), reduzir a dose em 40 mg (um comprimido revestido) e monitorar a função hepática semanalmente por pelo menos 4 semanas.

> 20 vezes LSN (grau 4) Qualquer ocorrência Descontinuar o tratamento com Regorafenibe (substância ativa) permanentemente.
> 3 vezes LSN (grau 2 ou maior) associado a bilirrubina > 2 vezes LSN Qualquer ocorrência

Regorafenibe (substância ativa) permanentemente.

Monitorar a função hepática semanalmente até resolução ou retorno ao valor de base.

Exceção: pacientes com síndrome de Gilbert que desenvolvem elevação das transaminases devem ser monitorados conforme recomendações acima para as respectivas elevações observadas de ALT e/ou AST.

*LSN: limite superior do intervalo normal.

Pacientes com insuficiência hepática

Regorafenibe (substância ativa) é eliminado principalmente por via hepática.

Nenhuma diferença clinicamente importante na exposição foi observada entre pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), comparado a pacientes com função hepática normal. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

É recomendado monitorar cuidadosamente a segurança geral nestes pacientes.

Regorafenibe (substância ativa) não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) uma vez que Regorafenibe (substância ativa) não foi estudado nesta população.

Pacientes com insuficiência renal

Dados clínicos disponíveis indicam exposição semelhante de Regorafenibe (substância ativa) e seus metabólitos M-2 e M-5 em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave comparado com pacientes com função renal normal. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave.

Pacientes Pediátricos

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Regorafenibe (substância ativa) em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade.

Pacientes idosos

Nenhuma diferença relevante foi observada na exposição, segurança ou eficácia nos estudos clínicos entre pacientes idosos (65 anos de idade ou mais) e pacientes mais jovens. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes idosos.

Gênero

Nenhuma diferença relevante foi observada na exposição, segurança ou eficácia nos estudos clínicos entre pacientes do sexo feminino e do sexo masculino. Nenhum ajuste de dose é necessário baseado no gênero/sexo.

Diferenças étnicas

Nenhuma diferença relevante foi observada na exposição ou eficácia entre pacientes de diferentes grupos étnicos. Nenhum ajuste de dose é necessário baseado na etnia. Observou-se uma incidência mais elevada de reação cutânea mão-pé (HFSR), anormalidades graves nas provas de função hepática e disfunção hepática em pacientes asiáticos (em especial, japoneses) tratados com Regorafenibe (substância ativa) em comparação com caucasianos.

Os pacientes asiáticos tratados com Regorafenibe (substância ativa) em estudos clínicos eram principalmente da Ásia Oriental (~90%).

Instruções de uso/manuseio

Pressione o sistema de fechamento para baixo de acordo com as instruções da tampa enquanto gira a mesma para a esquerda. Mantenha o frasco hermeticamente fechado após primeira abertura. O dessecante contido no frasco não deve ser ingerido.

Qualquer medicamento não utilizado ou material de descarte deve ser eliminado de acordo com os requerimentos locais.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções

Efeitos hepáticos

Foram observadas frequentemente anormalidades nos testes de função hepática (alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina) em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa).

Foram relatadas anormalidades graves no teste da função hepática (Grau 3 a 4) e disfunção hepática com manifestações clínicas (incluindo desfechos fatais) em uma pequena porção de pacientes.

É recomendado realizar teste de função hepática (ALT, AST e bilirrubina) antes de iniciar o tratamento com Regorafenibe (substância ativa) e monitorar cuidadosamente (pelo menos a cada 2 semanas) durante os primeiros 2 meses de tratamento. Depois disso, o monitoramento periódico deverá continuar pelo menos mensalmente e conforme indicação clínica.

O Regorafenibe (substância ativa) é um inibidor de uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT) 1A1. Pode ocorrer hiperbilirrubinemia indireta (não conjugada) leve em pacientes com síndrome de Gilbert.

Para pacientes com piora dos testes de função hepática considerada relacionada ao tratamento com Regorafenibe (substância ativa) (por exemplo, onde nenhuma causa alternativa é evidente, tais como colestase pós-hepática ou progressão da doença) a modificação da dose e a recomendação de monitoramento devem ser seguidas conforme Tabela 3.

É recomendável monitorar cuidadosamente a segurança geral nos pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Regorafenibe (substância ativa) não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) uma vez que Regorafenibe (substância ativa) não foi estudado nesta população e a exposição pode estar aumentada nestes pacientes.

Infecção

Regorafenibe (substância ativa) tem sido associado ao aumento de incidência de eventos de infecção, alguns deles fatais. Em casos de piora nos eventos de infecção, a interrupção do tratamento com Regorafenibe (substância ativa) deve ser considerada.

Hemorragia

Regorafenibe (substância ativa) tem sido associado ao aumento de incidência de eventos hemorrágicos, alguns deles fatais.

Contagem sanguínea e parâmetros da coagulação devem ser monitorados em pacientes com predisposição a sangramentos e naqueles tratados com anticoagulantes (por exemplo, varfarina e femprocumona), ou outra medicação concomitante que aumente o risco de sangramento.

Em situações de sangramento grave, necessitando intervenção médica urgente, deve-se considerar a descontinuação permanente de Regorafenibe (substância ativa).

Perfuração gastrintestinal e fístula

Perfuração gastrintestinal (incluindo desfechos fatais) e fístula foram reportadas em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa). Esses eventos também são conhecidos como complicações relacionadas à doenças comuns em pacientes com doenças malignas intra-abdominais. Em pacientes que desenvolvam perfuração gastrintestinal ou fístula é recomendada a descontinuação de Regorafenibe (substância ativa). A segurança do reinício da terapia com Regorafenibe (substância ativa) após perfuração gastrintestinal ou fístula não é conhecida.

Isquemia cardíaca e infarto

Regorafenibe (substância ativa) tem sido associado ao aumento da incidência de isquemia do miocárdio e infarto.

Pacientes com histórico de doença cardíaca isquêmica devem ser monitorados em relação aos sinais clínicos e sintomas de isquemia do miocárdio. Em pacientes que desenvolveram isquemia cardíaca e/ou infarto, é recomendável interromper o tratamento com Regorafenibe (substância ativa) até que seja solucionado. A decisão de reiniciar o tratamento com Regorafenibe (substância ativa) deve ser baseada em considerações cuidadosas dos benefícios e riscos potenciais de cada paciente. Regorafenibe (substância ativa) deve ser descontinuado permanentemente se não houver solução.

Não foram observadas diferenças entre Regorafenibe (substância ativa) e placebo na incidência de arritmias cardíacas clinicamente relevantes ou insuficiência cardíaca.

Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível

Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) foi relatada em associação com Regorafenibe (substância ativa).

Sinais e sintomas de SLPR incluem convulsões, cefaleia, alteração mental, distúrbio visual ou cegueira cortical, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SLPR requer confirmação por exame de imagem cerebral. Em pacientes desenvolvendo SLPR é recomendada a descontinuação de Regorafenibe (substância ativa), juntamente com o controle da hipertensão e monitoramento médico de suporte de outros sintomas. A segurança para reinício do tratamento com Regorafenibe (substância ativa) em pacientes que experimentaram previamente a SLPR é desconhecida.

Hipertensão arterial

Regorafenibe (substância ativa) foi associado com incidência aumentada de hipertensão arterial. A pressão arterial deve ser controlada antes de iniciar o tratamento com Regorafenibe (substância ativa). É recomendado monitorar a pressão arterial e tratar a hipertensão de acordo com a prática médica padrão. Em caso de hipertensão grave ou persistente, a despeito do tratamento médico adequado, Regorafenibe (substância ativa) deve ser interrompido temporariamente e/ou a dose reduzida a critério do tratamento médico. Em caso de crise hipertensiva, Regorafenibe (substância ativa) deve ser descontinuado.

Dificuldade de cicatrização

Não foi conduzido nenhum estudo formal sobre o efeito de Regorafenibe (substância ativa) na cicatrização. Entretanto, como medicamentos com propriedades antiangiogênicas podem suprimir ou interferir na cicatrização, recomenda-se a interrupção temporária de Regorafenibe (substância ativa), como medida de precaução, em pacientes que serão submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte. A experiência clínica referente ao tempo de reinício da terapia após intervenção cirúrgica de grande porte é limitada. Portanto, a decisão de retomar o tratamento com Regorafenibe (substância ativa) após intervenção cirúrgica de grande porte deve ser baseada na avaliação clínica da cicatrização adequada.

Toxicidade dermatológica

Reações cutâneas mão-pé (HFSR/síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar) e erupção cutânea (rash) representam as reações adversas dermatológicas mais frequentemente observadas com Regorafenibe (substância ativa). Em estudos clínicos, observou-se uma incidência mais elevada de HFSR em pacientes asiáticos (em especial, japoneses) tratados com Regorafenibe (substância ativa) em comparação com caucasianos.

Medidas para prevenção de HFSR incluem o controle de calosidades e o uso de palmilhas e luvas para prevenir a pressão por stress das solas e palmas. O manejo da HSFR pode incluir o uso de cremes queratolíticos (por exemplo, cremes a base de ureia, ácido salicílico ou a base de alfa hidroxiácidos aplicados com moderação somente nas áreas afetadas) e cremes hidratantes (aplicados livremente) para alívio sintomático. Devese considerar redução de dose e/ou interrupção temporária de Regorafenibe (substância ativa) em casos graves, e descontinuação permanente de Regorafenibe (substância ativa) nos casos persistentes.

Alterações em testes laboratoriais bioquímicos e metabólicos

Regorafenibe (substância ativa) tem sido associado com incidência aumentada de anormalidades eletrolíticas (incluindo hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipocalemia) e anormalidades metabólicas (incluindo aumento do hormônio estimulante da tireoide, lipase e amilase).

As anormalidades são geralmente de gravidade leve a moderada, não associadas com manifestações clínicas e, geralmente, não requerem interrupção ou redução da dose.

Recomenda-se monitorar os parâmetros bioquímicos e metabólicos durante o tratamento com Regorafenibe (substância ativa) e instituir, se necessário, terapia de reposição adequada de acordo com a prática clínica padrão.

Devem ser consideradas a interrupção ou redução da dose, ou descontinuação permanente de Regorafenibe (substância ativa) em casos de anormalidades significativas persistentes ou recorrentes.

Contracepção

Mulheres em idade reprodutiva devem ser informadas que Regorafenibe (substância ativa) pode causar dano fetal.

Mulheres em idade reprodutiva e homens devem garantir contracepção efetiva durante o tratamento e até 8 semanas após completar o tratamento.

Gravidez

Não há dados sobre o uso de Regorafenibe (substância ativa) em mulheres grávidas. Baseado em seu mecanismo de ação, suspeita-se que Regorafenibe (substância ativa) cause dano fetal quando administrado durante a gravidez.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva.

Regorafenibe (substância ativa) não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário e após cuidadosa avaliação dos benefícios para a mãe e do risco para o feto.

Categoria D – “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez”.

Lactação

Não se sabe se Regorafenibe (substância ativa) ou seus metabólitos são excretados no leite humano.

Em ratos, Regorafenibe (substância ativa) ou seus metabólitos são excretados no leite.

O risco para o lactente não pode ser excluído. O Regorafenibe (substância ativa) pode causar dano no crescimento e desenvolvimento infantil.

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Regorafenibe (substância ativa).

Habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas

Não foi conduzido estudo sobre o efeito de Regorafenibe (substância ativa) na habilidade de dirigir veículos ou usar máquinas.

Reações Adversas

Veja “Precauções do Regorafenibe (substância ativa)” para informações adicionais, incluindo o manejo clínico, das seguintes reações adversas graves: efeitos hepáticos, hemorragia, isquemia cardíaca e infarto, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), perfuração gastrintestinal e fístula, hipertensão arterial, dificuldade de cicatrização, toxicidade dermatológica e alterações dos testes laboratoriais bioquímicos e metabólicos.

Resumo do perfil de segurança

O perfil geral de segurança de Regorafenibe (substância ativa) é baseado em dados de mais de 4.800 pacientes tratados em estudos clínicos, incluindo dados do estudo fase III controlado por placebo em 132 pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST), em 636 pacientes com câncer colorretal metastático (CCR) e em 374 pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC).

As reações adversas mais frequentemente observadas (≥ 30%) em pacientes recebendo Regorafenibe (substância ativa) são dor, reação cutânea mão-pé, astenia/fadiga, diarreia, diminuição do apetite e da ingestão de alimentos, hipertensão e infecção.

As reações mais graves em pacientes recebendo Regorafenibe (substância ativa), para as quais foram reportados casos fatais, são lesão hepática grave, hemorragia, perfuração gastrintestinal e infecção.

Lista de reações adversas

Regorafenibe (substância ativa) estão descritas na Tabela 4. Elas são classificadas de acordo com a Classificação por Sistema Corpóreo (MedDRA versão 14.1). Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado para descrever certa reação e seus sinônimos e condições relacionadas.

Reações adversas estão agrupadas de acordo com a sua frequência. Os grupos de frequência são definidos pela seguinte convenção:

Muito comum: ≥ 1 / 10; Comum: ≥ 1 / 100 a < 1 / 10; Incomum: ≥ 1 / 1.000 a < 1 / 100; Rara: ≥ 1 / 10.000 a < 1 / 1.000.

Dentro de cada grupo de frequência, efeitos indesejáveis estão presentes em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 4: Reações adversas reportadas em estudos clínicos em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa)

*Foram reportados casos fatais. **Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar na terminologia MedDRA. #De acordo com o critério de lesões hepáticas induzidas por drogas (DILI) do grupo de trabalho dos peritos internacionais DILI.

Descrição das reações adversas selecionadas

Hemorragia

Nos estudos fase III controlados com, a incidência geral de hemorragia foi de 18,2% em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) e 9,5% em pacientes recebendo placebo. A maioria dos casos de eventos de sangramento em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) foi de intensidade leve a moderado (Graus 1 e 2: 15,2%), principalmente epistaxe (6,1%). Desfecho fatal em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) foi incomum (0,7%) e incluiu eventos cerebrais, respiratórios, gastrintestinais e geniturinários.

Infecção

Nos estudos fase III controlados com placebo, as infecções mais frequentes foram observadas em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) comparado a pacientes recebendo placebo (todos os Graus: 31,6% vs 17,2%). A maioria das infecções em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) foi de intensidade leve a moderada (Graus 1 e 2: 23%) e incluem infecções do trato urinário (5,7%), nasofaringite (4,0%), muco cutâneas e infecções fúngicas sistêmicas (3,3%), assim como pneumonia (2,6%). Desfechos fatais associados om infecções foram observados com maior frequência em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) (1,0%) em comparação com pacientes que receberam placebo (0,3%), e foram principalmente eventos respiratórios.

Reações cutâneas mão-pé

Nos estudo fase III controlado com placebo, as reações cutâneas mão-pé foram mais frequentemente observadas em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) em comparação com os pacientes que receberam placebo (todos os Graus: 66,7% vs 15,2% GIST; 51,4% vs 6,5% CCR e 51,3% vs 7,3% CHC). A maioria dos casos de reação cutânea mão-pé em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) apareceu durante o primeiro ciclo de tratamento e foi de intensidade leve a moderada (Graus 1 e 2: 44,7% GIST; 34,3% CCR e 38,8% CHC). A incidência de reação cutânea mão-pé Grau 3 foi de 22,0% (GIST); 17,1% CCR e 12,3% (CHC). Nos pacientes asiáticos tratados com Regorafenibe (substância ativa) a incidência de reação cutânea mão-pé foi superior (todos os Graus: 88,2% GIST; 74,8% CCR e 66,5%CHC e Grau 3: 23,5% GIST; 20,5% CCR e 13,5% CHC).

Hipertensão

Nos estudos fase III controlados com placebo, a incidência geral de hipertensão foi maior em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) em comparação com os pacientes que receberam placebo (59,1% vs 27,3% GIST; 29,6% vs 7,5% CCR e 31,0% vs 6,2% CHC). A maioria dos casos a hipertensão em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) apareceu durante o primeiro ciclo de tratamento e foi de intensidade leve a moderada (Graus 1 e 2: 31,1% GIST; 20,9% CCR e 15,8% CHC). A incidência de hipertensão grau 3 foi de 27,3% (GIST); 8,7% (CCR) e 15,2% (CHC). Um caso de hipertensão grau 4 foi relatado no estudo GIST.

Lesão hepática grave

Na maioria dos casos de lesão hepática grave, disfunção hepática teve início nos primeiros 2 meses de tratamento, e foi caracterizada por um padrão de lesão hepatocelular com aumento das transaminases >20xLSN (limite superior do intervalo normal), seguido pelo aumento das bilirrubinas. Nos estudos clínicos, uma maior incidência de lesão hepática grave, com desfecho fatal foi observada em pacientes japoneses (~ 1,5%) tratados com Regorafenibe (substância ativa), em comparação com pacientes não japoneses (<0,1%).

Anormalidades nos testes laboratoriais

Anormalidades laboratoriais decorrentes do tratamento observadas em estudos fase III controlados com placebo estão demonstradas na Tabela 5.

Tabela 5: Anormalidades laboratoriais emergentes do tratamento reportadas em estudo fase III controlado com placebo (fase duplo-cega) em pacientes com GIST (GRID)

§Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care”). *Critério de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE), versão 4.0. **Relação Normalizada Internacional - Nenhum Grau 4 (valor limite laboratorial) denotado em CTCAE, versão 4.0.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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