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Nusinersena - Bula

Para que serve

Nusinersena (substância ativa) é indicado para o tratamento da Atrofia Muscular Espinhal 5q (AME).

Contraindicação

Hipersensibilidade à substância ativa.

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam engravidar durante o tratamento com Nusinersena (substância ativa) sem o consentimento médico ou do cirurgião-dentista.

Categoria de risco: C.

Como usar

O tratamento deve ser administrado por profissionais de saúde com experiência em punções lombares.

Nusinersena (substância ativa) é indicado para uso intratecal por punção lombar. Técnicas assépticas devem ser utilizadas durante a preparação e administração de Nusinersena (substância ativa).

Instrução para preparação

O frasco de Nusinersena (substância ativa) deve ser inspecionado para detectar partículas antes da administração. Se houver presença de partículas e/ou o líquido no frasco não for límpido e incolor, o frasco não deve ser usado. A técnica asséptica deve ser utilizada na preparação da solução de Nusinersena (substância ativa) para administração intratecal. O frasco do produto deve ser retirado do refrigerador para que a solução injetável atinja temperatura ambiente (25°C) sem utilizar fontes de calor externas, antes da administração. Se o frasco permanecer aberto e a solução não for utilizada, deve ser devolvida ao refrigerador. Imediatamente antes da administração, insira a agulha da seringa no frasco através do centro do vedante de fechamento (“tampa”) para remover o volume apropriado. Nusinersena (substância ativa) não deve ser diluído. Uma vez introduzido na seringa, se a solução não for utilizada dentro de 6 horas, deve ser descartada. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções para Administração

A solução deve ser inspecionada visualmente antes da utilização. Só podem ser utilizadas soluções límpidas e incolores, isentas de partículas. Não é necessário o uso de filtros externos. Técnica asséptica deve ser utilizada na preparação e administração de Nusinersena (substância ativa). A sedação pode ser necessária para administrar Nusinersena (substância ativa), com base na condição clínica do paciente. O ultrassom (ou outras técnicas de imagem) pode ser considerado para orientar a administração de Nusinersena (substância ativa), particularmente em pacientes mais jovens. Recomenda-se que o volume de líquido cefalorraquidiano equivalente ao volume de Nusinersena (substância ativa) a ser injetado seja removido antes da administração deste medicamento. Nusinersena (substância ativa) deve ser administrado como uma injeção em bolo intratecal ao longo de 1 a 3 minutos utilizando uma agulha de anestesia espinhal. A injeção não deve ser administrada em áreas da pele onde haja sinais de infecção ou inflamação. O conteúdo não utilizado do frasco deve ser descartado.

Posologia do Nusinersena

A dose recomendada é de 12 mg (5 mL) por administração. Inicie o tratamento com Nusinersena (substância ativa) o mais cedo possível após o diagnóstico com 4 doses de carga. As três primeiras doses de carga devem ser administradas em intervalos de 14 dias, ou seja, nos dias 0, 14 e 28. A quarta dose de carga deve ser administrada 30 dias após a terceira dose, ou seja, no dia 63. Em seguida, uma dose de manutenção deve ser administrada uma vez a cada 4 meses.

Duração do tratamento

Estão disponíveis informações limitadas sobre a longa duração da eficácia e segurança do Nusinersena (substância ativa) após 3 anos de início do tratamento de Atrofia Muscular Espinhal (AME). A necessidade de continuação da terapia dever ser revisada regularmente e considerada de forma individual, dependendo das condições clínicas do paciente e da resposta ao tratamento.

Esquecimento da Dose

Se uma dose de carga for adiada ou esquecida, Nusinersena (substância ativa) deve ser administrado o mais rapidamente possível, respeitando o intervalo de pelo menos 14 dias entre as doses. Em seguida, deve-se continuar a frequência de dose prescrita. Na fase de manutenção, se uma dose planejada for adiada ou esquecida, Nusinersena (substância ativa) deve ser administrado o mais rapidamente possível e, em seguida, deve- se continuar a frequência de dose prescrita.

Precauções

Anormalidades de trombocitopenia e coagulação

Foram observadas trombocitopenia e anormalidades da via de coagulação, incluindo trombocitopenia aguda grave, após administração de oligonucleotídeos anti-senso ou anti-sentido administrados por vias subcutânea ou intravenosa. Se clinicamente indicado, recomenda-se o teste laboratorial de contagem plaquetária e avaliação de proteínas da coagulação antes da administração de Nusinersena (substância ativa).

Toxicidade renal

Toxicidade renal foi observada após administração de oligonucleotídeos anti-senso ou anti-sentido por vias subcutânea e intravenosa. Se clinicamente for indicado, é recomendada a realização do teste de presença de proteína em urina (preferencialmente analisando amostra correspondente ao primeiro jato de urina da manhã). Em caso de persistência de proteínas urinárias presente em elevada concentração, uma avaliação clínica adicional deve ser considerada.

Insuficiência renal

Nusinersena (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência renal.

Lesão hepática

Nusinersena (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática.

Nusinersena (substância ativa) não é metabolizado através do sistema enzimático citocromo P450 no fígado; logo, o ajuste da dose é improvável que seja necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Fertilidade

Nos estudos de toxicidade realizados em modelos animais (in vivo), não foram observados efeitos relacionados aos órgãos reprodutivos, na fertilidade masculina ou feminina ou no desenvolvimento embriofetal.

Trabalho de Parto e Parto

Os efeitos do tratamento com Nusinersena (substância ativa) no trabalho de parto e parto são desconhecidos.

Gravidez

Mulheres em idade fértil

Não há dados de estudos clínicos sobre o tratamento com Nusinersena (substância ativa) durante a gravidez (período gestacional) em seres humanos.

O benefício do tratamento com Nusinersena (substância ativa) versus risco potencial deve ser discutido com mulheres em idade fértil ou grávidas.

Categoria de risco: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam engravidar durante o tratamento sem acompanhamento médico ou pelo cirurgião-dentista.

Lactação

Não há dados sobre a utilização de Nusinersena (substância ativa) durante o período de lactação em seres humanos.

Adultos

Há dados limitados em pacientes com idade superior a 18 anos.

Idosos

Não há dados em pacientes com idade superior a 65 anos.

População pediátrica

A eficácia e segurança de Nusinersena (substância ativa) foi estabelecida em pacientes pediátricos desde recém-nascidos até 17 anos idade.

Pacientes AME com os fenótipos clínicos Tipo 0 e Tipo IV

Pacientes com diagnóstico de Atrofia Muscular Espinhal (AME) com os fenótipos clínicos Tipo 0 e Tipo IV não foram incluídos no programa de desenvolvimento de estudos clínicos envolvendo o medicamento Nusinersena (substância ativa). Com isso, a decisão pelo tratamento deve ser baseada na avaliação individualizada feita por um especialista, com base nos benefícios esperados para os perfis fenotípicos destes pacientes AME (Tipo 0 e Tipo IV), balanceado com os potenciais riscos do tratamento com Nusinersena (substância ativa).

Habilidade de dirigir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas durante o tratamento com Nusinersena (substância ativa).

Informações não clínicas

Carcinogênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade de longo prazo em modelo animal (in vivo).

Mutagênese

Nusinersena (substância ativa) não demonstrou evidências de genotoxicidade em ensaios in vitro (AMES e aberração cromossômica em células CHO) e em ensaios in vivo (micronúcleos de camundongos).

Desenvolvimento embriofetal e fertilidade

Estudos de toxicologia reprodutiva foram realizados utilizando a administração subcutânea de Nusinersena (substância ativa) em camundongos e coelhos. Não foram observados impactos na fertilidade masculina ou feminina, desenvolvimento embriofetal ou desenvolvimento pré/pós-natal.

Toxicologia

Em estudos de toxicidade com dose repetida (14 semanas e 53 semanas) de Nusinersena (substância ativa), administrado por via intratecal (IT) em macacos Cynomolgus juvenis, demonstrou boa tolerabilidade. A exceção foi um déficit agudo e transitório nos reflexos espinhais inferiores, que ocorreram nos níveis de dose mais elevados em cada estudo (3 ou 4 mg por dose, equivalente a 30 ou 40 mg por dose via IT em pacientes). Os efeitos foram observados nas primeiras horas após administração e, geralmente, foram resolvidos em 48 horas.

No estudo de dose por via IT de 53 semanas em macacos Cynomolgus juvenis não foram observados efeitos de toxicidade em níveis até 14 vezes a dose de manutenção de tratamento anual recomendada.

Reações Adversas

A segurança de Nusinersena (substância ativa) avaliada em dois estudos clínicos de fase III, em bebês (ENDEAR – CS3B) e crianças (CHERISH – CS4) com Atrofia Muscular Espinhal (AME), incluindo estudos clínicos, abertos, com pacientes (bebês e crianças) pré-sintomáticos e sintomáticos diagnosticados com AME. Dentre os 260 pacientes com diagnóstico de AME que receberam Nusinersena (substância ativa) por no máximo 4 anos, 181 pacientes receberam tratamento por pelo menos 1 ano.

Tabulação das reações adversas

A avaliação das reações adversas foi baseada na seguinte frequência:

Muito comum (≥ 1/10). Comum (≥ 1/100 e < 1/10).

Tabela 5: Reações adversas relacionadas ao procedimento da punção lombar reportadas no estudo clínico CHERISH (CS4), AME intermediária e juvenil com uma incidência de no mínimo 5% maior nos pacientes tratados com Nusinersena (substância ativa) do que no grupo controle simulado

Sistema Órgão Classe MedDRA

Termo preferido MedDRA

Categoria de Frequência, n = 84

Desordens do Sistema Nervoso

Dor de cabeça*

Muito comum

Desordens Gastrointestinais

Vômito*

Muito comum

Desordens musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo

Dor nas costas*

Muito comum

* Eventos adversos considerados relacionados ao procedimento da punção lombar. Esses eventos podem ser considerados manifestações relacionadas à síndrome pós- punção lombar.

Descrição das reações adversas selecionadas

Foram observadas reações adversas associadas à administração de Nusinersena (substância ativa) por punção lombar. A maioria destes eventos foi reportada no período de 72 horas após o procedimento. A incidência e severidade destes eventos adversos foram consistentes aos já esperados eventos relacionados à punção lombar.

Não foram observadas complicações graves relacionadas à punção lombar, como infecções graves, durante os estudos clínicos com Nusinersena (substância ativa).

Alguns eventos adversos geralmente associados com punção lombar (por exemplo: dor de cabeça e dor nas costas) não puderam ser avaliados na população de bebês exposta ao Nusinersena (substância ativa), devido à limitação de comunicação apropriada para essa faixa etária.

Imunogenicidade

Análise de imunogenicidade, presença ou não de anticorpos antidroga (ADAs), para Nusinersena (substância ativa) foi realizada em 229 amostras de plasma sanguíneo de pacientes pré e pós tratamento. No geral, incidência de anticorpos antidroga (ADAs) detectados foi baixa, com 13 (6%) pacientes apresentando ADAs resultantes do tratamento, sendo 2 consideradas transitórias, 5 persistentes e 6 não confirmadas no último corte de análise dos dados. Não foi possível avaliar os efeitos dos ADAs na resposta clínica, eventos adversos ou perfil farmacocinético de nusinersena.

Experiência pós-comercialização

Foram observados eventos adversos associados à administração de Nusinersena (substância ativa) por punção lombar no contexto pós-comercialização, incluindo infecções graves e hidrocefalia.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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