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Nevirapina - Bula

Para que serve

Nevirapina (substância ativa) é indicado em associação com outros agentes antirretrovirais para o tratamento de pacientes infectados pelo HIV-1. A resistência do vírus aparece rápida e uniformemente quando se administra este medicamento como monoterapia. Portanto, este medicamento deve sempre ser administrado em associação com, no mínimo, dois agentes antirretrovirais adicionais (como recomendado nas diretrizes internacionalmente reconhecidas).

Este medicamento é indicado na prevenção da transmissão materno-infantil do HIV-1 no caso de mulheres grávidas que não estiverem recebendo terapia antiretroviral altamente ativa (HAART- highly active antiretroviral therapy) durante o trabalho do parto.

Contraindicação

Nevirapina (substância ativa) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao princípio ativo ou a qualquer outro componente da fórmula.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes com grave disfunção hepática (Child-Pugh C) ou que apresentarem níveis de ALT ou AST 5 vezes maiores que o limite superior de referência (ou 5 vezes maior que o limite superior da normalidade) antes do tratamento, até que os níveis basais de AST/ALT se estabilizem em 5 vezes abaixo do limite superior de referência.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser readministrado a pacientes que necessitaram descontinuar o tratamento devido a erupções cutâneas graves, erupções cutâneas acompanhadas de sintomas constitucionais, reações de hipersensibilidade ou hepatite clínica causadas pela nevirapina.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser readministrado a pacientes que apresentaram previamente níveis de ALT ou AST maiores que 5 vezes o limite superior de referência durante o tratamento com nevirapina e apresentaram recorrência de anormalidades nas funções hepáticas após a readministração de nevirapina.

Nevirapina (substância ativa) é contraindicado em casos de condições hereditárias raras de intolerância à galactose (no comprimido) e frutose (na suspensão).

Fitoterápicos contendo Erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser utilizados durante o tratamento com Nevirapina (substância ativa), em razão do risco de diminuição das concentrações plasmáticas e diminuição dos efeitos clínicos da nevirapina.

Como usar

O frasco de Nevirapina (substância ativa) suspensão oral deve ser agitado antes da administração. É importante administrar a quantidade exata da dose recomendada da solução oral utilizando a seringa dosadora que acompanha o produto, ou um copo-medida. Principalmente para volumes até 5 ml, recomenda-se o uso da seringa dosadora oral. Se for utilizado um copo-medida, o mesmo deve ser enxaguado com água após o uso, e a água do enxágue também administrada ao paciente.

Recomendam-se os passos a seguir para uso de Nevirapina (substância ativa) suspensão oral:

Agite o frasco antes de usar. Introduza o adaptador no gargalo do frasco. Encaixe a seringa dosadora no adaptador. Inverta o frasco. Encha a seringa dosadora com o volume requerido.

O volume máximo que pode ser medido na seringa dosadora é de 5 ml. Para volumes maiores, o processo deve ser repetido quantas vezes necessário.

Posologia

Pacientes Adultos

A dose recomendada de Nevirapina (substância ativa) é de 200 mg uma vez ao dia nos primeiros 14 dias (esta fase de introdução deve ser realizada, pois demonstrou diminuir a frequência de rash cutâneo). Depois disso, prosseguir com 200 mg duas vezes ao dia, em associação com no mínimo mais 2 agentes antirretrovirais. Nevirapina (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

No tratamento com administração concomitante, as dosagens recomendadas pelos fabricantes devem ser obedecidas, sendo também necessária a monitoração do tratamento.

Pacientes Pediátricos

A dose total diária não deve exceder 400 mg para nenhum paciente. Nevirapina (substância ativa) pode ser dosado em pacientes pediátricos pela área da superfície corporal (ASC) ou pelo peso corpóreo como segue:

Pela ASC usando a fórmula Mosteller, a dose oral recomendada para pacientes pediátricos de todas as idades é 150 mg/m2 uma vez ao dia por 2 semanas; e, a seguir 150 mg/m2 2 vezes ao dia.

Cálculo do volume de Nevirapina (substância ativa) suspensão oral (10 mg/ml) para adequação de dose em pacientes pediátricos com base em uma superfície corporal de 150 mg/m2:

Faixa ASC (m2 )

Volume (ml)

0,08 – 0,25

2,5

0,25 – 0,42

5

0,42 – 0,58

7,5

0,58 – 0,75

10

0,75 – 0,92

12,5

0,92 – 1,08

15

1,08 – 1,25

17,5

1,25 +

20

Fórmula Mosteller: ASC (m2 ) = 

Pelo peso, a dose oral recomendada para pacientes pediátricos até 8 anos de idade é de 4 mg/kg uma vez ao dia durante os primeiros 14 dias; e, a seguir, 7 mg/kg duas vezes ao dia. Para pacientes de 8 anos ou maiores, recomenda-se a dose de 4 mg/kg uma vez ao dia por 2 semanas; e , a seguir, 4 mg/kg duas vezes ao dia.

Cálculo do volume de Nevirapina (substância ativa) suspensão oral (10 mg/ml) para ajuste de dose em pacientes pediátricos após duas semanas do período de introdução:

Faixa de peso (kg) para pacientes < 8 anos de idade em uma base de peso corpóreo recebendo 7 mg/kg

Faixa de peso (kg) para pacientes ≥ 8 anos de idade em uma base de peso corpóreo recebendo 4 mg/kg.

Volume (ml)

1,79 – 5,36

3,13 – 9,38 2,5

5,36 – 8,93

9,38 – 15,63 5

8,93 – 12,50

15,63 – 21,88 7,5

12,50 – 16,07

21,88 – 28,12 10

16,07 – 19,64

28,12 – 34,37 12,5

19,64 – 23,21

34,37 – 40,62 15

23,21 – 26,79

40,62 – 46,88 17,5

26,79 +

46,88 + 20

Geral

Os pacientes devem ser advertidos sobre a necessidade de tomar Nevirapina (substância ativa) todos os dias, conforme a prescrição. Se o paciente não tomar uma das doses, não deve dobrar a dose seguinte, porém tomar a próxima dose o mais rápido possível. Os testes laboratoriais que incluem testes de função hepática, devem ser realizados antes do início do tratamento com Nevirapina (substância ativa) e em intervalos regulares durante o tratamento.

Os pacientes que apresentarem erupções cutâneas durante os 14 dias da fase de introdução de 200 mg/dia não devem aumentar a dose de Nevirapina (substância ativa) até que as erupções cutâneas tenham desaparecido. O tratamento com a dosagem de 200 mg/dia não deve ultrapassar 28 dias, quando um regime antirretroviral alternativo deve ser adotado.

Os pacientes que interromperem o tratamento com Nevirapina (substância ativa) por mais de 7 dias devem realizar novamente a fase de introdução reiniciando o período de introdução de 2 semanas.

Prevenção da transmissão materno-infantil de HIV-1

Recomenda-se administrar à mulher grávida e ao recém-nascido nas seguintes doses Dose materna:

Uma dose oral única de 200 mg assim que possível após o início do trabalho de parto.

Dose para o recém-nascido:

Uma dose oral única de 2 mg/kg dentro de 72 horas após o nascimento. Se a mãe tiver recebido sua dose de Nevirapina (substância ativa) menos de 2 horas antes do nascimento, deve-se administrar ao recém-nascido uma dose oral única de 2 mg/kg de Nevirapina (substância ativa) suspensão imediatamente após o nascimento e a segunda dose de 2 mg/kg deve ser administrada dentro de 24-72 horas após a primeira dose.

Pacientes portadores de disfunção renal

Em pacientes adultos com disfunção renal sob tratamento com diálise, os resultados farmacocinéticos sugerem que a suplementação com uma dose adicional de 200 mg de Nevirapina (substância ativa) após cada diálise auxiliaria na compensação dos efeitos da diálise na depuração de Nevirapina (substância ativa).

Por outro lado, pacientes com depuração de creatinina > 20 ml/min não necessitam de ajustes na dose de Nevirapina (substância ativa).

Em pacientes pediátricos com disfunção renal sob tratamento com diálise é recomendado que recebam uma dose adicional de Nevirapina (substância ativa) que represente 50% da dose diária recomendada de Nevirapina (substância ativa) suspensão ou comprimidos. Esta dose deverá ajudar a compensar os efeitos na depuração do Nevirapina (substância ativa).

Precauções

Os pacientes devem ser informados que o tratamento anti-retroviral não cura o HIV. As precauções apropriadas para evitar a transmissão do HIV devem ser adotadas.

As primeiras 18 semanas de tratamento são um período crítico que requer monitoração cuidadosa dos pacientes para observar o aparecimento de reações cutâneas graves e potencialmente letais (incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) e hepatite grave / insuficiência hepática.

O maior risco de eventos hepáticos e reações cutâneas ocorre nas primeiras 6 semanas de tratamento.

No entanto, o risco de qualquer evento hepático continua após esse período e a monitoração deve continuar em intervalos frequentes. O sexo feminino e maior contagem de CD4 + (> 250/mm³ em mulheres adultas e > 400/mm³ em homens adultos) no início do tratamento com Nevirapina (substância ativa) são associados a um maior risco de eventos adversos hepáticos se o paciente tem carga viral plasmática do HIV-1 detectável - ou seja, uma concentração ≥ 50 cópias/ml - no início do tratamento com Nevirapina (substância ativa).

Como em estudos controlados e não controlados observou-se a hepatotoxicidade grave e o risco de morte predominantemente em pacientes com carga viral plasmática do HIV-1 maior ou igual a 50 cópias / ml, Nevirapina (substância ativa) não deve ser iniciado em mulheres adultas com contagem de células CD4+ superior a 250 células/mm³ ou em homens adultos com contagem de células CD4 + superior a 400 células/mm³ que têm carga viral plásmática do HIV-1 detectável , a menos que o benefício supere o risco.

Em alguns casos, a lesão hepática tem progredido mesmo após a interrupção do tratamento. Pacientes desenvolvendo sinais ou sintomas de hepatite, reações cutâneas graves ou reações de hipersensibilidade devem descontinuar o tratamento com Nevirapina (substância ativa) e procurar orientação médica imediatamente.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser reiniciado após reações hepáticas, cutâneas ou de hipersensibilidade grave. O regime posológico deve ser rigorosamente cumprido principalmente nos primeiros 14 dias de tratamento.

Reações cutâneas

Nos pacientes tratados com Nevirapina (substância ativa) ocorreram reações dermatológicas graves ou potencialmente letais, incluindo casos fatais. Essas reações dermatológicas incluíram casos de síndrome de Stevens- Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e síndrome de hipersensibilidade caracterizada por erupções cutâneas (rash), sintomas constitucionais e comprometimentos viscerais.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante as primeiras 18 semanas de tratamento. Também devem ser minuciosamente monitorados se apresentarem uma ocorrência isolada de erupção cutânea.

Nevirapina (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado em qualquer paciente que apresente erupções cutâneas graves ou erupções cutâneas acompanhadas de sintomas constitucionais (tais como febre, erupções vesiculares, lesões bucais, conjuntivite, edema facial, dores musculares ou das articulações, mal- estar geral) incluindo síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. Nevirapina (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado em qualquer paciente que apresente reações de hipersensibilidade, caracterizadas por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais e alterações viscerais tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal ou sinais de outras alterações viscerais.

Os pacientes devem ser avisados que erupções cutâneas constituem a principal reação adversa ao Nevirapina (substância ativa). A fase de introdução deve ser observada porque demonstrou diminuir a frequência de erupções cutâneas. A maioria das erupções cutâneas associadas ao Nevirapina (substância ativa) ocorre nas primeiras 6 semanas de tratamento; portanto, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente em relação ao aparecimento de erupções cutâneas durante esse período.

Os pacientes devem ser advertidos de que a dose não deve ser aumentada para duas vezes ao dia se alguma erupção cutânea aparecer durante a fase de introdução, até que as erupções cutâneas tenham desaparecido. O tratamento com a dosagem de 200 mg/dia não deve ultrapassar 28 dias, quando um regime antirretroviral alternativo deve ser adotado.

Raros casos de rabdomiólise foram observados em pacientes com reações de pele e/ou de fígado associados ao Nevirapina (substância ativa).

O uso concomitante de prednisona (40 mg/dia nos 14 primeiros dias de administração dNevirapina (substância ativa)) demonstrou não diminuir a incidência de erupções cutâneas associadas ao Nevirapina (substância ativa), podendo ser associada a um aumento de erupções cutâneas durante as 6 primeiras semanas de tratamento com Nevirapina (substância ativa).

Os fatores que propiciam o desenvolvimento de reações cutâneas graves incluem o descumprimento do regime posológico inicial de 200 mg/dia durante o período de introdução. A longa demora em consultar um médico após o aparecimento dos sintomas iniciais pode aumentar o risco do desenvolvimento de reações cutâneas mais graves. Aparentemente, mulheres sob terapia antirretroviral com ou sem Nevirapina (substância ativa) apresentam maiores riscos de desenvolverem reações cutâneas do que homens.

Atenção: Qualquer paciente que apresente erupções cutâneas graves ou erupções cutâneas acompanhadas de sintomas constitucionais tais como febre, erupções vesiculares, lesões bucais, conjuntivite, inchaço facial, dores musculares ou das articulações, ou mal-estar geral, deve descontinuar o tratamento e procurar orientação médica imediatamente. Não se deve readministrar Nevirapina (substância ativa) nestes pacientes. Devem-se realizar testes de função hepática nos pacientes com suspeita de erupções cutâneas associadas ao Nevirapina (substância ativa).

Pacientes com elevações moderadas a graves de AST ou ALT (maiores que 5 vezes o limite superior de referência) devem descontinuar Nevirapina (substância ativa) permanentemente. Na ocorrência de qualquer reação de hipersensibilidade, caracterizada por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais tais como febre, artralgia, mialgia, linfadenopatia e alterações viscerais, tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal ou sinais de outras alterações viscerais, o tratamento com nevirapina deve ser permanentemente descontinuado e não deve ser reiniciado.

Reações hepáticas

Ocorreu hepatotoxicidade grave ou potencialmente letal, incluindo hepatite fulminante fatal, em pacientes tratados com Nevirapina (substância ativa). As primeiras 18 semanas de tratamento são um período crítico que requer cuidadosa monitoração. O risco de eventos hepáticos é maior nas primeiras 6 semanas de tratamento. Contudo, o risco continua após esse período e a monitoração deve continuar em intervalos frequentes durante o tratamento. Os pacientes devem ser informados que as reações hepáticas consistem na maior toxicidade dNevirapina (substância ativa).

Pacientes com sinais ou sintomas de hepatite devem ser aconselhados a descontinuar o tratamento com Nevirapina (substância ativa) e buscar avaliação médica imediatamente, que deve incluir testes de função hepática. Raros casos de rabdomiólise foram observados em pacientes com reações de pele e/ou de fígado associados com Nevirapina (substância ativa).

Relatou-se hepatotoxicidade grave, incluindo insuficiência hepática com necessidade de transplante nos pacientes não infectados com HIV e que receberam doses múltiplas dNevirapina (substância ativa) na profilaxia pós- exposição, uma indicação não aprovada e, portanto, enfaticamente desaconselhada.

O aumento nos níveis de AST ou ALT maiores que 2,5 vezes os limites superiores de referência e/ou infecção concomitante de hepatite crônica (B e/ou C) no início do tratamento antirretroviral está associado a maior risco de eventos adversos hepáticos durante os tratamentos antirretrovirais em geral, incluindo os regimes de tratamento contendo Nevirapina (substância ativa).

Pacientes do sexo feminino virgens de tratamento e com contagens maiores de células CD4+ no início do tratamento dNevirapina (substância ativa) estão expostos a maior risco de eventos adversos hepáticos.

Em uma revisão retrospectiva de pacientes e com RNA do HIV-1 plasmático detectável (50 ou mais cópias / ml) mulheres com contagens de CD4+ > 250 células/mm apresentaram um risco 12 vezes maior de eventos adversos hepáticos sintomáticos em comparação com mulheres com contagens de CD4+ < 250 células/mm (11,0% vs. 0,9%). Observou-se um maior risco em homens com carga viral plasmática detectável e contagens de CD4+ > 400 células/mm (6,3% vs. 1,2% para homens com contagens de CD4+ < 400 células/mm ). Este risco aumentado de toxicidade baseado no limiar de contagem do CD4+ não foi detectado em pacientes com carga viral plasmática indetectável (ou seja, <50 cópias / ml).

Monitoração hepática

Relataram-se testes de funções hepáticas anormais durante o uso dNevirapina (substância ativa), alguns tendo ocorrido nas primeiras semanas de tratamento. Elevações assintomáticas de enzimas hepáticas são relatadas frequentemente e não são necessariamente uma contraindicação ao uso dNevirapina (substância ativa). Elevações assintomáticas de gama-glutamil-transferase não são uma contraindicação à continuação do tratamento.

Recomenda-se enfaticamente realizar testes de monitoração da função hepática em intervalos frequentes, adequados às necessidades clínicas do paciente, especialmente durante as primeiras 18 semanas de tratamento. Os testes de monitoração clínica e laboratorial devem ser mantidos durante o tratamento com Nevirapina (substância ativa). Médicos e pacientes devem estar atentos aos primeiros sinais ou sintomas de hepatite, como anorexia, náusea, icterícia, bilirrubinúria, acolia fecal, hepatomegalia ou dor à palpação do fígado. Os pacientes devem ser instruídos a procurar auxílio médico se esses sintomas ocorrerem.

Com valores de AST e ALT maiores que 2,5 vezes o limite superior de referência antes ou durante o tratamento, os testes hepáticos deverão ser monitorados mais frequentemente durante as visitas clínicas regulares. Nevirapina (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes previamente tratados que apresentaram níveis de AST ou ALT maiores que 5 vezes o limite superior de referência até que os níveis basais de AST ou ALT se estabilizem em níveis menores que 5 vezes o limite superior de referência.

Atenção: Se os valores de AST e ALT atingirem níveis maiores que 5 vezes o limite superior de referência durante o tratamento, a nevirapina deve ser imediatamente interrompida. Se após a interrupção os valores de AST e ALT retornarem para os valores basais e o paciente não apresentar sinais clínicos ou sintomas de hepatite ou sintomas constitucionais ou outros sintomas sugestivos de disfunção orgânica, é possível reestabelecer Nevirapina (substância ativa), conforme a necessidade clínica e avaliação caso a caso.

Neste caso, Nevirapina (substância ativa) deverá ser reiniciado sob rigorosa vigilância clínica e laboratorial durante o regime de introdução de 200 mg/dia por 14 dias seguidos por 400 mg/dia. Se as anormalidades nas funções hepáticas reaparecerem, o tratamento com Nevirapina (substância ativa) deve ser permanentemente interrompido.

Se ocorrerem casos de hepatite clínica, caracterizados por anorexia, náuseas, vômitos, icterícia e alterações laboratoriais moderadas ou graves da função hepática (excluindo gama-glutamil- transferase), o tratamento com Nevirapina (substância ativa) deve ser permanentemente interrompido.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser readministrado a pacientes que precisarem descontinuar o tratamento permanentemente devido à ocorrência de hepatite clínica causada por Nevirapina (substância ativa).

Síndrome de Reconstituição Imune

Em pacientes infectados por HIV com imunodeficiência grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada, pode ocorrer uma reação inflamatória a patógenos assintomáticos ou oportunistas residuais e provocar problemas clínicos sérios ou agravamento dos sintomas. Normalmente, estas reações têm sido observadas dentro das primeiras semanas ou meses após o início da terapia antirretroviral combinada.

Os principais exemplos são retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis.

Distúrbios autoimunes (tais como a doença de Graves) também têm sido relatados durante a a reconstituição imune; entretanto, o tempo relatado para início é mais variável e esses eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento instituído quando necessário.

Outras advertências

Relataram-se também os seguintes eventos quando se utilizou Nevirapina (substância ativa) em combinação com outros agentes antirretrovirais: pancreatite, neuropatia periférica e trombocitopenia.

Esses eventos são usualmente associados aos outros agentes antirretrovirais e espera-se que ocorram quando se utiliza Nevirapina (substância ativa) em combinação com outros agentes; contudo, é improvável que esses eventos sejam devidos ao tratamento com nevirapina.

Pacientes sob tratamento com Nevirapina (substância ativa) ou com outro agente antirretroviral podem continuar desenvolvendo infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV e devem, portanto, permanecer sob rigorosa observação clínica de médicos experientes no tratamento de pacientes com doenças associadas ao HIV. O tratamento com Nevirapina (substância ativa) não demonstrou reduzir o risco de transmissão horizontal de HIV-1.

A monoterapia com Nevirapina (substância ativa) tem sido associada ao desenvolvimento de resistência aos ITRNNS. Em mulheres e crianças previamente tratadas com dose única de nevirapina para a prevenção da transmissão materno-infantil do HIV-1, a eficácia dNevirapina (substância ativa) como parte da terapia combinada recebida para cuidado próprio, pode ser reduzida.

Métodos hormonais de prevenção de gravidez exceto DMPA não devem ser utilizados isoladamente como métodos contraceptivos em mulheres tratadas com Nevirapina (substância ativa). A nevirapina pode diminuir os níveis plasmáticos desses medicamentos. Portanto, ao usar a terapia hormonal na pós-menopausa durante a administração dNevirapina (substância ativa), seu efeito terapêutico deve ser monitorado.

Nevirapina (substância ativa) comprimidos contém 636 mg de lactose por dose diária máxima recomendada. Pacientes portadores de condições hereditárias raras de intolerância à galactose, como por e.x. galactosemia, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose, não devem tomar Nevirapina (substância ativa).

Nevirapina (substância ativa) suspensão contém 6 g de sacarose e 6,5 g de sorbitol por dose diária máxima recomendada. Pacientes portadores de condições hereditárias raras de intolerância à frutose, má absorção de glicose- galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase, não devem tomar Nevirapina (substância ativa).

Nevirapina (substância ativa) suspensão contém metilparabeno e propilparabeno que podem causar reações alérgicas (possivelmente tardias).

Atenção: Nevirapina (substância ativa) suspensão contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Uso concomitante com outras medicações

Não é recomendado a coadministração de efavirenz, rifampicina, cetoconazol,delavirdina, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (em combinação com cobicistate), e boceprevir com Nevirapina (substância ativa).

A coadministração de fosamprenavir, saquinavir, atazanavir com Nevirapina (substância ativa) também não é recomendado se não for administrado juntamente com baixa dose de ritonavir.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não há estudos específicos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

No entanto, os pacientes devem ser advertidos de que eles podem sentir efeitos indesejáveis como fadiga durante o tratamento com Nevirapina (substância ativa).

Portanto, deve ser recomendado cuidado ao dirigir um automóvel ou operar máquinas. Se os pacientes tiverem fadiga devem evitar tarefas potencialmente perigosas como dirigir ou operar máquinas.

Pacientes portadores de disfunção hepática

Nevirapina (substância ativa) é amplamente metabolizado pelo fígado e os metabólitos da nevirapina são extensamente eliminados pelos rins. Os resultados farmacocinéticos sugerem que se deve ter cautela na administração dNevirapina (substância ativa) aos pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh Classe B).

Nevirapina (substância ativa) não deve ser administrado em pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh Classe C).

Atenção: O uso incorreto causa resistência do víruis da AIDS e falha no tratamento.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Uma quantidade razoável de dados (584 casos de exposição no primeiro trimestre e 1044 casos de exposição no segundo/terceiro trimestres de gravidez, segundo o Antiretroviral Pregnancy Registry – registro de casos de gravidez expostas ao uso de antirretrovirais - até 31 de julho de 2007) referente a mulheres grávidas não indica malformações ou toxicidade fetal/neonatal. Deve-se considerar o uso dNevirapina (substância ativa) durante a gravidez caso seja necessário.

Não se observaram efeitos teratogênicos nos estudos de reprodução realizados em ratas e coelhas grávidas. Em ratas ocorreu uma diminuição significativa no peso corpóreo do feto sob doses 50% maiores que as doses clínicas de exposição sistêmica baseadas na AUC recomendadas aos humanos.

Em ratos e coelhos, as doses máximas de não-observação de efeitos na mãe e no feto foram aproximadamente equivalentes ou 50% maiores, respectivamente, que as doses diárias clínicas de exposição sistêmica recomendadas a humanos, com base na AUC.

Não há estudos adequados e bem controlados sobre o tratamento de mulheres grávidas infectadas por HIV-1.

O Antiretroviral Pregnancy Registry dos EUA, que tem supervisionado os resultados de gestações desde janeiro de 1989, sugere que não há sinais aparentes de defeitos congênitos relacionados a Nevirapina (substância ativa).

Enquanto a população deste Registro exposta e monitorada até o momento não é suficiente para detectar um aumento no risco de defeitos relativamente raros, para Nevirapina (substância ativa) foi monitorado um número suficiente de casos de exposições no primeiro trimestre para detectar um aumento de pelo menos 2 vezes no risco de defeitos congênitos em geral. Estes achados devem proporcionar alguma confiança no aconselhamento de pacientes.

Como a hepatotoxicidade é mais frequente em mulheres com contagens de células CD4+ acima de 250 células/mm³ e com RNA do HIV-1 plasmático detectável (50 ou mais cópias / ml), essas condições devem ser levadas em consideração na decisão terapêutica. As evidências que existem sobre a menor toxicidade observada em mulheres que iniciam terapia com Nevirapina (substância ativa) com uma carga viral indetectável (menor que 50 cópias / mL de HIV-1 plasmático) e contagem de células CD4+ acima de 250 células/mm³ não podem ser aplicadas a gestantes, pois não há representação significativa desta população nos estudos disponíveis.

Na prevenção da transmissão materno-infantil do HIV-1, Nevirapina (substância ativa) demonstrou ser seguro e eficaz quando faz parte de um regime terapêutico no qual se administra uma dose oral única de 200 mg às mães em trabalho de parto seguida por uma dose única de 2 mg/kg ao recém-nascido, dentro de 72 horas após o nascimento.

Embora a utilidade dNevirapina (substância ativa) na prevenção da transmissão materno-infantil do HIV-1 tenha sido demonstrada em mulheres que não estão em tratamento com outros antirretrovirais, recomenda-se, quando possível, estender o tratamento à mãe antes do parto em combinação com agentes antirretrovirais, para minimizar a transmissão do HIV-1 ao recém-nascido.

Nevirapina (substância ativa) está classificado na categoria B de risco na gravidez.

Nevirapina (substância ativa) não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactantes

Recomenda-se que mulheres infectadas com HIV não amamentem seus filhos a fim de prevenir a transmissão pós-natal de HIV. Resultados de dois estudos farmacocinéticos (ACTG 250 e HIVNET 006) demonstraram que Nevirapina (substância ativa) atravessa facilmente a placenta e é encontrado no leite materno.

No estudo ACTG 250, amostras de leite materno coletadas em 3 de um total de 10 mulheres grávidas infectadas com HIV-1 que receberam uma dose oral única de 100 ou 200 mg dNevirapina (substância ativa) (em média 5,8 horas antes do parto), demonstraram uma proporção entre concentração média dNevirapina (substância ativa) no leite materno e no soro materno de 76% (54 a 104%).

Os resultados dos estudos HIVNET 006 (n=20), após uma dose oral única de 200 mg dNevirapina (substância ativa), indicaram uma proporção média entre concentração no leite materno e a plasmática de 60,5% (25 a 122%).

Em concordância com a recomendação de que mães infectadas por HIV não devem amamentar seus filhos, para evitar o risco de transmissão de HIV pós-natal, as mães devem interromper a amamentação se estiverem tomando Nevirapina (substância ativa).

Em estudos de toxicologia reprodutiva foi observada evidência de comprometimento da fertilidade em ratas em doses que permitem a exposição sistêmica, tendo como base a AUC, aproximadamente equivalente ao que é fornecido com a dose clínica recomendada dNevirapina (substância ativa).

Não há dados disponíveis sobre a fertilidade humana.

Reações Adversas

Pacientes adultos

A experiência pós-comercialização demonstrou que as reações adversas mais graves são: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, hepatite grave/falência hepática e síndrome de hipersensibilidade, caracterizada por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais como febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia complementados com alterações viscerais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal. As primeiras 18 semanas de tratamento consistem num período crítico que requerem cuidadosa monitoração.

Pele e tecidos subcutâneos

A toxicidade clínica mais comum de Nevirapina (substância ativa) é a erupção cutânea.

Reações cutâneas graves ou potencialmente letais ocorrem com uma frequência de 2 % (veja tabela 1).

Essas reações incluem síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e mais raramente, necrólise epidérmica tóxica (NET), que podem ocorrer quase que exclusivamente nas primeiras 6 semanas de tratamento. Com base num denominador de 2861 pacientes de estudos clínicos tratados com este medicamento comprimidos, a incidência total de SSJ foi de 0,3% (9/2861).

As erupções cutâneas ocorrem isoladas ou num contexto de uma síndrome de hipersensibilidade caracterizada por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais tais como febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia acompanhados de comprometimentos viscerais, tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal. Relataram-se casos fatais de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de hipersensibilidade.

Tabela 1: Risco de erupção cutânea (%) em estudos clínicos controlados com placebo1,2 realizados em adultos durante 52 semanas de tratamento3 – sem considerar a causalidade.

  Nevirapina (substância ativa) n=1374 Placebo n=1331
Eventos de erupções cutâneas de todos os graus4 24,0% 14,9%
Graus 3 ou 44 1,7% 0,2%
1 Estudo clínico 1090: tratamento antirretroviral de base incluindo 3TC para todos os pacientes e combinações de INTRs e IPs. 2 Estudos clínicos 1037, 1038 e 1046: tratamento antirretroviral de base incluindo ZDV e ZDV + ddI, e este medicamento isolado em alguns pacientes. 3 % baseada na estimativa de probabilidade de Kaplan-Meyer. 4 Sistema de graduação NCI.

As erupções cutâneas são normalmente leves a moderadas classificadas como erupções cutâneas eritematosas maculopapulares com ou sem prurido, localizadas no tronco, face e extremidades. 

Relataram-se reações alérgicas (incluindo anafilaxia, angioedema e urticária). A maioria das erupções cutâneas de qualquer gravidade ocorrem dentro das primeiras 6 semanas de tratamento.

Hepatobiliar

As anormalidades mais frequentemente observadas em testes laboratoriais foram elevação nos testes de função hepática, incluindo alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamil- transferase, bilirrubina total e fosfatase alcalina.

Elevações assintomáticas nos níveis de gama-glutamil-transferase são as mais frequentes. Relataram-se casos de icterícia. Em estudos clínicos, há relatos de casos de pacientes tratados com este medicamento que apresentaram hepatite, hepatotoxicidade grave e potencialmente letal, ocorrendo inclusive casos de hepatite fatal fulminante.

Nos estudos clínicos deste medicamento comprimidos, o risco de eventos hepáticos clínicos em um ano foi aproximadamente duas vezes maior em relação ao placebo.

Níveis elevados de aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase e/ou soropositividade para hepatite B e/ou C foram associados ao maior risco de eventos adversos hepáticos tanto para o grupo do este medicamento quanto para o grupo controle. O risco de eventos hepáticos em 1 ano de tratamento deste medicamento foi menor que 2% entre os pacientes negativos para hepatite B e/ou C.

A hepatite clínica pode ocorrer isolada ou associada a erupções cutâneas e/ou sintomas constitucionais adicionais.

Pacientes pediátricos

A segurança foi avaliada em 361 pacientes pediátricos infectados por HIV-1, com idades entre 3 dias e 19 anos. A maioria desses pacientes recebeu este medicamento em associação com ZDV ou ddI ou com ZDV+ddI, em dois estudos. Num estudo aberto, 37 pacientes foram acompanhados por um período médio de 33,9 meses (faixa: 6,8 meses a 5,3 anos, incluindo um acompanhamento de longa duração).

Num estudo clínico duplo-cego controlado com placebo, 305 pacientes com idade média de 7 anos (faixa: 10 meses a 19 anos) receberam um tratamento combinado com este medicamento por no mínimo 48 semanas. O tratamento consistiu de doses de 120 mg/m2/dia por 2 semanas e depois prosseguiu com 120 mg/m2 duas vezes ao dia.

Os eventos adversos associados ao tratamento com este medicamento mais frequentemente relatados foram similares aos eventos observados nos adultos, com exceção de granulocitopenia, que foi mais observada em crianças. Dois pacientes desses estudos tratados com este medicamento desenvolveram a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou síndrome de transição entre SSJ e necrólise epidérmica tóxica (NET). Ambos os pacientes recuperaram-se após a interrupção do tratamento com este medicamento.

Em pesquisa pós-comercialização, a anemia foi mais usualmente observada em crianças.

Prevenção da transmissão vertical

A segurança deste medicamento administrado em dose única de 200 mg (duas doses em um estudo) em mulheres grávidas infectadas com HIV durante o trabalho de parto, e uma dose única de 2 mg/kg (6 mg em um estudo) deste medicamento suspensão administrado ao recém-nascido nas primeiras 72 horas de vida, foi avaliada em mais de 950 mães/recém-nascidos em estudos clínicos controlados e randomizados.

Os recém-nascidos foram acompanhados da 6a semana até o 18o mês após a administração da dose única deste medicamento. Observou-se baixa incidência de eventos adversos e de modo similar para este medicamento e para o grupo controle. Não se observaram erupção cutânea grave ou eventos hepáticos relacionados ao este medicamento, tanto na mãe quanto no recém-nascido.

Em resumo, a lista das reações adversas que podem ocorrer durante o tratamento com este medicamento inclui, por ordem de frequência

Reação muito comum (> 1/10):

Erupção cutânea (rash).

Reação comum (> 1/100 e < 1/10):

Granulocitopenia, hipersensibilidade (incluindo anafilaxia, angioedema, urticária), cefaleia, náusea, vômitos, dor abdominal, diarreia, hepatite (incluindo hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal), fadiga, febre, exames de função hepática anormais (elevação de: alanina aminotransferase, transaminases, aspartato aminotransferase, gama-glutamil transferase, enzimas hepáticas, hipertransaminasemia).

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100):

Anemia, reação anafilática, icterícia, síndrome de Stevens- Johnson/ necrólise epidérmica tóxica (que pode ser fatal), urticária, edema angioneurótico, mialgia, artralgia, redução do fósforo no sangue, elevação da pressão arterial.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000):

Erupção cutânea relacionada ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos. hepatite fulminante (que pode ser fatal).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária- NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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