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Nilotinibe - Bula

Para que serve

Nilotinibe (substância ativa) é indicado para

O tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo (LMC Ph+) em fase crônica recém-diagnosticada; O tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo (LMC Ph+) em fase crônica ou em fase acelerada após falha ou intolerância a pelo menos uma terapia prévia, incluindo imatinibe.

Contraindicação

Nilotinibe (substância ativa) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Nilotinibe (substância ativa) ou a qualquer excipiente do produto.

Como usar

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Nilotinibe (substância ativa) deve ser tomado duas vezes ao dia, em intervalos de 12 horas, aproximadamente, e não deve ser ingerido com alimentos. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras com água. Nenhum alimento deve ser consumido por, pelo menos, duas horas antes da dose ser ingerida e nenhum alimento deve ser consumido por, pelo menos, uma hora após a ingestão da dose.

Para pacientes com dificuldade de deglutição, o conteúdo da cada cápsula deve ser disperso em uma colher de chá de suco de maçã e deve ser ingerido imediatamente. Não mais do que uma colher de chá de suco de maçã e nenhum outro alimento deve ser usado.

Se o paciente esquecer de tomar uma dose, ele não deve tomar uma dose adicional, mas deve tomar a próxima dose como de costume.

Posologia

Nilotinibe (substância ativa) está disponível em duas concentrações (150 mg e 200 mg).

O tratamento com Nilotinibe (substância ativa) deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento de pacientes com LMC.

Caso seja clinicamente indicado, Nilotinibe (substância ativa) pode ser administrado em combinação com fatores de crescimento hematopoiético, tais como, eritropoietina ou fator estimulante de crescimento de granulócitos (G-CSF). Confome clinicamente indicado, Nilotinibe (substância ativa) pode ser administrado com hidroxiureia ou anagrelida.

O monitoramento da resposta à terapia com Nilotinibe (substância ativa) em pacientes com LMC Ph+ deve ser realizado tanto no tratamento de rotina como na mudança de tratamento, para identificar resposta sub-ótima, perda de resposta à terapia, baixa adesão do paciente, ou possível interação medicamentosa. Os resultados de monitoramento devem orientar a condução adequada do tratamento em pacientes com LMC Ph+.

População alvo geral

Posologia em pacientes com LMC Ph+-FC recém-diagnosticada

A dose recomendada de Nilotinibe (substância ativa) é de 300 mg duas vezes ao dia. O tratamento deverá prosseguir enquanto o paciente continuar a ser beneficiado.

Posologia em pacientes com LMC Ph+-FC e LMC Ph+-FA após resistência ou intolerância a pelo menos uma terapia prévia, incluindo imatinibe

A dose recomendada de Nilotinibe (substância ativa) é de 400 mg duas vezes ao dia. O tratamento deverá prosseguir enquanto o paciente continuar a ser beneficiado.

Recomendações de monitoramento e ajustes de dose

O ECG é recomendado antes do início da terapia com Nilotinibe (substância ativa) e deve ser repetido após 7 dias e conforme clinicamente indicado. Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração de Nilotinibe (substância ativa) e os níveis sanguíneos de potássio e magnésio devem ser monitorados periodicamente durante a terapia, particularmente em pacientes em risco para anormalidades eletrolíticas.

Foram relatados com o tratamento com Nilotinibe (substância ativa) aumento dos níveis séricos de colesterol total. O perfil lipídico deve ser determinado antes de iniciar o tratamento com Nilotinibe (substância ativa) e, avaliado aos 3 e 6 meses após o início do tratamento, e pelo menos anualmente durante o tratamento crônico. 

Foram relatados aumento dos níveis de glicose sanguínea na terapia com Nilotinibe (substância ativa).

Os níveis de glicose sanguínea devem ser avaliados antes do início do tratamento com Nilotinibe (substância ativa) e monitorados durante o tratamento.

Devido à possível ocorrência de Síndrome de Lise Tumoral (SLT) são recomendadas, correção de desidratação clinicamente significante e tratamento de níveis elevados de ácido úrico, antes do início da terapia com Nilotinibe (substância ativa).

Nilotinibe (substância ativa) pode ser interrompido temporariamente e/ou sua dose reduzida em decorrência de toxicidades hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) que não estejam relacionadas à leucemia subjacente (vide Tabela11).

Tabela 11 Ajustes de dose em decorrência de neutropenia e trombocitopenia:

LMC em fase crônica recém diagnosticada na dose de 300 mg duas vezes ao dia.

CAN* < 1 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 50 x 109/L

1. Suspender Nilotinibe (substância ativa), e monitorar as contagens sanguíneas.

LMC em fase crônica após falha ou intolerância na dose de 400 mg duas vezes ao dia.

2. Retomar o tratamento dentro de duas semanas com a dose inicial se CAN > 1 x 109/L e/ou plaquetas > 50 x 109/L.

3. Se a contagem sanguínea permanecer baixa, pode ser necessária a redução da dose para 400 mg uma vez ao dia.

LMC em fase acelerada após falha ou intolerância na dose de 400 mg duas vezes ao dia

CAN* < 0,5 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 10 x 109/L

1. Suspender Nilotinibe (substância ativa), e monitorar as contagens sanguíneas.

2. Retomar o tratamento dentro de duas semanas com a dose inicial se CAN > 1,0 x 109/L e/ou plaquetas > 20 x 109/L.

3. Se a contagem sanguínea permanecer baixa, pode ser necessária a redução da dose para 400 mg uma vez ao dia.

* CAN = contagem absoluta de neutrófilos.

Se ocorrer toxicidade não hematológica, moderada ou grave, clinicamente significante, o tratamento deve ser interrompido e poderá ser retomado com a dose de 400 mg uma vez ao dia, desde que a toxicidade esteja resolvida. Se clinicamente apropriado, o re-escalonamento da dose para 300 mg (LMC Ph+-FC recém-diagnosticado) ou 400 mg (LMC Ph+-FC e LMC-FA após falha ou intolerância) duas vezes ao dia deve ser considerado.

Lipase sérica elevada

Para elevações de lipase de Graus 3 e 4, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez ao dia ou interrompidas. Os níveis de lipase sérica devem ser testados mensalmente, ou quando clinicamente indicado.

Bilirrubina e transaminases hepáticas elevadas

Para elevações de bilirrubina ou transaminases hepáticas de Graus 3 e 4, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez ao dia ou interrompidas. Os níveis de bilirrubina e de transaminases hepáticas devem ser testados mensalmente ou quando clinicamente indicado.

População especial

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

Dados de segurança e eficácia em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidos.

Pacientes geriátricos (≥ 65 anos de idade)

Aproximadamente 12% e 30% dos pacientes nos estudos clínicos (LMC Ph+-FC recém-diagnosticada e LMC Ph+-FC e LMC-FA após falha ou intolerância) tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas grandes diferenças na segurança e eficácia em pacientes com idade ≥ 65 anos quando comparados com pacientes adultos de 18 a 65 anos de idade.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos clínicos envolvendo pacientes com insuficiência na função renal. Os estudos clínicos excluíram pacientes com concentração de creatinina sérica > 1,5 vezes o limite superior da normalidade.

Como o Nilotinibe (substância ativa) e seus metabólitos não são excretados por via renal, não é esperada uma diminuição no clearance (depuração) corpóreo total em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

A insuficiência hepática tem um efeito modesto na farmacocinética do Nilotinibe (substância ativa). O ajuste de dose não é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática, mas estes devem ser tratados com cautela.

Distúrbios cardíacos

Nos estudos clínicos foram excluídos pacientes com doenças cardíacas não controladas ou significantes, incluindo infarto recente do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, ou bradicardia clinicamente significantes.

Deve-se ter cautela com pacientes com distúrbios cardíacos relevantes.

Precauções

Mielossupressão

O tratamento com Nilotinibe (substância ativa) está frequentemente associado à trombocitopenia, neutropenia e anemia (NCI CTC – National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - Graus 3/4). Esta ocorrência é mais frequente em pacientes com LMC após falha ou intolerância ao imatinibe e em particular em pacientes com LMC-FA. Contagem sanguínea completa deve ser realizada a cada duas semanas nos dois primeiros meses e depois, mensalmente, ou quando clinicamente indicado. Mielossupressão foi geralmente reversível e normalmente controlada com interrupção temporária do tratamento com Nilotinibe (substância ativa) ou diminuição da dose.

Prolongamento do intervalo QT

Dados in vitro sugerem que Nilotinibe (substância ativa) tem o potencial de prolongar a repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT). No estudo de fase III em pacientes com LMC Ph+-FC recém-diagnosticada, a mudança observada no tempo médio do intervalo QTcF, a partir do nível basal no estado de equilíbrio do grupo de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia foi de 6 ms. Na dose recomendada de 300 mg duas vezes ao dia, nenhum paciente teve a QTcF absoluta > 480 ms e nenhum evento de Torsade de Pointes foi observado.No estudo de fase II com pacientes com LMC após falha ou intolerância ao imatinibe em fase crônica e acelerada, tratados com Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia, a mudança do tempo médio do intervalo QTcF, a partir do nível basal, no estado de equilíbrio foi 5 e 8 msec, respectivamente. QTcF de > 500 msec foi observado em 4 pacientes (< 1 % destes pacientes).

Em estudos com voluntários sadios com exposições que foram comparáveis às exposições observadas em pacientes, a mudança no tempo médio do QTcF com placebo a partir do nível basal foi 7 ms (IC ± 4 ms). Nenhum indivíduo teve QTcF > 450 msec. Além disso, nenhuma arritmia clinicamente relevante foi observada durante a condução dos estudos clínicos. Em particular, nenhum episódio de Torsade de pointes (transitórios ou mantidos) foi observado.

O prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT pode ocorrer quando Nilotinibe (substância ativa) é tomado inapropriadamente com alimento e/ou inibidores fortes de CYP3A4 e/ou produtos medicinais com conhecido potencial de prolongar o intervalo QT, portanto, a administração concomitante deve ser evitada.

A presença de hipocalemia e hipomagnesemia pode colocar os pacientes em risco de desenvolver prolongamento do intervalo QT.

Nilotinibe (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes que têm, ou em risco significativo de desenvolver, o prolongamento do intervalo QTc, tais como

Síndrome do QT longo; Doenças cardíacas não controladas ou significativas, incluindo infarto recente do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, ou bradicardia clinicamente significativa.

Morte súbita

Nos estudos clínicos, casos incomuns (0,1 a 1%) de morte súbita foram relatados em pacientes com LMC, resistentes ou intolerantes ao imatinibe, em fase crônica ou em fase acelerada recebendo Nilotinibe (substância ativa) com um histórico médico anterior de doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco significativos. Comorbidades em adição à malignidade subjacente também estavam frequentemente presentes, bem como medicações concomitantes. Anomalias de repolarização ventricular podem ter sido fatores de contribuição.

Com base na exposição de pós-comercialização em pacientes/ano, a taxa estimada de reportes para relatos espontâneos de morte súbita é de 0,02% por paciente ao ano. Nenhum caso de morte súbita foi reportado no estudo de fase III com LMC Ph+-FC recém-diagnosticado.

Eventos Cardiovasculares

Eventos cardiovasculares foram relatados em um estudo fase III randomizado com Nilotinibe (substância ativa) em pacientes recémdiagnosticados com LMC, e observados nos relatórios de pós-comercialização.

Nos estudos clínicos, com um tempo médio de tratamento de 60,5 meses, eventos cardiovasculares de grau 3/4 incluíram, doença arterial oclusiva periférica (1,4% a 1,1% com 300 mg e 400 mg duas vezes por dia, respectivamente ), doença isquêmica cardíaca (2,2% e 6,1%, com 300 mg e 400 mg duas vezes por dia, respectivamente) e eventos isquêmicos cerebrovasculares (1,1% e 2,2% com 300 mg e 400 mg duas vezes por dia, respectivamente). Se ocorrerem sinais ou sintomas agudos de eventos cardiovasculares, aconselhar os pacientes a procurar atendimento médico imediato. O estado cardiovascular dos pacientes deve ser avaliado e os fatores de risco cardiovasculares devem ser monitorados e gerenciados ativamente durante o tratamento com Nilotinibe (substância ativa) de acordo com as diretrizes padrão.

Retenção de líquidos

Formas graves de retenção de líquidos, tais como derrame pleural, edema pulmonar e derrame pericárdico foram observados pouco frequentemente (0,4 a 1%) em um estudo de Fase III de pacientes recém-diagnosticados com LMC.

Eventos similares foram observados em relatórios pós-comercialização. O rápido ganho de peso inesperado deve ser cuidadosamente investigado. Se sinais de retenção grave de líquidos aparecerem durante o tratamento com Nilotinibe (substância ativa), a etiologia deve ser avaliada e os doentes tratados em conformidade.

Reativação da hepatite B

A reativação da hepatite B pode ocorrer em pacientes que são portadores crônicos do vírus após receberem um inibidor da tirosina quinase BCR-ABL (ITQ), tal como o Nilotinibe (substância ativa). Alguns casos envolvendo medicamentos da classe da ITQ BCR-ABL resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante, acarretando em transplante de fígado ou desfecho fatal.

Os pacientes devem ser testados para infecção da hepatite B antes de iniciar o tratamento com Nilotinibe (substância ativa). Os pacientes atualmente em uso de Nilotinibe (substância ativa) devem realizar o teste de valor basal para infecção da hepatite B, a fim de identificar portadores crônicos do vírus.

Especialistas em doenças do fígado e no tratamento da hepatite B devem ser consultados antes do tratamento ser iniciado em pacientes com sorologia positiva para hepatite B (incluindo àqueles com doença ativa) e para pacientes cujo teste foi positivo para infecção da hepatite B durante o tratamento. Portadores do vírus da hepatite B que requerem tratamento com Nilotinibe (substância ativa) devem ser cuidadosamente monitorados para sinais e sintomas de infecção ativa da hepatite B durante o tratamento e por vários meses após a descontinuação do tratamento.

Testes laboratoriais e monitoramento

Lipídio sanguíneo

Em estudo de Fase III em pacientes LMC Ph+-FC recém-diagnosticados, 1,1% dos pacientes tratados com 400 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia apresentaram elevação de colesterol total Grau 3/4; no entanto, não houve elevação de Grau 3/4 no grupo com a dose de 300 mg duas vezes ao dia. Recomenda-se que o perfil lipídico seja avaliado antes de se iniciar o tratamento com Nilotinibe (substância ativa) e avaliado no 3º e 6º mês após o início da terapia e pelo menos anualmente durante a terapia crônica. Se for necessário o uso de um inibidor da HMG CoA redutase (agente redutor de lipídio), consulte a seção “Interações Medicamentosas” antes de iniciar o tratamento, tendo em vista que certos inibidores da HMG CoA redutase são metabolizados pela via CYP3A4.

Glicose sanguínea

Em estudo de Fase III em pacientes recém-diagnosticados com LMC, 6,9% dos pacientes tratados com 400 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia apresentaram aumento de glicemia sanguínea grau 3/4; e 7,2% dos pacientes tratados com 300 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia apresentaram aumento de glicemia grau 3/4. Recomenda-se que o nível de glicose seja avaliado antes do início do tratamento com Nilotinibe (substância ativa) e monitorado durante o tratamento conforme clinicamente indicado. Se os resultados indicarem necessidade de terapia, o médico deverá seguir tratamento conforme prática clínica.

Interações

A administração de Nilotinibe (substância ativa) com agentes que são fortes inibidores da CYP3A4 e medicamentos que podem prolongar o intervalo QT tais como antiarrítmicos deve ser evitada. Se o tratamento com qualquer um desses agentes for requerido, recomenda-se, se possível, que a terapia com Nilotinibe (substância ativa) seja interrompida. Se a interrupção temporária do tratamento com Nilotinibe (substância ativa) não for possível, indica-se o monitoramento cuidadoso do indivíduo quanto ao prolongamento do intervalo QT.

O uso concomitante de Nilotinibe (substância ativa) com produtos medicinais que são indutores potentes de CYP3A4 parece reduzir a exposição ao Nilotinibe (substância ativa) a uma extensão clinicamente relevante. Portanto, em pacientes recebendo Nilotinibe (substância ativa), o uso concomitante de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial para indução de CYP3A4 deve ser selecionado.

Interação com alimentos

A biodisponibilidade do Nilotinibe (substância ativa) é aumentada pelos alimentos. Nilotinibe (substância ativa) não deve ser tomado junto com alimentos e deve ser ingerido duas horas após a refeição.

Nenhum alimento deve ser consumido por pelo menos uma hora após a ingestão da dose.

Suco de grapefruit e outros alimentos que sejam conhecidos por inibir a CYP3A4 devem ser evitados em qualquer momento.

Insuficiência hepática

A insuficiência hepática tem um efeito modesto na farmacocinética de Nilotinibe (substância ativa). A administração de uma dose única de Nilotinibe (substância ativa) resultou em aumentos na AUC de 35%, 35% e 19% em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave respectivamente, comparado ao grupo controle de indivíduos com função hepática normal. A Cmáx prevista no estado de equilíbrio de Nilotinibe (substância ativa) mostrou aumentos de 29%, 18% e 22%, respectivamente. Os estudos clínicos excluíram pacientes com ALT e/ou AST > 2,5 (ou > 5, se relacionada à doença) vezes o limite superior da normalidade e/ou bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior da normalidade. O metabolismo do Nilotinibe (substância ativa) é principalmente hepático. Recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Lipase sérica

Foi observada elevação na lipase sérica. Recomenda-se cautela em pacientes com história prévia de pancreatite. Caso as elevações de lipase sejam acompanhadas por sintomas abdominais, a dose deve ser interrompida e um diagnóstico apropriado deve ser considerado para excluir a pancreatite.

Gastrectomia total

A biodisponibilidade de Nilotinibe (substância ativa) pode ser reduzida em pacientes com gastrectomia total. Deve-se considerar acompanhamento mais frequente destes pacientes.

Síndrome de Lise Tumoral

Casos de Síndrome de Lise Tumoral (SLT) foram relatados em pacientes tratados com Nilotinibe (substância ativa). Para as recomendações de monitoramento vide “Modo de usar”.

Lactose

Como as cápsulas contêm lactose, Nilotinibe (substância ativa) não é recomendado para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase, deficiência ou má absorção de glucose-galactose.

Mulheres com potencial de engravidar, gravidez, amamentação e fertilidade

Mulheres com potencial de engravidar

Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo altamente eficaz enquanto estiverem recebendo Nilotinibe (substância ativa) e por até duas semanas após o término do tratamento.

Gravidez

Não há dados adequados sobre o uso de Nilotinibe (substância ativa) em mulheres grávidas. Estudos em animais não mostraram teratogenicidade, mas embrio e fetotoxicidade foram observadas em doses que também apresentaram toxicidade materna. Nilotinibe (substância ativa) não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja necessário. Se for utilizado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre os riscos potenciais para o feto.

Nilotinibe (substância ativa) enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Não é conhecido se o Nilotinibe (substância ativa) é excretado no leite humano. Estudos em animais demonstram que o Nilotinibe (substância ativa) é excretado no leite. As mulheres não devem amamentar enquanto estiverem tomando Nilotinibe (substância ativa), pois um risco para o recém-nascido não pode ser excluído.

Fertilidade

O efeito do Nilotinibe (substância ativa) sobre a fertilidade masculina e feminina não é conhecido. De acordo com estudos realizados em animais, nenhum efeito foi observado na contagem/motilidade dos espermatozoides e na fertilidade em ratos machos e fêmeas até a dose mais alta testada de aproximadamente 5 vezes maior do que a dosagem recomendada para humanos.

Efeitos na habilidade de dirigir e utilizar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos do Nilotinibe (substância ativa) na habilidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Pacientes que sentirem tontura, distúrbio visual ou outras reações adversas com um impacto potencial na habilidade de dirigir ou de operar máquinas com segurança, não devem realizar estas atividades enquanto persistam as reações adversas.

Reações Adversas

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança do Nilotinibe (substância ativa), descrito abaixo, é baseado em dados de pacientes recém-diagnosticados com LMC Ph+-FC em um estudo de fase III, randomizado, aberto, controlado com comparador ativo e um estudo com pacientes com LMC Ph+-FC e LMC-FA resistentes ou intolerantes, que serviu de base para as indicações listadas.

Em pacientes com LMC Ph+-FC recém-diagnosticada

Os dados reportados abaixo refletem a exposição a Nilotinibe (substância ativa) em um estudo randomizado de fase III em pacientes com LMC Ph+ em fase crônica recém-diagnosticada tratados na dose recomendada de 300 mg duas vezes ao dia (n = 279).

O tempo médio em tratamento foi de 60,5 meses (variando de 0,1 a 70,8 meses).

As reações adversas não hematológicas relacionadas ao medicamento relatadas como muito comuns (≥ 10%) foram rash (erupção cutânea), prurido, cefaleia, náusea, fadiga, alopecia, mialgia e dor abdominal superior. A maioria destas reações adversas foi de gravidade leve a moderada (Graus 1 ou 2). Constipação, diarreia, pele seca, cãimbras musculares, artralgia, dor abdominal, edema periférico, vômito e astenia foram menos comumente observados (< 10% e ≥ 5%) e foram de gravidade leve a moderada, clinicamente manejáveis e geralmente não necessitaram de redução de dose. Derrames pleurais e pericárdicos, independentemente da causalidade, ocorreram em 2% e < 1% dos pacientes, espectivamente, recebendo Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia. Hemorragia gastrintestinal, independente da causalidade, foi relatada em 3% desses pacientes.

A alteração no tempo médio do intervalo QTcF em relação ao valor basal no estado de equilíbrio na dose recomendada de 300 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia foi 6 ms. No grupo de Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia e no grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia, a alteração média em relação ao valor basal do tempo médio do intervalo QTcF no estado de equilíbrio foi de 6 ms e 3 ms, respectivamente. Nenhum paciente apresentou QTcF absoluto > 500 msec em quaisquer dos grupos de tratamento com Nilotinibe (substância ativa) e nenhum evento de Torsade de Pointes foi observado. O aumento QTcF a partir do nível basal que excedeu 60 ms foi observado em 5 pacientes dos grupos tratados com Nilotinibe (substância ativa) (um no grupo de tratamento de 300 mg duas vezes ao dia e quatros no grupo de tratamento com 400 mg duas vezes ao dia).

Após a análise de 60 meses, não houve pacientes em quaisquer grupos de tratamento com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45% durante o tratamento. Também não houve pacientes com redução de 15% ou mais na FEVE a partir do nível basal.

Nenhuma morte súbita foi relatada em qualquer grupo de tratamento.

No grupo do Nilotinibe (substância ativa) de 300 mg duas vezes ao dia, reações adversas hematológicas incluem mielossupressão

Trombocitopenia (18%), neutropenia (15%), e anemia (8%). Reações adversas bioquímicas incluem aumento da alanina aminotransferase (24%), hiperbilirrubinemia (16%), aumento da aspartato aminotransferase (12%), aumento de lipase (11%), aumento de bilirrubina sanguínea (10%), hiperglicemia (4%), hipercolesterolemia (3%) e hipertrigliceridemia (< 1%). (Vide Tabela 15 para anormalidades laboratoriais de Graus 3 e 4.

A descontinuação devido a reações adversas relacionadas ao medicamento foi observada em 10% dos pacientes.

Em pacientes com LMC Ph+-FC e LMC-FA após falha ou intolerância

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Nilotinibe (substância ativa) em 458 pacientes com LMC Ph+-FC (n=321) e LMC- Ph+ FA (n=137) após falha ou intolerância a pelo menos uma terapia prévia, incluindo imatinibe em um estudo multicêntrico aberto tratado com a dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia.

As reações adversas não hematológicas relacionadas ao medicamento relatadas como muito comuns (≥ 10% nas populações de pacientes com LMC-FC e LMC-FA combinada) foram rash (erupção cutânea), prurido, náusea, fadiga, cefaleia, constipação, diarreia, vomito e mialgia. A maioria destas reações adversas foi de gravidade leve a moderada.

Alopecia, espasmos musculares, diminuição de apetite, artralgia, dor óssea, dor abdominal, edema periférico e astenia foram menos frequentemente observados (< 10% e ≥ 5%) e tiveram gravidade leve a moderada (Grau 1 ou 2).

Derrames pleurais e pericárdicos, assim como, complicações devido à retenção de líquidos ocorreram em < 1% dos pacientes que receberam Nilotinibe (substância ativa). Insuficiência cardíaca foi observada em < 1% dos pacientes. Hemorragias gastrointestinais e de SNC foram relatadas em 1% e < 1% dos pacientes, respectivamente.

QTcF excedendo 500 ms foi observado nesse estudo em 4 pacientes (< 1%). Nenhum episódio de Torsade de Pointes (transitório ou mantido) foi observado.

Reações adversas hematológicas incluem mielossupressão

Trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) e anemia (14%).

A descontinuação devido a reações adversas relacionadas ao medicamento foi observada em 16% dos pacientes em FC e 10% dos pacientes em FA.

Reações adversas mais frequentemente relatadas

As reações adversas não hematológicas (excluindo anormalidades laboratoriais), que foram relatadas em pelo menos 5% dos pacientes, em qualquer um dos estudos clínicos com Nilotinibe (substância ativa), que servem como base para as indicações listadas, estão apresentadas na Tabela 12. As reações adversas estão classificadas por ordem de frequência, a mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10) ou comum (≥ 1/100 a < 1/10). A frequência é baseada num valor mais alto para qualquer grupo de Nilotinibe (substância ativa) nos dois estudos, utilizando uma precisão decimal para porcentagens.

Tabela 12 - Reações adversas Não Hematológicas mais frequentemente relatadas (≥ 5% do total de pacientes com Nilotinibe (substância ativa)):

1 Inclui também o termo anorexia.

As porcentagens são arredondadas para um número inteiro para apresentação nesta tabela. No entanto, as porcentagens com uma casa decimal são usadas para identificar os termos com frequência de pelo menos 5% e para classificar os termos de acordo com as categorias de frequência.

Adicionalmente, o estudo 2109, um estudo fase 3, aberto, multicêntrico, internacional, cujo objetivo primário foi o de confirmar o perfil de segurança do Nilotinibe (substância ativa) numa população maior de pacientes está relatado abaixo. O estudo 2109 envolveu pacientes adultos com LMC em fase crônica, fase acelerada e crise blástica, resistentes ou intolerantes ao imatinibe.

As medianas de duração de exposição ao Nilotinibe (substância ativa) foram de 184 dias para fase crônica, 17 dias para fase acelerada e 62 dias para pacientes em crise blástica. A dose mediana recebida foi de 792 mg, 787 mg e 783 mg diários respectivamente. A redução de dose do Nilotinibe (substância ativa) devido a eventos adversos ocorreu em 20% dos pacientes em fase crônica e em 22% dos pacientes em fase acelerada e em crise blástica. Entretanto, a descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foi observada em apenas 12% dos pacientes em fase crônica e em 13% e 11% dos pacientes em fase acelerada e crise blástica, respectivamente.

A tabela 13 descreve os eventos adversos não hematológicos mais frequentemente observados neste estudo.

Tabela 13:

QTcF excedendo 500 msec foi observado em menos de 1% dos pacientes (em 3 pacientes com LMC em fase crônica e 1 paciente em fase acelerada e 1 em crise blástica).

A tabela 14 sumariza os eventos adversos hematológicos observados.

Tabela 14:

Dados adicionais dos estudos clínicos

As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes dos estudos clínicos com Nilotinibe (substância ativa), que servem como base para as indicações listadas, na dose recomendada com uma frequência menor que 5% (comuns ≥ 1/100 a < 1/10; incomuns ≥ 1/1000 a < 1/100; eventos únicos são capturados como de frequência desconhecida). Para anormalidades laboratoriais, eventos muitos comuns (> 1/10) não incluídos na Tabela 12 também são relatados.

As reações adversas foram incluídas com base na relevância clínica e classificadas em ordem decrescente de gravidade dentro de cada categoria, obtidas a partir de dois estudos clínicos

Análise de 60 meses para Ph+ LMC-FC recém diagnosticada; Análise de 24 meses para Ph+ LMC-FC e LMC-FA resistente ou intolerante.
Classe de sistema de órgãos Categoria de frequência Reações adversas

Infecções e infestações

Comuns Foliculite, infecção do trato respiratório superior (incluindo faringite, nasofaringite, rinite).
Incomuns Pneumonia, bronquite, infecção do trato urinário, herpes, candidíase (incluindo candidíase oral), gastroenterite.
Frequências desconhecidas Sepse, abcesso subcutâneo, abcesso anal, furúnculo, tinea pedis, reativação da hepatite B.
Neoplasma benigno, maligno e inespecífico Comum Papiloma cutâneo.
Frequências desconhecidas Papiloma oral, paraproteinemia.
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Comuns Leucopenia, eosinofilia, neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia.
Frequências desconhecidas Trombocitemia, leucocitose.
Distúrbios do sistema imune Frequência desconhecida Hipersensibilidade.
Distúrbios endócrinos Incomuns Hipertireoidismo, hipotireoidismo.
Frequências desconhecidas Hiperparatiroidismo secundário, tireoidite.
Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comuns Hipofosfatemia (incluindo diminuição do fósforo sanguíneo).
Comuns Alterações hidroeletrolíticas (incluindo hipomagnesemia, hipercalemia, hipocalemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes melitus, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia.
Incomuns Gota, desidratação, aumento do apetite, dislipidemia.
Frequências desconhecidas Hiperuricemia, hipoglicemia.
Distúrbios psiquiátricos Comuns Depressão, insônia, ansiedade.
Frequências desconhecidas Desorientação, estado de confusão, amnésia, disforia.
Distúrbios do sistema nervoso Comuns Tontura, neuropatia periférica, hipoestesia, parestesia.
Incomuns hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral isquêmico, ataque isquêmico transitório, infarto cerebral, enxaqueca, perda de consciência Hincluindo síncope), tremores, distúrbios de atenção, hiperestesia.
Frequências desconhecidas Acidente cerebrovascular estenose da artéria basilar, edema cerebral, neurite óptica, letargia, disestesia, síndrome das pernas inquietas.
Distúrbios oculares Comuns Hemorragia ocular, edema periorbital, prurido nos olhos, conjuntivite, olhos secos (incluindo xeroftalmia).
Incomuns Deficiência visual, visão borrada, redução da acuidade visual, edema das pálpebras, fotopsia, hiperemia (escleral, conjuntiva, ocular), irritação nos olhos, hemorragia conjuntiva.
Frequências desconhecidas Papiledema, diplopia, fotofobia, inchaço nos olhos, blefarite, dor nos olhos, coriorretinopatia, conjuntive alérgica, doença da superfície ocular.
Distúrbios auditivos e labirínticos Comum Vertigem.
Frequências desconhecidas Deficiência na audição, dor nos ouvidos, tinnitus.
Distúrbios cardíacos Comuns Angina pectoris, arritmia (incluindo bloqueio atrioventricular, flutter cardíaco, extrassístoles, fibrilação atrial, taquicardia, bradicardia), palpitações, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma.
Incomuns Insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, derrame pericárdico, doença coronariana, cianose, sopro cardíaco.
Frequências desconhecidas Disfunção ventricular, pericardite, diminuição da fração de ejeção.
Distúrbios vasculares Comuns Hipertensão, rubor.
Incomuns Crise hipertensiva, doença arterial periférica oclusiva, claudicação intermitente, estenose arterial de membros, hematoma, arterioesclerose.
Frequências desconhecidas Choque hemorrágico, hipotensão, trombose, estenose da artéria periférica.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comuns Dispneia, dispneia aos esforços, epistaxe, tosse, disfonia.
Incomuns Edema pulmonar, derrame pleural, doença intersticial pulmonar, dor pleural, pleurite, dor faringolaríngea, irritação na garganta.
Frequências desconhecidas Hipertensão pulmonar, chiado no peito, dor orofaríngea.
Distúrbios gastrintestinais Comuns Pancreatite, desconforto abdominal, distensão abdominal, dispepsia, disgeusia, flatulência.
Incomuns Hemorragia gastrintestinal, melena, úlceras na boca, refluxo gastroesofágico, estomatite, dor esofagiana, boca seca, gastrite, sensibilidade dos Eentes.
Frequências desconhecidas Úlcera perfurante gastrintestinal, hemorragia retroperitoneal, hematêmese, úlcera gástrica, esofagite ulcerativa, suboclusão intestinal, enterocolite, hemorroida, hérnia de hiato, hemorragia retal, gengivite.
Distúrbios hepatobiliares Muito comuns Hiperbilirrubinemia (incluindo bilirrubina sanguínea aumentada).
Comum Função hepática anormal.
Incomuns Hepatotoxicidade, hepatite tóxica, icterícia.
Frequências desconhecidas Colestase, hepatomegalia.
Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos Comuns Suor noturno, eczema, urticária, hiperidrose, contusão, acne, dermatite (incluindo alérgica, esfoliativa e acneiforme).
Incomuns Rash (erupção cutânea) exfoliativo, erupção, dor na pele, equimose, edema da face.
Frequências desconhecidas Psoríase, eritema multiforme, eritema nodular, úlceras de pele, síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar, petéquias, fotossensibilidade, bolhas, cisto dermoide, hiperplasia sebácea, atrofia da pele, descoloração da pele, esfoliação da pele, hiperpigmentação da pele, hipertrofia da pele, hiperqueratose.
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Comuns Dor musculoesquelética no tórax, dor musculoesquelética, dor nas costas, dor no pescoço, dor nos flancos, fraqueza muscular.
Incomuns Rigidez muscular, edema articular.
Frequência desconhecida Artrite.
Distúrbios renais e urinários Comum Poliúria.
Incomuns Disúria, urgência para urinar, noctúria.
Frequências desconhecidas Insuficiência renal, hematúria, incontinência urinária, cromatúria.
Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas Incomuns Dor nas mamas, ginecomastia, disfunção erétil.
Frequência desconhecida Endurecimento da mama, menorragia, inchaço dos mamilos.
Distúrbios gerais e reações no local da administração Comuns Pirexia, dor no peito (incluindo dor no peito não cardíaca), dor, desconforto no peito, mal-estar.
Incomuns Edema de face, edema gravitacional, sintomas de gripe, calafrios, sensação de mudança de temperatura (incluindo sensação de calor, sensação de frio).
Frequência desconhecida Edema localizado.
Investigações Muito comuns Alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentado, lipase aumentada, colesterol lipoproteico (incluindo de baixa e alta densidade) aumentado, colesterol total aumentado, triglicérides sanguíneos aumentados.
Comuns Hemoglobina reduzida, amilase sanguínea aumentada, gama-glutamiltransferase aumentada, creatina fosfoquinase sanguínea aumentada, fosfatase alcalina sanguínea aumentada, insulina sanguínea aumentada, perda de peso, aumento de peso, globulinas diminuídas.
Incomuns Lactato desidrogenase sanguínea aumentada, ureia sanguínea aumentada.
Frequências desconhecidas Troponina aumentada, bilirrubina sanguínea não conjugada aumentada, insulina sanguínea diminuída, insulina e C-peptídeo diminuídos, hormônio paratiroideano sanguíneo aumentado.

Anormalidades laboratoriais

Alterações clinicamente relevantes ou graves nos valores laboratoriais hematológicos ou bioquímicos de rotina estão apresentadas na Tabela 15.

Tabela 15 Reações adversas de Graus 3/4 – Alterações laboratoriais:

Descontinuação do tratamento

Após a descontinuação do tratamento com Nilotinibe (substância ativa), pacientes podem apresentar sintomas musculoesqueléticos com maior frequência do que antes da descontinuação do tratamento, por exemplo, dor musculoesquelética.

Reações adversas de casos de relatos espontâneos e da literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas foram derivadas de experiência pós-comercialização com Nilotinibe (substância ativa) via relatos de casos espontâneos, casos da literatura, programas de acesso expandido, e outros estudos clínicos além dos estudos globais de registro. Como estas reações foram relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível ter uma estimativa confiável de sua frequência ou estabelecer uma relação causal a exposição ao Nilotinibe (substância ativa).

Frequência desconhecida

Síndrome da lise tumoral.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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