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Nateglinida + Cloridrato de Metformina - Bula

Para que serve

Tratamento de pacientes com diabetes Tipo 2 (diabetes mellitus não insulino-dependente) nos quais a hiperglicemia não pode ser controlada por dieta e exercício físico.

Contraindicação

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

Conhecida hipersensibilidade a nateglinida ou ao cloridrato de metformina ou a qualquer excipiente; Diabetes mellitus Tipo 1; Insuficiência renal [creatinina sérica maior ou igual a 1,5 mg/dL (maior que 135 micromol/L) em homens adultos e maior ou igual a 1,4 mg/dL (maior que 110 micromol/L) em mulheres adultas: este valor limite pode ser reduzido de acordo com a idade e massa muscular]; Insuficiência cardíaca congestiva necessitando de tratamento medicamentoso; Pré-coma diabético e cetoacidose; Gravidez e lactação; Administração de meios de contraste iodados intravasculares.

Como usar

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

População alvo geral

O uso de terapia anti-hiperglicemiante no tratamento da diabetes Tipo 2 deve ser individualizado com base na eficácia e tolerabilidade.

Dose inicial

Um comprimido de nateglinida 120 mg e um comprimido de cloridrato de metformina 500 mg, administrados duas vezes por dia. Esta dosagem deve ser mantida por, pelo menos, uma semana.

Dose de manutenção

A dose de manutenção usualmente recomendada é um comprimido de nateglinida 120 mg e um comprimido de cloridrato de metformina 500 mg, administrados três vezes por dia.

A dose de Nateglinida + Cloridrato de Metformina pode ser ajustada de acordo com os níveis de glicose (jejum e pós-prandial), bem como com os níveis da hemoglobina glicada (HbA1c). Os comprimidos de cloridrato de metformina 850 mg podem ser utilizados para ajuste de dose. Assim, a dosagem de Nateglinida + Cloridrato de Metformina poderá ser reduzida ou aumentada, desde que não se excedam os valores máximos de 720 mg/dia de nateglinida e 2.550 mg/dia de cloridrato de metformina.

População especial

Insuficiência renal

Nateglinida + Cloridrato de Metformina é contraindicado em pacientes com insuficiência renal [creatinina sérica maior ou igual a 1,5 mg/dL (maior ou igual a 135 micromol/L) em homens adultos e igual ou maior a 1,4 mg/dL (maior ou igual a 110 micromol/L) em mulheres adultas: este valor limite pode ser reduzido de acordo com a idade e massa muscular] devido ao risco aumentado de acidose lática com metformina.

Insuficiência hepática

Nateglinida + Cloridrato de Metformina deve geralmente ser evitado em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de insuficiência hepática devido ao risco de acidose lática com metformina.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Nateglinida + Cloridrato de Metformina não foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Portanto, o uso de Nateglinida + Cloridrato de Metformina não está recomendado em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade.

Geriátricos (65 anos de idade ou mais)

O perfil de segurança e eficácia da nateglinida não difere entre a população idosa (65 anos e acima) e a população adulta mais jovem. Além disso, a idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas da nateglinida. Portanto, não são necessários ajustes especiais da dose da nateglinida em pacientes idosos.

Como a função renal declina com a idade, a metformina deve ser usada com cautela em pacientes idosos e a dose deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina.

A dose máxima diária de 2.550 mg/dia de cloridrato de metformina não é recomendada em pacientes idosos.

Método de administração

Nateglinida + Cloridrato de Metformina deve ser tomado oralmente.

A nateglinida deve ser administrada de 1 a 10 minutos antes da refeição e a metformina deve ser administrada com ou imediatamente após a refeição.

Precauções

Hipoglicemia

Hipoglicemia tem sido observada em pacientes com diabetes mellitus Tipo 2 tratados com dieta e exercícios recomendados, bem como naqueles tratados com agentes antidiabéticos orais.

Pacientes idosos, pacientes desnutridos e pacientes com insuficiência adrenal ou insuficiência pituitária ou insuficiência renal grave são mais susceptíveis ao efeito redutor da glicose com estes tratamentos. O risco de hipoglicemia em pacientes diabéticos Tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool.

A combinação com agentes antidiabéticos orais pode aumentar o risco de hipoglicemia.

Hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em pacientes recebendo β-bloqueadores adrenérgicos.

Acidose láctica

A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, mas grave, que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina. Casos relatados de acidose láctica em pacientes tratados com metformina ocorram principalmente em pacientes diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica pode e deve ser reduzida avaliando também outros fatores de risco associados, como diabetes malcontrolada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e quaisquer condições associadas à hipóxia.

A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia seguida de coma. Resultados laboratoriais de diagnóstico são os níveis de lactato no sangue elevados (superiores a 5 mmol/L), diminuição do pH sanguíneo, distúrbios eletrolíticos com um aumento da diferença aniônica e um aumento da relação lactato/piruvato. Se houver suspeita de acidose metabólica, o tratamento com Nateglinida + Cloridrato de Metformina deve ser interrompido e o paciente deve procurar ajuda médica imediatamente.

Monitoramento da função renal

O cloridrato de metformina é conhecido por ser substancialmente excretado pelo rim e o risco de acúmulo de cloridrato de metformina e acidose láctica aumentam com o grau de comprometimento da função renal. Pacientes com níveis de creatinina sérica acima do limite superior do intervalo normal para a sua idade e sexo, não devem receber Nateglinida + Cloridrato de Metformina [por exemplo, creatinina sérica 1,4 mg/dL ou maior (igual ou superior a 110 micromol/L) em mulheres ou 1,5 mg/dL ou maior (igual ou superior a 135 micromol/L) em homens].

Uma vez que o avanço da idade está associado com a redução da função renal, Nateglinida + Cloridrato de Metformina deve ser cuidadosamente titulado em idosos para estabelecer a dose mínima para o controle adequado da glicemia e a função renal deve ser monitorada regularmente. Além disso, um cuidado especial deve ser exercido quando a função renal pode estar comprometida, por exemplo, ao iniciar a terapia anti-hipertensiva ou diurética ou quando se inicia o tratamento com medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINE).

A função renal deve ser verificada e avaliada como normal antes do início de Nateglinida + Cloridrato de Metformina, em pelo menos uma vez ao ano em pacientes com função renal normal e pelo menos de duas a quatro vezes ao ano em pacientes com níveis de creatinina sérica no limite superior do normal. Além disso, os pacientes nos quais a disfunção renal é esperada, devem ter sua função renal avaliada mais frequentemente. Nateglinida + Cloridrato de Metformina deve ser interrompido se há evidência de insuficiência renal.

O uso de Nateglinida + Cloridrato de Metformina deve ser temporariamente suspenso em qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores não associados com a ingestão limitada de alimentos e líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingestão oral do paciente retome e a função renal seja avaliada como normal.

Administração intravascular de meios de contraste iodados

Nateglinida + Cloridrato de Metformina deverá ser temporariamente interrompido em pacientes submetidos à exames radiológicos envolvendo administração intravascular de meios de contraste iodados, porque a utilização de tais produtos pode resultar na alteração aguda da função renal e aumentar o risco de acidose láctica. Em pacientes submetidos a tais exames, Nateglinida + Cloridrato de Metformina deve ser temporariamente interrompido no momento ou antes do procedimento, não administrado por 48 horas subsequentes ao procedimento e reinstituído somente após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal.

Estados de hipóxia

Colapso cardiovascular (choque), insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio e outras condições caracterizadas por hipoxemia foram associadas à acidose láctica e podem também causar azotemia pré-renal. Se ocorrerem tais eventos em pacientes recebendo Nateglinida + Cloridrato de Metformina, a medicação deve ser imediatamente descontinuada.

Perda de controle da glicose no sangue

Quando um paciente estabilizado com qualquer agente antidiabético oral é exposto à situações de estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorrer perda do controle glicêmico. Nessas ocasiões, pode ser necessário interromper o tratamento antidiabético oral e substituí-lo por insulina de forma temporária.

Insuficiência da função hepática

Uma vez que a função hepática comprometida está associada com alguns casos de acidose láctica, está associado risco ao cloridrato de metformina. Nateglinida + Cloridrato de Metformina é contraindicado em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de insuficiência hepática.

Ingestão de álcool

O álcool é conhecido por potencializar o efeito do cloridrato de metformina sobre o metabolismo do lactato. Os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool durante o tratamento com Nateglinida + Cloridrato de Metformina.

Níveis de vitamina B12

O componente metformina de Nateglinida + Cloridrato de Metformina foi associado à diminuição dos níveis séricos de vitamina B12, sem manifestações clínicas. Esta diminuição está muito raramente associada com anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação do cloridrato de metformina e/ou com suplementação de vitamina B12.

A medição dos parâmetros hematológicos, pelo menos anualmente, é recomendada a pacientes recebendo Nateglinida + Cloridrato de Metformina e qualquer anormalidade aparente deve ser apropriadamente investigada e gerenciada. Alguns indivíduos (por exemplo, aqueles com vitamina B12 ou ingestão de cálcio ou absorção inadequadas) parecem estar predispostos a desenvolver níveis subnormais de vitamina B12. Nestes pacientes, medições de rotina de vitamina B12 sérica, em intervalos de no mínimo dois a três vezes ao ano podem ser úteis.

Mulheres em idade fértil

Mulheres que pretendem engravidar não devem tomar Nateglinida + Cloridrato de Metformina. Quando a gravidez é confirmada em mulheres que tomam Nateglinida + Cloridrato de Metformina, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

Gravidez

Como outros agentes antidiabéticos orais, o uso de Nateglinida + Cloridrato de Metformina durante a gravidez é contraindicado.

Diabetes mellitus não controlada durante a gravidez (gestacional ou permanente) está associada ao aumento do risco de anomalias congênitas e mortalidade perinatal.

Recomenda-se a utilização de insulina durante a gravidez para manter os níveis de glicose no sangue.

Nateglinida

A nateglinida não foi teratogênica em ratos. Em coelhos, o desenvolvimento embrionário foi afetado negativamente e houve aumento na incidência de agenesia de vesícula biliar ou vesícula biliar pequena com o uso de doses maiores. Não existe experiência suficiente em mulheres grávidas, portanto, a segurança da nateglinida em mulheres grávidas não pode ser estabelecida.

Cloridrato de metformina

Uma quantidade limitada de dados da utilização de metformina em mulheres grávidas não indica um aumento do risco de anomalias congênitas. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos prejudiciais em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário ou fetal. No entanto, deve-se observar que os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana.

Lactação

A nateglinida é excretada no leite após dose oral em ratas lactantes. Embora não se saiba se a nateglinida é excretada no leite materno, pode existir o potencial para hipoglicemia em lactentes. A metformina é excretada no leite materno humano. Nenhuma reação adversa foi observada em recém-nascidos/lactentes. No entanto, como apenas dados limitados estão disponíveis, a amamentação é contraindicada durante o tratamento com nateglinida e metformina.

A decisão de interromper a amamentação deve ser feita, levando-se em conta os benefícios da amamentação e os riscos potenciais de reações adversas na criança.

Fertilidade

A nateglinida e a metformina não afetaram a fertilidade em animais estudados. O efeito da combinação de nateglinida-metformina na fertilidade em humanos não é conhecido.

Deve ser observado que os estudos em animais nem sempre são preditivos da resposta humana.

Dirigindo e operando máquinas

Os pacientes devem ser advertidos de que reações adversas a medicamentos como hipoglicemia e tonturas foram observadas com o uso Nateglinida + Cloridrato de Metformina. Na presença de tais efeitos, os pacientes não devem dirigir, operar máquinas, ou fazer qualquer outra atividade que requer atenção. O paciente deve estar ciente dos primeiros sinais de um episódio de hipoglicemia e as medidas corretivas a serem implementadas (como parar o veículo, comer açúcar).

Este medicamento contém Lactose.

Reações Adversas

Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos

Em estudos clínicos em todo o mundo, cerca de 450 pacientes com diabetes Tipo 2 foram tratados com a combinação nateglinida-metformina em estudos controlados com placebo e ativos. As reações adversas mais frequentes relatadas em mais de 5% dos pacientes tratados com a combinação nateglinida-metformina e que foram mais comuns do que nos pacientes tratados com placebo foram, hipoglicemia (variando de 7,1% a 22,1%) e diarreia (variando de 3,2% a 9,9%). Não foi relatada nenhuma reações adversa grave ao medicamento ou mortes com a combinação nateglinida-metformina nos estudos clínicos.

As reações adversas ao medicamento levaram à interrupção da medicação em estudo em 2,9 a 4,5% dos pacientes. Estas reações adversas ao medicamento eram principalmente sintomas sugestivos de hipoglicemia, diarreia, dor abdominal, glaucoma, diminuição da libido, alterações no eletrocardiograma (ECG) (aumento de QTc, complexos ventriculares e prematuro atrial em um indivíduo) e fadiga.

Além disso, as seguintes reações adversas ao medicamento foram relatadas em ≥ 1,0% a ≤ 5,0% dos pacientes tratados com a combinação nateglinida-metformina e foram mais comumente relatadas do que com placebo: náuseas (variando 1,3 a 3,5%), tremor (1,9%), fadiga (1,3 %) e astenia (1,3%).

Reações adversas ao medicamento de relatos espontâneos e casos na literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas ao medicamento (Tabela 1) foram oriundas da experiência pós-comercialização com Nateglinida + Cloridrato de Metformina por meio de relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Devido estas reações serem reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar as suas frequências, e são, portanto, classificadas como desconhecida. As reações adversas ao medicamento são listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas ao medicamento são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 - Reações adversas ao medicamento (frequência desconhecida)

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidade

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura, dor de cabeça

Distúrbios gastrintestinais

Vômito, dispepsia, flatulência

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Prurido, eritema

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas em associação a outros medicamentos contendo nateglinida e/ou metformina.

Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas ao medicamento estão apresentadas por ordem decrescente de gravidade:

Distúrbios do metabolismo e nutrição:

Acidose láctica, deficiência de vitamina B12.

Distúrbios do sistema nervoso:

Disgeusia.

Distúrbios hepatobiliares:

Hepatite, aumento das enzimas hepáticas.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Urticária, erupção cutânea.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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