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Norelgestromina + Etinilestradiol - Bula

Para que serve

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) é indicado como contraceptivo feminino.

Contraindicação

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não deve ser usado em mulheres que apresentam as seguintes condições

Tromboflebite, distúrbios tromboembólicos; Histórico de tromboflebite de veia profunda ou distúrbios tromboembólicos; Condições trombofílicas conhecidas; Doença vascular cerebral ou arterial coronariana (atual ou passada); Doença de válvula cardíaca com complicações; Níveis persistentes de pressão arterial sistólica ≤ 160 mmHg ou diastólica ≤ 100 mmHg; Diabetes com envolvimento vascular; Enxaqueca com aura focal; Diagnóstico ou suspeita de carcinoma de mama; Carcinoma do endométrio ou diagnóstico ou suspeita de outra neoplasia estrogênio-dependente; Sangramento genital anormal não diagnosticado; Icterícia colestática gestacional ou icterícia com uso anterior de contraceptivo hormonal; Insuficiência hepática e doença hepatocelular aguda ou crônica com função hepática anormal; Adenoma ou carcinoma hepático; Diagnóstico ou suspeita de gravidez; Hipersensibilidade a qualquer componente do produto; Pacientes que recebem combinações de medicamentos com paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, e/ou dasabuvir devido ao potencial de elevação de ALT.

Como usar

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) é um medicamento de uso tópico.

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser aplicado na pele íntegra, limpa, seca, em área sem pelos das nádegas, abdome, na face superior externa do braço ou parte superior do dorso, em local onde não haverá fricção por roupas justas. Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não deve ser colocado nas mamas ou na pele vermelha, irritada ou com cortes. Cada adesivo consecutivo de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser aplicado em um local diferente da pele a fim de evitar potencial irritação, embora possa permanecer na mesma região anatômica.

O adesivo deve ser pressionado firmemente até que as bordas estejam bem aderidas.

Para evitar qualquer interferência com as propriedades adesivas de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa), não se deve aplicar maquiagem, cremes, loções, pós ou outros produtos tópicos na área onde o adesivo foi ou será brevemente colocado.

Recomenda-se que a usuária verifique diariamente se o adesivo está aderido de forma adequada.

Os adesivos de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não devem ser cortados, danificados ou alterados, de qualquer forma. Se o adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) for cortado, danificado ou tiver seu tamanho alterado, a eficácia do contraceptivo pode ser comprometida.

Posologia

Cada adesivo transdérmico de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) libera em média 203 mcg de norelgestromina e 33,9 mcg de etinilestradiol num período de 24 horas.

Cada adesivo transdérmico de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) tem uma área de superfície de 20 cm2, e foi desenvolvido para prover a liberação contínua de norelgestromina e de etinilestradiol na corrente sanguínea, durante sete dias de uso.

Para obter eficácia contraceptiva máxima, Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser usado exatamente como recomendado. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.

A contracepção com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) inicia-se no primeiro dia da menstruação. O dia de aplicação do primeiro adesivo (“Dia 1” / “Dia de Início”) determina os dias subsequentes da troca do adesivo. O “Dia de Troca” será o mesmo dia da semana, toda semana (Dias 8, 15, 22 do ciclo e “Dia 1” do próximo ciclo).

Um único adesivo é aplicado e mantido no local por uma semana (7 dias).

Cada adesivo removido deve ser imediatamente substituído por um adesivo novo no mesmo dia da semana (“Dia de Troca”), no 8o Dia e no 15o Dia do ciclo, a qualquer hora do dia.

Na quarta semana que se inicia no “Dia 22” do ciclo, a paciente não usará o adesivo.

Um novo ciclo contraceptivo inicia-se no dia seguinte ao término da semana sem adesivo; o próximo adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser aplicado mesmo que não tenha ocorrido sangramento ou se ainda houver sangramento.

Sob nenhuma circunstância deve haver intervalo maior que 7 dias sem o adesivo entre os ciclos de tratamento. Se este intervalo for maior que 7 dias, pode não haver proteção contra a gravidez e um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente por 7 dias. Como para os contraceptivos orais combinados, o risco de ovulação aumenta com cada dia além do período recomendado sem contraceptivo. Se houver relação sexual durante um intervalo sem adesivo que foi prolongado, a possibilidade de fertilização deve ser considerada.

Se o Ciclo 1 for iniciado após o “Dia 1” do ciclo menstrual, um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente apenas durante o primeiros 7 dias do primeiro ciclo de tratamento.

Se as bordas do adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) estiverem levantadas ou completamente descoladas e permanecerem assim, haverá liberação insuficiente do medicamento.

Se houver descolamento de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) mesmo que parcial

Por menos de 1 dia (até 24 horas)

O adesivo deve ser reaplicado no mesmo local ou substituído por um novo adesivo imediatamente. Não há necessidade de usar um contraceptivo adicional. O próximo adesivo deve ser aplicado no “Dia de Troca” normal.

Por mais de um dia (24 horas ou mais) ou se a usuária não souber quando o adesivo descolou ou teve as bordas levantadas

A usuária pode não estar protegida contra a gravidez. O ciclo atual de contracepção deve ser interrompido e um novo ciclo deve ser iniciado imediatamente aplicando um novo adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Agora haverá um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente apenas durante os primeiros 7 dias do novo ciclo.

O adesivo não deve ser reaplicado se tiver perdido a aderência, estiver aderido a si mesmo ou a outra superfície, tiver outro material colado nele ou se tiver se soltado ou caído anteriormente. Se o adesivo não puder ser reaplicado, um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. Material adesivo complementar ou fitas adesivas não devem ser usados para manter o adesivo no lugar.

Se os “Dias de Troca” do adesivo subsequente forem atrasados

Ao início de qualquer ciclo (Semana 1/Dia 1)

A usuária pode não estar protegida contra a gravidez. O primeiro adesivo do novo ciclo deve ser aplicado assim que a usuária se lembrar, havendo agora, um novo “Dia de Troca” e um novo “Dia 1”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente durante os primeiros 7 dias do novo ciclo. Se tiver ocorrido relação sexual durante o intervalo prolongado sem adesivo, a possibilidade de fertilização deve ser considerada.

Na metade do ciclo (Semana 2/ Dia 8 ou Semana 3/ Dia 15)

Por um ou dois dias (até 48 horas)

Um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. O próximo adesivo deve ser aplicado no “Dia de Troca” normal. Não há necessidade de usar um método contraceptivo adicional.

Por mais de dois dias (48 horas ou mais)

A usuária pode não estar protegida contra a gravidez. O ciclo contraceptivo deve ser interrompido e um novo ciclo de 4 semanas deve ser iniciado imediatamente, com a aplicação de um novo adesivo. Agora haverá um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente durante os primeiros 7 dias do novo ciclo.

Ao final do ciclo (Semana 4/Dia 22)

Se o adesivo não for removido no início da Semana 4 (“Dia 22”), a remoção deve ser realizada assim que possível. O próximo ciclo deve ser iniciado no “Dia de Troca” normal, que é o dia seguinte ao “Dia 28”. Não há necessidade de usar método contraceptivo adicional.

Sob nenhuma circunstância deve haver intervalo maior que sete dias sem o adesivo entre os ciclos de uso de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa).

Se houver mais de 7 dias sem o adesivo, a usuária pode não estar protegida contra a gravidez e outro método contraceptivo adicional, como preservativo ou espermicida com diafragma, deve ser usado durante sete dias. Da mesma forma que para os contraceptivos orais combinados, o risco de ovulação aumenta a cada dia sem adesivo além do período recomendado. Se houver relação sexual durante tal período que exceda 7 dias sem o adesivo, a possibilidade de fertilização deve ser considerada.

Instruções para descarte dos adesivos

Após a remoção, o adesivo utilizado deve ser dobrado ao meio, aderido a si mesmo, de forma que a face de liberação hormonal não fique exposta, antes de ser descartado com segurança. Os adesivos utilizados não devem ser descartados no vaso sanitário.

Mudança do “Dia de Troca”

Se a usuária quiser alterar o “Dia de Troca”, o ciclo atual deve ser completado, removendo o terceiro adesivo no dia correto. Durante a semana sem adesivo, um novo “Dia de Troca” deve ser selecionado aplicando o primeiro adesivo do próximo ciclo no dia desejado. Em nenhum caso deve haver mais de 7 dias consecutivos sem uso do adesivo.

Mudança de contraceptivo oral para Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa)

O tratamento com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser iniciado no primeiro dia de sangramento por privação. Se não ocorrer sangramento dentro de 5 dias após a tomada do último comprimido ativo (contendo hormônio), a possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Se a terapia for iniciada após o primeiro dia de sangramento por privação, um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente por 7 dias.

Se o intervalo após o último comprimido ativo for maior que 7 dias, a paciente pode ter ovulado e deve ser orientada a procurar o médico antes de iniciar o tratamento com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Se ocorreram relações sexuais durante este período sem uso do adesivo, a possibilidade de fertilização deve ser considerada.

Uso após o parto

Para as usuárias que decidem não amamentar, a terapia contraceptiva com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não deve ser iniciada antes de 4 semanas após o parto.

Uso após abortamento

Após abortamento ocorrido antes da 20a semana de gestação, Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) pode ser iniciado imediatamente, não sendo necessário adotar outro método contraceptivo adicional. A ovulação pode ocorrer dentro de 10 dias após o abortamento sem o uso de um contraceptivo hormonal.

Após abortamento ocorrido a partir da 20a semana de gestação, Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser iniciado no 21o Dia após o abortamento ou no primeiro dia da primeira menstruação espontânea, o que ocorrer primeiro. A incidência de ovulação no 21o dia pós-abortamento (na 20a semana de gestação) é desconhecida.

Sangramento de escape ou “spotting”

O tratamento deve ser mantido se houver sangramento de escape ou “spotting” que ocorrer durante o uso de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Este tipo de sangramento geralmente desaparece após os primeiros ciclos, mas, se persistir, outra causa além do uso de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser considerada. A incidência de sangramento de escape ou “spotting” é clínica e estatisticamente comparável àquela observada com o uso de contraceptivos hormonais orais combinados contendo de 20 a 40 mcg de etinilestradiol.

Se não houver sangramento de privação (sangramento que deve ocorrer durante a semana sem adesivo), o tratamento deve ser continuado no próximo “Dia de Troca” programado. se Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) foi usado corretamente, a ausência de sangramento de privação não é, necessariamente, uma indicação de gravidez. No entanto, esta possibilidade deve ser excluída se houver ausência de sangramento de privação em 2 ciclos consecutivos.

Orientações gerais

Ao contrário dos contraceptivos orais, a liberação da dose por via transdérmica não será afetada se ocorrer vômito ou diarreia.

Se o uso do adesivo resultar em irritação desconfortável, um novo adesivo pode ser aplicado em outro lugar até o próximo “Dia de Troca”. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não deve ser cortado.

Precauções

Tabagismo e idade

O tabagismo aumenta o risco de eventos cardiovasculares graves do contraceptivo hormonal. Este risco aumenta com a idade, particularmente em mulheres com mais de 35 anos, e com o número de cigarros consumidos. Por esta razão, contraceptivos hormonais, incluindo Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa), não devem ser usados por mulheres com mais de 35 anos e fumantes.

Peso corpóreo igual ou superior a 90 kg

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) pode ser menos eficaz em usuárias com peso 90 kg que naquelas com peso menor. Em mulheres com peso inferior a 90 kg, o peso corpóreo não afetou a eficácia.

Geral

No caso de sangramento vaginal não diagnosticado, persistente ou recorrente, medidas apropriadas devem ser adotadas para excluir malignidade.

Quando Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) foi usado corretamente nos estudos clínicos, a chance de engravidar foi menor que 1% no primeiro ano de uso.

Condições Preexistentes

Quando da avaliação do risco/benefício do uso do contraceptivo hormonal, o médico deve estar familiarizado com as seguintes condições que podem aumentar o risco de complicações associadas:

Condições que aumentam o risco de desenvolvimento de complicações tromboembólicas venosas, como a imobilização prolongada ou imobilização ortopédica, ou grandes cirurgias, ou cirurgias de MMII, obesidade, histórico familiar de doença tromboembólica; Fator de risco para doença arterial, como tabagismo, hiperlipidemia, hipertensão (valores persistentes da pressão arterial sistólica 140 mmHg ou diastólica 90 mmHg) ou obesidade; Enxaqueca grave sem aura; Diabetes mellitus; Depressão grave ou histórico desta condição; Presença ou histórico de colelitíase; Icterícia idiopática crônica; Histórico familiar de icterícia colestática (ex. Rotor, Síndrome de Dubin-Johnson).

Doença tromboembólica e outras doenças vasculares

Um risco aumentado de doenças tromboembólicas e trombóticas que podem levar à incapacidade permanente ou óbito foi associado ao uso de contraceptivos hormonais e está bem estabelecido. Estudos de caso controle mostraram que o risco relativo de usuárias comparado ao de não usuárias é 3 para o primeiro episódio de trombose venosa superficial, 4 a 11 para trombose de veia profunda ou embolia pulmonar e 1,5 a 6 para usuárias com condições predisponentes para doença tromboembólica venosa. Os estudos mostraram que o risco relativo é um pouco menor, cerca de 3 para novos casos e 4,5 para novos casos exigindo hospitalização. O risco de doença tromboembólica associado aos contraceptivos hormonais retorna ao basal após o uso de contraceptivo hormonal combinado ser interrompido.

O risco de tromboembolismo venoso (TEV) é maior no primeiro ano de uso. Também existem evidências de que o risco de TEV quando um contraceptivo hormonal combinado é reiniciado após ≥ 4 semanas da descontinuação é pelo menos tão alto quanto o risco de quando a tratamento é iniciado.

Foram conduzidos nos Estados Unidos estudos epidemiológicos de caso-controle utilizando dados de serviços de saúde, avaliando o risco de TEV entre mulheres de 15 a 44 anos usuárias de Ortho Evra (adesivo transdérmico norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation - não disponível no Brasil, com perfil farmacocinético similar à Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa)) comparado com mulheres que utilizaram contraceptivos orais com 30-35 mcg de etinilestradiol (EE) e norgestimato (NGM) ou levonorgestrel (LNG).

O norgestimato é o pró-fármaco da norelgestromina, o progestagênio em Ortho Evra. Estes estudos (veja tabela 1) utilizaram um desenho com uma pequena diferença e relataram razão de chance variando de 0,9 (indicando que não há aumento no risco) a 2,5 (indicando que o risco é aproximadamente dobrado). Um estudo (i3 Ingenix) incluiu revisão de lista de pacientes que confirmaram ocorrência de TEV. Este estudo demonstrou que houve aumento estatisticamente significante no risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) para as pacientes que fazem uso de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Dois estudos empregando diferentes bases de dados foram conduzidos pelo programa “Boston Collaboarative Drug Surveillance Program” (BCDSP), usando como comparador contraceptivos orais contendo levonorgestrel (LNG).

Tabela 1: Estimativa (razão de chance) de risco de tromboembolismo venoso em usuárias de Ortho Evra comparado com usuárias de contraceptivos orais

Estudo epidemiológico

Comparador

Razão de Chance (IC 95%)

i3 Ingenix NGM

NGM/35 mcg EEA

Dados do grupo 1: 2,5 (1,1-5,5)B

Dados do grupo 2: 1,4 (0,5 - 3,7)C

Cumulativo: 2,2 (1,2 - 4,0)D

BCDSP NGM, E

NGM/35 mcg EE

Dados do grupo 1: 0,9 (0,5-1,6) F

Dados do grupo 2: 1,1 (0,6-2,1) G

Dados do grupo 3: 2,4 (1,2-5,0) H

Cumulativo: 1,2 (0,9-1,8) I

BCDSP LNG (Base de dados 1)

LNGJ/30 mcg EE

2,0 (0,9-4,1)K

BCDSP LNG (Base de dados 2)

LNG/30 mcg EE

1,3 (0,8 – 2,0)L

A NGM = norgestimato; EE = etinilestradiol. B Aumento de TEV estatísticamente significante; dados de 33 meses. C Estimativa separada de dados de 24 meses em novos casos não incluídos na estimativa prévia. D Razão de chance cumulativa. E BCDSP = Boston Collaborative Drug Surveillance Program. F Dados iniciais de 36 meses. G Estimativa separada de dados de 17 meses em casos novos que não incluíram estimativa prévia. H Estimativa separada de dados de 14 meses em novos casos que não incluíram estimativa prévia. I Razão de chance cumulativa. J LNG = levonorgestrel. K Dados de 48 meses. L Dados de 69 meses. IC = intervalo de confiança.

Como qualquer contraceptivo de combinação hormonal, o médico deve estar atento às primeiras manifestações de desordem tromboembólica (tromboflebite, tromboembolismo venoso incluindo embolia pulmonar, desordem cerebrovascular, e trombose de retina). Caso ocorra, alguma destas manifestações, ou haja suspeita, Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser descontinuado imediatamente.

Um aumento de 2 a 4 vezes no risco relativo de complicações tromboembólicas pós-operatórias foi relatado com o uso de contraceptivos hormonais. O risco relativo de trombose venosa em usuárias com condições predisponentes é duas vezes aquele para usuárias sem tais condições médicas. Se possível, os contraceptivos hormonais devem ser descontinuados pelo menos 4 semanas antes e duas semanas após uma cirurgia eletiva de um tipo associado a aumento no risco de tromboembolismo e durante e após imobilização prolongada. Uma vez que o período imediato pós-parto ou pós-abortamento também está associado a um risco aumentado de tromboembolismo, os contraceptivos hormonais devem ser iniciados conforme descrito no item “Contraindicação do Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa)”.

O risco relativo de trombose arterial (isto é, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio) é aumentado pela presença de outros fatores predisponentes tais como tabagismo, hipertensão, hipercolesterolemia, obesidade, diabetes, histórico de pré-eclâmpsia e idade crescente. Os contraceptivos hormonais foram associados com estas complicações vasculares graves. O risco de doença vascular pode ser menos grave com formulações de contraceptivos hormonais contendo doses menores de estrogênio e progestagênio, embora isto não tenha sido estabelecido de forma conclusiva.

O risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves aumenta com a idade e com tabagismo intenso (15 ou mais cigarros por dia) e é bem acentuado em fumantes acima de 35 anos de idade. As usuárias de contraceptivos hormonais devem ser advertidas para não fumar.

Um aumento no risco de infarto do miocárdio foi atribuído ao uso de contraceptivo hormonal. Observa-se este risco principalmente em fumantes ou em mulheres com outros fatores de risco preexistentes para doença arterial coronariana, tais como hipertensão, hipercolesterolemia, obesidade mórbida e diabetes. Estima-se que o risco relativo de ataque cardíaco para as usuárias de contraceptivo hormonal seja de 2 a 6, comparado ao de não-usuárias. O risco é muito baixo para mulheres com idade inferior a 30 anos.

O fumo associado ao uso de contraceptivos orais demonstrou contribuir substancialmente para a incidência de infartos do miocárdio em mulheres de meia idade ou mais velhas e o fumo foi, na maioria das vezes, o responsável pelo excesso de casos. As taxas de mortalidade associadas às doenças circulatórias aumentam substancialmente em fumantes, especialmente em mulheres com 35 anos ou mais e que usam contraceptivos orais.

Por causa da sintomatologia vaga de muitos eventos tromboembólicos contraceptivos hormonais devem ser descontinuados em casos de suspeita de trombose enquanto as intervenções diagnósticas estão sendo realizadas. Relatos de trombose de retina associados ao uso de contraceptivos hormonais têm ocorrido. Os contraceptivos hormonais devem ser descontinuados se houver perda inexplicada, parcial ou completa da visão, início de proptose ou diplopia, papiledema ou lesão vascular da retina. Diagnóstico apropriado e medidas terapêuticas devem ser adotadas imediatamente.

Hipertensão

Um aumento na pressão arterial (PA) foi relatado em algumas usuárias utilizando contraceptivos hormonais. Os estudos indicam que este aumento é mais provável em usuárias mais idosas e com uso prolongado. Para muitas usuárias, a pressão arterial elevada retornará ao normal após a interrupção do contraceptivo hormonal. Não há diferença na ocorrência de hipertensão entre usuárias de longo prazo e as não usuárias. Em três estudos clínicos de contracepção de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) (n=1530, n = 819 e n = 748, respectivamente) alterações médias da linha de base na pressão sanguínea sistólica e diastólica foram menores que 1 mmHg.

A hipertensão deve estar controlada antes da terapia com contraceptivos hormonais ser iniciada e esta deve ser interrompida se ocorrer elevação significante e persistente da pressão arterial ( 160/100 mmHg sístole ou 100 mmHg diástole) e não for controlada. Em geral, mulheres que desenvolvem hipertensão durante terapia contraceptiva hormonal devem trocar para terapia não hormonal. Se outros métodos contraceptivos não forem adequados, a terapia contraceptiva hormonal pode ser continuada em combinação com terapia anti-hipertensiva. Monitoramento regular da PA durante a terapia contraceptiva hormonal é recomendado.

Doenças hepatobiliares

Adenomas hepáticos benignos estão associados ao uso de contraceptivos hormonais combinados. Cálculos indiretos estimaram o risco atribuível na faixa de 3,3 casos/100.000 usuárias, um risco que aumenta após 4 anos ou mais de uso, especialmente com contraceptivos hormonais contendo 50 mcg ou mais de estrogênio. A ruptura de adenomas hepáticos benignos pode causar óbito por hemorragia intra-abdominal.

Estudos mostraram que as usuárias de contraceptivos hormonais combinados têm um risco aumentado de desenvolver carcinoma hepatocelular.

Foram relatadas doenças na vesícula biliar, incluindo colecistite e colelitíase, durante o uso de contraceptivos.

Carcinoma de órgãos reprodutivos e mamas

A maioria dos estudos sugere que o uso de contraceptivos hormonais não está associado ao aumento global no risco de desenvolver câncer de mama. Alguns estudos relataram um risco relativo aumentado de desenvolver câncer de mama, particularmente em idade mais jovem. Este risco relativo aumentado estava relacionado com a duração do uso antes da primeira gestação a termo.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos relata que usuárias atuais de contraceptivos hormonais combinados ou que fizeram uso nos últimos 10 anos apresentam risco ligeiramente aumentado de apresentar câncer de mama diagnosticado, embora os casos adicionais de câncer tendam a estar localizados nas mamas. A partir destes dados não é possível inferir se os padrões de risco observados são devidos a um diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias, aos efeitos biológicos de contraceptivos hormonais ou a uma combinação de ambos os fatores. Esta meta-análise também sugere que a idade na qual as usuárias descontinuam o uso de contraceptivos hormonais combinados é um fator de risco importante para câncer de mama, quanto maior a idade na interrupção, mais câncer de mama é diagnosticado. A duração do uso foi considerada menos importante.

O possível aumento no risco de câncer de mama deve ser discutido com a usuária e avaliado contra os benefícios dos contraceptivos hormonais combinados, levando em conta a evidência que eles fornecem proteção substancial contra o risco de desenvolver câncer de ovário ou endométrio.

Alguns estudos sugerem que o uso de contraceptivo hormonal esteve associado a um risco aumentado de neoplasia intraepitelial cervical em algumas populações de usuárias. Entretanto, ainda existe controvérsia quanto à extensão na qual tais achados podem ser devidos a diferenças no comportamento sexual e outros fatores.

Efeitos metabólicos

Os contraceptivos hormonais podem causar redução na tolerância à glicose. Este efeito está diretamente relacionado à dose de estrogênio. Os progestagênios aumentam a secreção de insulina e criam resistência à insulina. Este efeito varia com diferentes agentes progestacionais. No entanto, na mulher não diabética, parece que os contraceptivos hormonais não têm efeito sobre a glicemia em jejum. Por causa destes efeitos demonstrados, usuárias pré-diabéticas e diabéticas em particular devem ser monitoradas cuidadosamente durante o uso de contraceptivos hormonais. Uma pequena proporção das mulheres terá hipertrigliceridemia persistente durante o uso de contraceptivos hormonais. Alterações nos níveis de triglicerídeos séricos e de lipoproteína foram relatadas em usuárias de contraceptivos hormonais.

Cefaleia

Como para todos os contraceptivos hormonais, os seguintes eventos exigem interrupção de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) e avaliação da causa: início ou exacerbação de enxaquecas com ou sem aura focal ou desenvolvimento de cefaleias com padrão novo, recorrente, persistente ou grave.

Irregularidades no sangramento

Sangramento de escape, “spotting” e/ou amenorreia podem ser encontrados em usuárias de contraceptivos hormonais, especialmente durante os primeiros três meses de uso. Causas não hormonais devem ser consideradas e, se necessário, adotadas medidas diagnósticas adequadas para excluir a presença de doença orgânica ou gravidez.

Algumas usuárias podem apresentar amenorreia ou oligomenorreia após a interrupção da contracepção hormonal, especialmente quando tal condição era preexistente.

Cloasma

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma com o uso de contracepção hormonal, especialmente em usuárias com histórico de cloasma na gravidez. Usuárias com tendência para cloasma devem evitar a exposição ao sol ou raios ultravioleta durante o uso de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Frequentemente, o cloasma não é completamente reversível.

Contraceptivo transdérmico versus contraceptivo oral

Os prescritores devem estar alerta sobre diferenças nos perfis farmacocinéticos entre os contraceptivos hormonais combinados transdérmico e oral e devem ter cautela ao fazer comparações diretas entre estes parâmetros. Em geral, adesivos transdérmicos são desenvolvidos para manter uma liberação constante de etinilestradiol e norelgestromina durante um período de sete dias enquanto que os contraceptivos orais são administrados diariamente e produzem picos e vales de concentração plasmática diários. A variabilidade interindividual (%CV) dos parâmetros farmacocinéticos após a administração do adesivo é maior em relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral. A relevância clínica das diferenças nos perfis farmacocinéticos entre a administração transdérmica e a oral é desconhecida.

Exames físicos e acompanhamento

É uma boa prática médica para mulheres que usam Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa), assim como para todas as mulheres, passar por avaliação médica anualmente e por exames físicos. O exame físico, entretanto, pode ser adiado até após o início do uso de contraceptivos hormonais, se solicitado pela mulher e considerado apropriado pelo médico. Os exames físicos devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdômen e órgãos pélvicos, incluindo a citologia cervical e testes laboratoriais relevantes.

Estimativas de mortalidade pelo uso de contraceptivos hormonais combinados

Um estudo compilou dados de várias fontes que estimaram a taxa de mortalidade associada aos diferentes métodos de contracepção, em diferentes idades (Tabela 2). Essas estimativas incluíram o risco combinado de morte associado ao uso de métodos contraceptivos e o risco atribuível à gravidez, em caso de falha do método. Cada método contraceptivo apresentou vantagens e riscos específicos. O estudo concluiu que, com a exceção das usuárias de contraceptivos orais combinados com 35 anos ou mais que fumavam e das usuárias com mais de 40 anos não fumantes, a mortalidade associada a todos os métodos de controle de natalidade é baixa e inferior àquela associada ao parto.

A observação de um possível aumento no risco de mortalidade com a idade, para mulheres que faziam uso de contraceptivos orais combinados, foi baseada em uma compilação de dados obtidos nos anos 70, mas não reportados até 1983. A recomendação clínica atual envolve o uso de formulações com baixa dose de estrogênios e consideração cautelosa de fatores de risco. Em 1989, o “Fertility and Maternal Health Drugs Advisory Commitee” foi convidado a reavaliar o uso de contraceptivos hormonais combinados em mulheres com 40 anos ou mais.

O Comitê concluiu que, embora os riscos de doenças cardiovasculares possam ser maiores com o uso de contraceptivos hormonais combinados em pacientes não fumantes, saudáveis, com mais de 40 anos (mesmo com as formulações de baixa dose), há também maiores riscos potenciais à saúde associados à gravidez em mulheres mais velhas, com os procedimentos médicos e cirúrgicos alternativos que possam ser necessários se essas mulheres não tiverem acesso aos meios eficazes e aceitáveis de contracepção. O Comitê recomendou que os benefícios dos contraceptivos hormonais combinados de baixa dose utilizados por mulheres saudáveis, não fumantes, com 40 anos ou mais, podem superar os possíveis riscos.

Embora os dados tenham sido obtidos principalmente com o uso de contraceptivos orais, espera-se que também sejam aplicáveis à Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Mulheres de todas as idades que usam contraceptivos hormonais combinados devem utilizar formulações com a menor dose possível, que seja eficaz e atenda as necessidades da paciente.

Tabela 2: Número anual de óbitos relacionados ao método ou ao nascimento associado ao controle da fertilidade, por 100.000 mulheres não estéreis, por método de controle de fertilidade, de acordo com a idade

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Nenhum efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas é conhecido.

Populações Especiais

Pacientes com disfunção renal

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não foi estudado em mulheres com disfunção renal. Nenhum ajuste de dose é necessário, mas como a literatura sugere que a fração livre de etinilestradiol é mais alta, Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser usado sob supervisão nesta população.

Pacientes com insuficiência hepática

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) é contraindicado nesta população de pacientes.

Pacientes idosas

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não é indicado para pacientes menopausadas.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) foram estabelecidas em mulheres acima de 18 anos de idade. É esperado que a segurança e a eficácia sejam as mesmas em adolescentes após a puberdade, sendo recomendada a mesma dose para estas pacientes. O uso de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) antes da menarca não é indicado.

Gravidez e lactação

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) é contraindicado durante a gravidez. Estudos epidemiológicos indicam não haver aumento do risco de defeitos congênitos em crianças nascidas de mães que usaram contraceptivos hormonais antes da gestação.

A maioria dos estudos recentes também não indica um efeito teratogênico, particularmente no que se refere às anomalias cardíacas e redução dos membros quando os contraceptivos hormonais são usados inadvertidamente durante o início da gravidez.

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não é recomendado durante a lactação. Uma pequena quantidade dos contraceptivos esteroides e/ou seus metabólitos pode ser excretada no leite. Pequenas quantidades de contraceptivos hormonais esteroides combinados foram identificadas no leite humano e poucos efeitos adversos foram relatados na criança, incluindo icterícia e aumento da mama. Além disso, os contraceptivos hormonais combinados administrados no período pós-parto podem interferir com a lactação, diminuindo a quantidade e a qualidade do leite. A lactante deve ser advertida para não usar Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) ou outros contraceptivos hormonais combinados e sim outras formas de contracepção até o término da amamentação.

Reações Adversas

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de norelgestromina/etinilestradiol com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com norelgestromina/etinilestradiol não pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) foi avaliada em 3330 mulheres sexualmente ativas que participaram de três estudos clínicos fase III que foram desenhados para avaliar a eficácia contraceptiva. As pacientes receberam 6 ou 13 ciclos de contracepção (e Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) ou outro contraceptivo oral como comparador), tomaram pelo menos uma dose da medicação do estudo e proveram dados de segurança.

Os eventos adversos mais comuns relatados durante os estudos clínicos foram

Sintomas mamários, dor de cabeça, distúrbios no local da aplicação e náusea.

Os eventos adversos mais comuns que ocasionaram interrupção do uso foram

Reações no local da aplicação, sintomas mamários (incluindo desconforto mamário, ingurgitamento mamário e dor nas mamas), náusea, dor de cabeça e labilidade emocional.

As reações adversas relatadas nestes estudos por >1% das pacientes tratadas com e Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) estão na tabela a seguir

Tabela 3 - Reações adversas relatadas por >1% das usuárias de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) em três estudos clínicos Fase III1, 2

Sistemas/Órgãos

Reações adversas

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) (n=3322) %

Investigações

Aumento de peso

2, 7%

Distúrbios do sistema nervoso

Dor de cabeça

21, 0%

Tontura

3, 3%

Enxaqueca

2, 7%

Distúrbios gastrintestinais

Naúsea

16, 6%

Dor abdominal3

8,1%

Vômito

5,1%

Diarreia

4,2%

Distensão abdominal

1,7%

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Acne

2, 9%

Prurido

2, 5%

Irritação da pele

1, 1%

Distúrbios do tecido musculoesquelético e conectivo

Espasmos musculares

2, 1%

Infecções e infestações

Infecção fúngica4

3, 9%

Distúrbios gerais e no local da aplicação

Distúrbio no local da aplicação5

17, 1%

Fadiga

2, 6%

Mal-estar

1, 1%

Distúrbios da mama e sistema reprodutivo

Sistomas mamários6

22, 4%

Dismenorreia

7, 8%

Sangramento vaginal

6, 4%

Distúrbios menstruais7

6, 4%

Espasmo uterino

1, 9%

Corrimento vaginal

1, 9%

Distúrbios psiquiátricos

 

Distúrbios de humor, afetivo e ansiedade8

 

6, 3%

1Estudos incluem N RGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 e NRGEEP-CONT-004 (principal grupo de análise da segurança utilizado para integrar o sumário). 2Oito pacientes não tiveram os dados das medicações do início do estudo na base de dados. Estas 8 pacientes, as quais tiveram pelo menos um evento adverso, foram excluídas, pois não foi possível determinar se estes eventos adversos foram do tratamento emergente ou não. 3O termo dor abdominal consiste nos termos dores abdominais no alto e baixo ventre. 4O termo infecção vaginal, vaginite fúngica contempla infecção fúngica (apenas vaginal), candidíase vaginal e infecção micótica vulvo-vaginal. 5O termo distúrbios no local da aplicação consiste em: dermatite no local, descoloração, eritema, hipersensibilidade, irritação, edema, dor, pápulas, prurido, erupção cutânea, reações urticária e vesículas no local da aplicação. 6O termo sintomas mamários consiste em: desconforto mamário, distúrbios mamários, ingurgitamento mamário, aumento mamário, dor nas mamas, inchaço das mamas e doença fibrocística da mama. 7O termo sangramento vaginal e distúrbios menstruais consiste em: amenorreia, distúrbio menstrual, menstruação irregular, metrorragia, polimenorreia e hemorragia vaginal. 8​Os termos distúrbios de humor, afetivo e ansiedade consistem em labilidade emocional, agressão, ansiedade, choro, depressão, alteração e variação de humor; Os estudos foram conduzidos com Ortho Evra, um adesivo transdérmico bioequivalente à e Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa).

Eventos adversos adicionais que ocorreram com < 1% das pacientes tratadas com e Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) nos estudos clínicos mencionados anteriormente estão listados na tabela a seguir

Tabela 4 - Reações adversas relatadas por < 1% das usuárias de de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) em três estudos clínicos Fase III1, 2

Sistemas /Órgãos

Reação adversa

Investigações

Aumento da pressão sanguínea, distúrbios de lipídeos3

Distúrbios respiratório, toráxico e mediastino

Embolismo pulmonar

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Cloasma, dermatite de contato e eritema

Distúrbios gerais e no local da aplicação

Retenção de fluidos4

Distúrbios hepatobiliares

Colecistite

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas

Galactorreia, corrimento genital, síndrome pré-menstrual, ressecamento vulvovaginal

Distúrbios psiquiátricos

Insônia, aumento e diminuição da libido

1Estudos incluem NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 e NRGEEP-CONT- 004 (principal grupo de análise da segurança utilizado para integrar o sumário). 2Oito pacientes não tiveram os dados das medicações do início do estudo na base de dados. Estas 8 pacientes, as quais tiveram pelo menos um evento adverso, foram excluídas, pois não foi possível determinar se estes eventos adversos foram do tratamento emergente ou não. 3O termo dor abdominal consiste nos termos dores abdominais no alto e baixo ventre. 4O termo infecção vaginal, vaginite fúngica contempla infecção fúngica (apenas vaginal), candidíase vaginal e infecção micótica vulvo-vaginal. 5O termo distúrbios no local da aplicação consiste em: dermatite no local, descoloração, eritema, hipersensibilidade, irritação, edema, dor, pápulas, prurido, erupção cutânea, reações urticária e vesículas no local da aplicação. 6O termo sintomas mamários consiste em: desconforto mamário, distúrbios mamários, ingurgitamento mamário, aumento mamário, dor nas mamas, inchaço das mamas e doença fibrocística da mama. 7O termo sangramento vaginal e distúrbios menstruais consiste em: amenorreia, distúrbio menstrual, menstruação irregular, metrorragia, polimenorreia e hemorragia vaginal. 8Os termos distúrbios de humor, afetivo e ansiedade consistem em labilidade emocional, agressão, ansiedade, choro, depressão, alteração e variação de humor. Os estudos foram conduzidos com Ortho Evra, um adesivo transdérmico bioequivalente ao Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa).

Dados de pós-comercialização

Eventos adversos adicionais ao medicamento identificados durante a experiência de pós-comercialização com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa), a partir de relatos espontâneos estão na Tabela 5 a seguir.

A Tabela apresenta frequências de acordo com a seguinte convenção

Reação muito comum: ≥ 1/10; Reação comum: ≥ 1/100 e < 1/10; Reação incomum: ≥ 1/1000 e < 1/100; Reação rara: ≥ 1/10000 e < 1/1000; Reação muito rara: < 1/10000, incluindo relatos isolados.

Tabela 5. Reações adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) por categoria de frequência, estimada a partir de taxas de relatos espontâneos

Sistemas/Órgãos

Frequência Reações adversas

Investigações

Muito rara

Anormalidade no colesterol sanguíneo, anormalidade na glicose sanguínea, diminuição da glicose sanguínea, aumento de lipoproteína de baixa densidade (LDL)

Distúrbios cardíacos

Muito rara

Infarto agudo do miocárdio

Distúrbios do sistema nervoso

Muito rara

Acidente vascular cerebral1 , hemorragia cerebral, disgeusia, hemorragia intracraniana, derrame hemorrágico, cefaleia com aura, hemorragia subaracnoide.

Distúrbios oculares

Muito rara

Intolerância a lentes de contato

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Muito rara

Trombose pulmonar2

Distúrbios gastrintestinais

Muito rara

Colite

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Muito rara

Alopecia, angioedema, dermatite alérgica, eczema, eritema multiforme, eritema nodoso, erupção cutânea esfoliativa, reação de fotossensibilidade, prurido generalizado, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea prurítica, dermatite seborreica, reação na pele, urticária

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Muito rara

Hiperglicemia, aumento de apetite, resistência à insulina

Infecções e infestações

Muito rara

Erupção cutânea pustular

Danos, envenenamento e complicações de procedimentos

Muito rara

Complicação com lentes de contatos

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)

Muito rara

Câncer de mama, câncer de mama estágio IV, carcinoma cervical, fibroadenoma das mamas, adenoma hepático, neoplasia hepática, leiomioma uterino

Distúrbios vasculares

Muito rara

Trombose arterial3, hipertensão, crise hipertensiva, trombose4, trombose venosa5

Distúrbios gerais e condições no local da aplicação

 

Rara

Reações no local de aplicação6

Muito rara

Edema da face, irritabilidade, edema localizado, edema periférico, edema depressível

Distúrbios do sistema imune

Muito rara

Hipersensibilidade

Distúrbios hepatobiliares

Muito rara

Colelitíase, colestase, lesão hepática, icterícia colestática

Distúrbios do sistema reprodutivo e nas mamas

 

Rara

Amenorreia

Muito rara

ódulos mamários, displasia cervical, hipomenorreia, menometrorragia, oligomenorreia,supressão da lactação

Distúrbios Psiquátricos

Muito rara

Raiva, distúrbios emocionais e frustração

1O termo acidente vascular cerebral consiste em acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose intracraniana do seio venoso, infarto cerebral, trombose cerebral, trombose cerebral venosa, infarto cerebral isquêmico, trombose do seio sagital superior, derrame isquêmico, trombose do seio transverso, derrame trombótico, derrame tromboembólico, trombose arterial basilar, infarto do tronco cerebral, oclusão da artéria carótida, embolia da artéria cerebral, oclusão da artéria cerebral, trombose da artéria cerebral, infarto lacunar e derrame embólico. 2O termo trombose pulmonar consiste em trombose pulmonar e trombose da artéria pulmonar. 3O termo trombose arterial consiste em trombose arterial, trombose arterial de membros, trombose da artéria coronária, trombose da artéria ilíaca, trombo intracardíaco e oclusão da artéria da retina. 4O termo trombose consiste em trombose, trombose vascular da retina, embolia, Síndrome de BuddChiari, embolia renal e embolia periférica. 5O termo trombose venosa consiste em oclusão venosa da retina, trombose venosa profunda, trombose venosa, trombose venosa pélvica, tromboflebite, trombose venosa dos membros, trombose da jugular, trombose das veias auxiliares, tromboflebite superficial, trombose da veia porta, trombose da veia mesentérica, trombose da veia cava, trombose da veia renal, trombose da veia esplênica e trombose da veia hepática. 6O termo reações no local de aplicação consiste em queimadura, ressecamento, cicatriz, ferimentos, reação de fotossensibilidade, esfoliação, inchaço, crosta no local de aplicação, parestesia, calor, sangramento, inflamação, pústulas (retirado de “Infecções e Infestações”), endurecimento, atrofia, escoriação, desconforto, anestesia, infecção, úlcera, eczema, nódulo, pus, abscesso, massa, erosão e odor no local de aplicação.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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