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Natalizumabe - Bula

Para que serve

Natalizumabe (substância ativa) é indicado como terapia única no tratamento da Esclerose Múltipla recorrente-remitente, para prevenir surtos e retardar a progressão da incapacidade nos seguintes grupos de pacientes:

Pacientes que não responderam a um ciclo completo e adequado com outros medicamentos. Os pacientes devem ter tido pelo menos 1 recidiva no ano anterior durante o tratamento e ter pelo menos 9 lesões T2 hiperintensas na Ressonância Magnética Nuclear (RMN) craniana ou pelo menos 1 lesão realçada por gadolínio, ou; Pacientes com Esclerose Múltipla recorrente-remitente grave em rápida evolução, definida por 2 ou mais recidivas incapacitantes no espaço de um ano e com 1 ou mais lesões realçadas por gadolínio em uma imagem do cérebro obtida por Ressonância Magnética Nuclear (RMN) ou um aumento significativo das lesões em T2 comparativamente com uma RMN anterior recente.

Contraindicação

Natalizumabe (substância ativa) é contraindicado para pacientes com história de hipersensibilidade ao Natalizumabe (substância ativa), ou a qualquer outro componente da fórmula.

Natalizumabe (substância ativa) é contraindicado para pacientes que tem Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).

Também é contraindicado para pacientes que apresentem maior risco de manifestação de infecções oportunistas, incluindo pacientes imunocomprometidos (aqueles que estão atualmente em tratamento com medicamentos imunossupressores ou aqueles imunocomprometidos por terapias anteriores, por exemplo com mitoxantrona ou ciclofosfamida).

A combinação de Natalizumabe (substância ativa) com betainterferonas e acetato de glatirâmer é contraindicada.

Natalizumabe (substância ativa)​ é contraindicado em pacientes com câncer, exceto no caso de pacientes com carcinoma das células basais cutâneas.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Como usar

O tratamento com Natalizumabe (substância ativa) deve ser iniciado e continuamente supervisionado por um médico especialista com experiência em diagnóstico e tratamento de doenças neurológicas, em centros com fácil acesso a imagens de Ressonância Magnética Nuclear (RMN).

Após 2 anos de tratamento, os pacientes deverão ser informados novamente sobre os riscos de Natalizumabe (substância ativa), especialmente em relação ao aumento do risco de desenvolvimento de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), e devem ser instruidos, junto com seus cuidadores, sobre os sinais e sintomas da LMP.

Os pacientes podem passar diretamente do tratamento com betainterferonas ou acetato de glatirâmer para o Natalizumabe (substância ativa) desde que não existam anomalias importantes relacionadas com o tratamento anterior como, por exemplo, neutropenia.

Se existirem sinais de anomalias relacionadas com o tratamento anterior, estas devem voltar ao normal antes de se dar início ao tratamento com Natalizumabe (substância ativa).

É possível que alguns pacientes tenham sido expostos a medicamentos imunossupressores como, por exemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida e azatioprina. Estes fármacos têm o efeito potencial de provocar imunossupressão prolongada, mesmo depois de ter sido suspenso o tratamento. Por este motivo, antes de iniciar o tratamento com Natalizumabe (substância ativa), o médico deve confirmar se estes pacientes não se encontram imunocomprometidos.

Método e via de administração

Natalizumabe (substância ativa) apresenta-se sob a forma de solução concentrada que deve ser diluída em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) antes da administração por infusão intravenosa.

Após a diluição, a infusão deve ser administrada por aproximadamente 1 hora.

Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade ao Natalizumabe (substância ativa). Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação durante a infusão e durante a hora seguinte ao procedimento.

Todos os recursos para o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da infusão, bem como o acesso a imagens de Ressonância Magnética Nuclear.

Natalizumabe (substância ativa) não deve ser administrado como injeção em bolus.

Instruções de uso

Antes da diluição e administração, inspecione o frasco-ampola de Natalizumabe (substância ativa) quanto a presença de partículas. Se forem observadas partículas e/ou se o líquido no frasco-ampola não estiver incolor, de transparente a levemente opalescente, o medicamento não deverá ser utilizado. Utilize técnica asséptica ao preparar a solução de Natalizumabe (substância ativa) para infusão intravenosa (IV). Retire a tampa flip-off do frasco-ampola. Introduza a agulha da seringa no frasco-ampola no centro da rolha de borracha e retire os 15 mL de solução concentrada. Adicione os 15 mL de solução concentrada a 100 mL de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Inverta cuidadosamente a solução de modo a misturar completamente. Não agitar. Natalizumabe (substância ativa) não deve ser misturado com outros medicamentos ou diluentes. Inspecione visualmente o produto diluído para verificar se apresenta partículas ou descoloração antes da administração. Não utilize se observar descoloração ou partículas estranhas. O produto diluído deve ser utilizado o mais rapidamente possível e sempre nas 8 horas seguintes à diluição. Se o produto diluído for conservado a uma temperatura entre 2 ̊C e 8 ̊C (não congelar), deixe a solução atingir a temperatura ambiente antes da infusão. A solução diluída deve ser administrada por infusão intravenosa ao longo de 1 hora a uma velocidade de aproximadamente 2 mL/minuto. Após a conclusão da infusão, lave a linha intravenosa com uma solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Cada frasco-ampola de Natalizumabe (substância ativa) destina-se apenas a uma única utilização. Os produtos não utilizados ou os resíduos da infusão devem ser eliminados adequadamente.

Posologia

Cada embalagem de Natalizumabe (substância ativa) contém um 1 frasco-ampola com uma única dose de 15 mL de solução concentrada.

A dose recomendada de Natalizumabe (substância ativa) para o tratamento de Esclerose Múltipla recorrente-remitente é de 300 mg, administrada a cada 4 semanas.

A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não apresentem indícios de benefício passados 6 meses.

Dados de segurança e eficácia após 2 anos de tratamento com Natalizumabe (substância ativa) foram gerados a partir de estudos controlados e duplo cegos. Após 2 anos, a continuação da terapia deve ser considerada somente após uma reavaliação do potencial de benefícios e riscos.

Os pacientes deverão ser informados novamente sobre os fatores de risco de desenvolvimento de LMP, como duração do tratamento, uso prévio de imunossupressores e presença de anticorpos anti-JCV.

Reintrodução

A eficácia na reintrodução não foi estabelecida.

Precauções

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)

A utilização do Natalizumabe (substância ativa) tem sido associada a um risco aumentado de LMP.

A LMP é uma infecção oportunista causada pelo vírus JC, que acomete tipicamente pacientes imunocomprometidos, e que pode ser fatal ou resultar em incapacidade grave.

Devido ao aumento do risco de desenvolver LMP, os benefícios e riscos do tratamento com Natalizumabe (substância ativa), devem ser considerados individualmente pelo médico especialista e pelo paciente.

Os pacientes devem ser instruídos, juntamente com seus cuidadores, sobre os primeiros sinais e sintomas de LMP.

Os seguintes fatores de risco estão associados a um risco aumentado de LMP:

Presença de anticorpos anti-JCV. Duração do tratamento, especialmente acima de 2 anos. A experiência com pacientes que receberam Natalizumabe (substância ativa) por mais de 4 anos é limitada e, portanto, o risco de LMP nestes pacientes não pode ser estimado. Uso de imunossupressores antes do tratamento com Natalizumabe (substância ativa).

O status de anticorpos anti-JCV identifica diferentes níveis de risco de LMP em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa).

Pacientes que são positivos para anticorpos anti-JCV tem um risco aumentado de desenvolver LMP comparados aos pacientes que são negativos para anticorpos anti-JCV.

Pacientes que tenham todos os 3 fatores de risco para desenvolver LMP (como resultado positivo para anticorpo anti-JCV, e tratamento acima de 2 anos e terapia anterior com imunossupressor) apresentam um risco signifativamente maior de desenvolver LMP. Para pacientes que tenham todos os três fatores de risco, o tratamento com Natalizumabe (substância ativa) deve ser continuado somente se os benefícios superarem os riscos.

Um teste de detecção de anticorpos anti-JCV fornece informações de apoio para a estratificação de risco no tratamento com Natalizumabe (substância ativa). Recomenda-se a solicitação do teste que avalia a presença de anticorpos anti-JCV no plasma antes de se iniciar a terapia com Natalizumabe (substância ativa) e para pacientes em tratamento com Natalizumabe (substância ativa) com status de anticorpos anti-JCV desconhecido.

A infecção pelo vírus JC é um requisito para o desenvolvimento de LMP. O status negativo de anticorpos anti-JCV indica que não foi detectada uma exposição ao vírus JC. Os pacientes que são negativos para anticorpo anti-JCV ainda correm risco de desenvolver LMP devido à possibilidade de uma infecção nova pelo vírus JC ou um resultado falso-negativo do teste. Portanto, recomenda-se que os pacientes com um resultado negativo no teste de detecção de anticorpo anti-JCV sejam retestados a cada 6 meses.

Na avaliação de risco, o paciente que em qualquer momento tiver um resultado positivo no teste de detecção de anticorpos anti-JCV é considerado positivo para anticorpos anti-JCV, independentemente dos resultados prévios ou subsequentes do teste de detecção de anticorpos anti-JCV. O status de anticorpos anti-JCV deve ser determinado por teste de imunoensaio validado clinicamente e analiticamente.

O teste de detecção de anticorpos anti-JCV (ELISA) não deve ser utilizado para diagnóstico de LMP.

Antes de iniciar o tratamento com Natalizumabe (substância ativa), deve-se ter disponível uma Ressonância Magnética Nuclear (RMN) recente do paciente (normalmente com 3 meses) como referência.

Os pacientes devem ser monitorados regularmente, recomenda-se que o exame seja repetido anualmente, ou à critério do médico. Após 2 anos de tratamento, todos os pacientes devem ser informados novamente sobre o risco de desenvolvimento de LMP.

No caso de ocorrerem sintomas neurológicos, deve-se suspender o tratamento com Natalizumabe (substância ativa) até se excluir a presença de LMP. O médico deve avaliar o paciente de modo a determinar se os sintomas são indicativos de disfunção neurológica e, se assim for, se estes sintomas são típicos de EM ou possivelmente sugestivos de LMP.

Se forem sugestivos de LMP, ou se existir qualquer dúvida, deve-se considerar uma avaliação mais profunda, incluindo exame para obtenção de imagens por RMN preferencialmente com contraste (para comparação com imagens anteriores ao tratamento), e análise do líquido cerebroespinal para detecção de DNA viral JC e repetição de avaliação neurológica. Se as avaliações iniciais para LMP forem negativas, mas permanecer a suspeita clínica de LMP, mantenha a suspensão de Natalizumabe (substância ativa) e repita as avaliações (investigações clínica, de imagem e/ou laboratorial). Assim que o médico tiver excluído a hipótese de se tratar de LMP, o tratamento com Natalizumabe (substância ativa) pode ser retomado.

O médico deve estar particularmente atento a sintomas que possam sugerir LMP que o paciente poderá não notar (por exemplo, sintomas cognitivos ou psiquiátricos).

Os pacientes devem também ser aconselhados a avisarem o seu cuidador sobre o seu tratamento, dado que estes poderão notar sintomas dos quais o paciente não tem consciência.

Houve relato de LMP após a descontinuação de Natalizumabe (substância ativa) em pacientes que não apresentavam sinais indicativos de LMP no momento da descontinuação.

Os médicos devem continuar atentos a quaisquer sinais ou sintomas novos que podem ser sugestivos de LMP durante aproximadamente 6 meses após a descontinuação.

Se o paciente desenvolver LMP, o tratamento com Natalizumabe (substância ativa) deve ser definitivamente suspenso.

Não são conhecidas intervenções que podem tratar adequadamente a LMP. Em um estudo com 12 pacientes portadores de Esclerose Múltipla que não apresentavam LMP, três sessões de troca plasmática (plasmaférese) ao longo de 5 a 8 dias aceleraram a depuração (clearance) de Natalizumabe (substância ativa), embora a ligação ao receptor integrina alfa-4 tenha permanecido alta na maioria dos pacientes.

A depuração (clearance) de outros medicamentos e a mudança de volume, que possui o potencial de levar à hipotensão ou edema pulmonar, são eventos adversos que podem ocorrer durante a troca plasmática (plasmaférese). Apesar da troca plasmática (plasmaférese) não ter sido estudada em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) e com LMP, ela é utilizada em tais pacientes na pós-comercialização para remover mais rapidamente o Natalizumabe (substância ativa) da circulação.

O teste de detecção de anticorpos anti-JCV não deve ser realizado durante ou dentro das duas semanas que seguem a plasmaférese, devido à remoção de anticorpos do soro.

LMP E IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)

A Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome - IRIS) tem sido relatada na maioria dos pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) que desenvolveram LMP e subsequentemente descontinuaram Natalizumabe (substância ativa). Em quase todos os casos, a IRIS ocorreu após a troca plasmática ter sido utilizada para eliminar o Natalizumabe (substância ativa) circulante. A IRIS pode resultar da restauração da função imune em pacientes com LMP. A IRIS se apresenta como um declínio clínico na condição do paciente após a remoção de Natalizumabe (substância ativa) (e em alguns casos após uma aparente melhora clínica), que pode ser rápido, pode levar a complicações neurológicas graves ou a morte, e é frequentemente associado com mudanças de características na RMN.

O Natalizumabe (substância ativa) não tem sido associado à IRIS em pacientes que descontinuaram o tratamento por razões não relacionadas à LMP.

Deve ser realizado um monitoramento adequado quanto ao desenvolvimento de IRIS, que pode ocorrer de alguns dias a algumas semanas após a troca plasmática (plasmaférese) em pacientes que desenvolveram LMP durante o tratamento com Natalizumabe (substância ativa), além da realização de um tratamento apropriado da inflamação associada durante a recuperação da LMP.

Outras infecções oportunistas

Foram relatadas outras infecções oportunistas com a utilização de Natalizumabe (substância ativa), principalmente em pacientes com doença de Crohn que se encontravam imunocomprometidos, ou nos quais existia uma co-morbilidade significativa. No entanto, não é possível excluir atualmente um risco aumentado do aparecimento de outras infecções oportunistas com a utilização de Natalizumabe (substância ativa) em pacientes que não apresentem este tipo de co-morbilidade.

Foram igualmente detectadas infecções oportunistas em pacientes com Esclerose Múltipla tratados em monoterapia com Natalizumabe (substância ativa).

Ao prescrever Natalizumabe (substância ativa), os médicos devem estar cientes da possibilidade de ocorrência de outras infecções oportunistas durante o tratamento, devendo inclui-las no diagnóstico diferencial de infecções que ocorrem em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa).

Caso haja suspeita de uma infecção oportunista, o tratamento com Natalizumabe (substância ativa) deve ser suspenso até se excluir a presença dessas infecções através de outras avaliações.

Se um paciente que estiver em tratamento com Natalizumabe (substância ativa) desenvolver uma infecção oportunista, o tratamento deve ser definitivamente suspenso.

Orientação ao paciente

Os médicos devem informar os pacientes quanto aos benefícios e riscos do tratamento com Natalizumabe (substância ativa). Os pacientes devem ser orientados para que, caso apresentem qualquer sintoma de infecção e precisem fazer uma consulta em um hospital, lembrem-se de informar ao médico ou profissional de saúde que está utilizando Natalizumabe (substância ativa).

Os médicos devem aconselhar os pacientes sobre a importância de não interromper a terapia, principalmente nos primeiros meses do tratamento (consulte item “hipersensibilidade”).

Hipersensibilidade

Alguns casos de hipersensibilidade foram associados ao Natalizumabe (substância ativa), incluindo reações sistêmicas graves. Estas reações ocorreram, geralmente, durante a infusão ou até 1 hora após a conclusão da infusão.

O risco de hipersensibilidade foi maior nas primeiras infusões e em pacientes re-expostos ao Natalizumabe (substância ativa) após uma curta exposição inicial (uma ou duas infusões) com um período extendido (três meses ou mais) sem tratamento. No entanto, o risco de reações de hipersensibilidade deve ser considerado em cada infusão administrada.

Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade ao Natalizumabe (substância ativa). Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação durante a infusão e durante a hora seguinte ao procedimento.

Todos os recursos para o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da infusão.

Suspenda a administração de Natalizumabe (substância ativa) e inicie a terapêutica apropriada aos primeiros sintomas ou sinais de hipersensibilidade.

Os pacientes que comprovadamente apresentarem uma reação de hipersensibilidade devem definitivamente suspender o tratamento com Natalizumabe (substância ativa).

Tratamento concomitante ou anterior com imunossupressores

A segurança e eficácia de Natalizumabe (substância ativa) em combinação com outras terapias imunossupressoras e antineoplásicas não foi totalmente estabelecida.

O uso concomitante destes medicamentos com Natalizumabe (substância ativa) pode aumentar o risco de infecções, incluindo infecções oportunistas, e por isso é contra-indicado.

Pacientes com histórico de tratamento com medicamentos imunossupressores têm um risco aumentado para LMP. Deve-se tomar cuidado com pacientes que receberam imunossupressores previamente a fim de que haja tempo suficiente para a recuperação da função imune. Antes de iniciar o tratamento com Natalizumabe (substância ativa), o médico deve avaliar cada caso individualmente para determinar se existe evidência de um estado de imunocomprometimento.

Em estudos clínicos de fase 3, o tratamento concomitante dos surtos com regimes curtos de corticosteróides não foi associado ao aumento da taxa de infecção. Regimes curtos de corticosteróides podem ser usados em combinação com Natalizumabe (substância ativa).

Imunogenicidade

Exacerbações da doença ou efeitos relacionados com a infusão podem indicar o desenvolvimento de anticorpos contra o Natalizumabe (substância ativa).

No caso da ocorrência dos referidos efeitos, deve ser feita uma avaliação quanto à presença de anticorpos e, se estes continuarem positivos num teste de confirmação passadas 6semanas, o tratamento deve ser interrompido porque a presença de anticorpos persistentes está associada a uma diminuição substancial da eficácia de Natalizumabe (substância ativa) e a um aumento da incidência de reações de hipersensibilidade.

Para pacientes que receberam uma exposição inicial curta de Natalizumabe (substância ativa) e seguem por um período sem tratamento, há um maior risco de hipersensibilidade após a reintrodução do tratamento; a presença de anticorpos deve ser avaliada e, se continuar positiva em um teste confirmatório após 6 semanas, o tratamento não deve ser retomado.

Lesão hepática

Relatos espontâneos de lesão hepática foram repostados durante o uso comercial de Natalizumabe (substância ativa). Estes danos hepáticos podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento, mesmo após a primeira dose. Em alguns casos, a reação reapareceu quando Natalizumabe (substância ativa) foi reintroduzido. Alguns pacientes com histórico médico de alteração das enzimas hepáticas tiveram exacerbação das alterações enquanto em uso de Natalizumabe (substância ativa).

Os pacientes devem ter suas funções hepáticas monitoradas regularmente e devem ser instruídos a contactar seu médico caso ocorra sinais e sintomas sugestivos de lesão hepática, como icterícia e vômito. Em casos de danos hepáticos significativos, o uso de Natalizumabe (substância ativa) deve ser descontinuado.

Interrompendo o tratamento com Natalizumabe (substância ativa)

Se a decisão é pela interrupção do tratamento com Natalizumabe (substância ativa), o médico precisa estar atento que o Natalizumabe (substância ativa) permanece no sangue e mantém os efeitos farmacodinâmicos (como, por exemplo, uma contagem aumentada de linfócitos) por, aproximadamente, 12 semanas após a última dose.

O início de outra terapia durante este intervalo resultará em exposição concomitante com o Natalizumabe (substância ativa). Para outros medicamentos, como interferonas e acetato de glatirâmer, a exposição concomitante neste intervalo não foi associada a riscos de segurança nos estudos clínicos realizados.

Não há estudos disponíveis em pacientes com EM quanto ao uso concomitante com medicamentos imunossupressores; o uso destes medicamentos logo após a interrupção do tratamento com o Natalizumabe (substância ativa) pode levar a um efeito imunossupressor adicional. Esta situação deve ser cuidadosamente considerada caso a caso, e um período de wash-out do Natalizumabe (substância ativa) pode ser apropriado. Regimes curtos de esteróides usados para tratar os surtos não foram associados com o aumento de infecções durante os estudos clínicos.

Conteúdo de sódio em Natalizumabe (substância ativa)

Natalizumabe (substância ativa) contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola de produto.

Quando diluído em 100 mL de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9 %), este produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose. Isto deve ser levado em consideração em pacientes com dieta controlada de sódio.

Gravidez e lactação

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Natalizumabe (substância ativa) em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O Natalizumabe (substância ativa) não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.

Se uma mulher engravidar enquanto estiver em uso de Natalizumabe (substância ativa), deve-se considerar a hipótese de interrupção do tratamento.

Natalizumabe (substância ativa) é excretado no leite humano. O efeito do Natalizumabe (substância ativa) nos recém-nascidos ou bebês é desconhecido.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

As pacientes que estiverem em tratamento com Natalizumabe (substância ativa deste) não devem amamentar.

Fertilidade

A redução da fertilidade em cobaias fêmeas foi observada em um dos estudos que utilizaram doses superiores à dose humana; o Natalizumabe (substância ativa) não teve qualquer efeito sobre a fertilidade masculina.

Considera-se improvável que o Natalizumabe (substância ativa) afete a fertilidade em humanos na dose máxima recomendável.

Idosos

Natalizumabe (substância ativa) não é recomendado para pacientes com idade superior a 65 anos devido à falta de dados nesta população.

População pediátrica

Natalizumabe (substância ativa) é contra-indicado em indivíduos com menos de 18 anos de idade.

Insuficiência renal e hepática

Não foram realizados estudos para determinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática no tratamento com Natalizumabe (substância ativa). No entanto, o mecanismo de eliminação e os resultados de farmacocinética sugerem que não será necessário qualquer ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Habilidade de dirigir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de Natalizumabe (substância ativa) na habilidade de dirigir e utilizar máquinas.

No entanto, como a tontura tem sido comumente reportada, os pacientes que apresentarem esta reação adversa devem ser advertidos a não dirigir ou utilizar máquinas até que a tontura cesse.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

De modo consistente com a atividade farmacológica do Natalizumabe (substância ativa), observou-se a circulação alterada de linfócitos sob a forma de glóbulos brancos bem como o aumento no peso do baço na maior parte dos estudos in vivo. Estas alterações foram reversíveis e não pareceram ter quaisquer consequências toxicológicas adversas.

O crescimento e a metástase de células tumorais de melanoma e células tumorais linfoblásticas de leucemia não aumentaram com a administração de Natalizumabe (substância ativa) em estudos realizados com camundongos.

Não foram observados quaisquer efeitos clastogênicos ou mutagênicos do Natalizumabe (substância ativa) no teste de Ames ou em análises a aberrações cromossômicas humanas. O Natalizumabe (substância ativa) não revelou quaisquer efeitos, em análises in vitro, de proliferação ou citotoxicidade da linha tumoral positiva de integrina α4.

Em um dos estudos, foram observadas reduções na fertilidade da fêmea cobaia quando se utilizaram doses superiores à dose humana; o Natalizumabe (substância ativa) não teve qualquer efeito sobre a fertilidade masculina.

O efeito do Natalizumabe (substância ativa) sobre a reprodução foi avaliado em 5 estudos, 3 realizados com cobaias e 2 com macacos cynomolgus. Estes estudos não revelaram indícios de efeitos teratogênicos nem de efeitos sobre o crescimento das crias.

Num estudo realizado com cobaias, observou-se uma pequena redução na taxa de sobrevivência das crias.

Num estudo realizado com macacos, o número de abortos duplicou nos grupos tratados com Natalizumabe (substância ativa) 30 mg/kg relativamente aos grupos de controle correspondentes: este foi o resultado de uma elevada incidência de aborto nos grupos tratados do primeiro coorte que não foi observado no segundo coorte. Não foram observados quaisquer efeitos nos índices de abortos em qualquer outro estudo.

Um estudo realizado com macacas cynomolgus grávidas revelou alterações relacionadas com o Natalizumabe (substância ativa) no feto que incluíam anemia ligeira, redução na contagem de plaquetas, aumento do peso do baço e diminuição do peso do fígado e do timo. Estas alterações estiveram associadas ao aumento de hematopoiese extra-medular esplênica, atrofia do timo e hematopoiese hepática diminuída.

As contagens de plaquetas também diminuíram em crias nascidas de mães tratadas com Natalizumabe (substância ativa) até ao parto, não havendo no entanto qualquer indício de anemia nessas crias.

Todas as alterações foram observadas com doses superiores à dose humana e foram revertidas após o clearance de Natalizumabe (substância ativa).

Nas macacas cynomolgus tratadas com Natalizumabe (substância ativa) até o parto, foram detectados níveis reduzidos de Natalizumabe (substância ativa) no leite materno de alguns animais.

Reações Adversas

Uma vez que estudos clínicos são conduzidos em diversas situações, as taxas de reações adversas observadas nos estudos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas de estudos clínicos de outro medicamento e podem não corresponder às taxas observadas na prática clínica.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 10%) foram

Dor de cabeça e fadiga em ambos os estudos conduzidos com população de pacientes portadores de Esclerose Múltipla (EM) e de pacientes não portadores de EM.

Outras reações adversas comuns (incidência ≥ 10%) na população de pacientes com EM foram

Artralgia, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório inferior, gastroenterite, vaginite, depressão, dor nas extremidades, desconforto abdominal, diarreia não especificada e erupções cutâneas.

Outras reações adversas comuns (incidência ≥ 10%) em pacientes não portadores de EM foram

Infecções do trato respiratório superior e náusea.

Em estudos controlados por placebo realizados em 1.617 pacientes com Esclerose Múltipla (EM) tratados com Natalizumabe (substância ativa) por no máximo 2 anos (placebo: 1.135), ocorreram reações adversas que levaram à interrupção do tratamento em 5,8% dos pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) (placebo: 4,8%).

Ao longo dos 2 anos de duração dos estudos, 43,5% dos pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) relataram reações adversas ao medicamento (placebo: 39,6%).

As reações adversas mais frequentes que resultaram em intervenção clínica (isto é, descontinuação do tratamento com Natalizumabe (substância ativa)) em estudos de Esclerose Múltipla foram

Urticaria (1%) e outras reações de hipersensibilidade (1%).

Em estudos com pacientes não portadores de EM, essas reações foram exacerbação da doença de base (4,2%) e reações de hipersensibilidade aguda (1,5%).

As reações adversas de maior incidência identificadas nos estudos controlados por placebo em pacientes com EM com o Natalizumabe (substância ativa) administrado na dose recomendada são

Tontura, náuseas, urticária, rigidez associados às infusões.

As reações adversas graves mais comuns em estudos de Esclerose Múltipla com Natalizumabe (substância ativa) foram

Infecções (3,2% versus 2,6% com placebo, inclusive infecção do trato urinário [0,8% versus 0,3%] e pneumonia [0,6% versus 0%]), reações de hipersensibilidade aguda (1,1% versus 0,3%, inclusive anafilaxia [0,8% versus 0%]), depressão (1,0% versus 1,0%, inclusive ideias ou tentativas suicidas [0,6% versus 0,3%]), colelitíase (1,0% versus 0,3%), apendicite também foi uma reação adversa comum em pacientes que receberam Natalizumabe (substância ativa) (0,8% versus 0,2% com placebo). 

 A tabela 1 enumera as reações adversas e as anormalidades laboratoriais observadas em um estudo com pacientes de EM que ocorreram em incidência de, pelo menos, 1% acima em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) em comparação aos pacientes tratados com placebo.

Tabela 1: Reações Adversas em estudo de EM:

Reações Adversas Natalizumabe (substância ativa) n=627 % Placebo n=312 %
Geral    
Dor de cabeça 38 33
Fadiga 27 21
Artralgia 19 14
Desconforto torácico 5 3
Reações de hipersensibilidade aguda** 4 <1
Outras reações de hipersensibilidade** 5 2
Alergia sazonal 3 2
Rigidez 3 <1
Aumento de peso 2 <1
Diminuição de peso 2 <1
Infecção Natalizumabe (substância ativa) n=627 % Placebo n=312 %
Infecção de trato urinário 21 17
Infecção de trato respiratório inferior 17 16
Gastroenterite 11 9
Vaginite* 10 6
Infecções dentárias 9 7
Herpes 8 7
Tonsilite 7 5
Psiquiátrica Natalizumabe (substância ativa) n=627 % Placebo n=312 %
Depressão 19 16
Transtornos Muscoloesquelético e de Tecidos Conjuntivos Natalizumabe (substância ativa) n=627 % Placebo n=312 %
Dor nas extremidades 16 14
Câimbras 5 3
Inchaço das articulações 2 1
Gastrointestinal Natalizumabe (substância ativa) n=627 % Placebo n=312 %
Desconforto abdominal 11 10
Diarrea não-especificada 10 9
Teste de função hepática 5 4
Pele Natalizumabe (substância ativa) n=627 % Placebo n=312 %
Erupção cutânea 12 9
Dermatite 7 4
Prurido 4 2
Sudorese noturna 1 0
Transtornos menstruais* Natalizumabe (substância ativa) n=627 % Placebo n=312 %
Menstruação irregular 5 4
Dismenorreia 3 <1
Amenorreia 2 1
Cisto ovariano 2 <1
Transtornos neurológicos Natalizumabe (substância ativa) n=627 % Placebo n=312 %
Sonolência 2 <1
Vertigem 6 5
Transtornos renais e urinários Natalizumabe (substância ativa) n=627 % Placebo n=312 %
Incontinência urinária 4 3
Urgência urinária 9 7
Lesões Natalizumabe (substância ativa) n=627 % Placebo n=312 %
Lesões em membros não especificadas 3 2
Laceração da pele 2 <1
Queimadura térmica 1 <1

*Percentual baseado apenas em pacientes do sexo feminino. **Reações de hipersensibilidade aguda são definidas como reações que ocorrem dentro de 2 horas após a infusão enquanto as outras reações de hipersensibilidade são aquelas que ocorrem após mais de 2 horas.

Em outro estudo com pacientes portadores de EM, edema periférico ocorreu em maior frequência em pacientes que receberam Natalizumabe (substância ativa) (5% versus 1% com placebo).

Natalizumabe (substância ativa) também foi estudado para outra indicação não relacionada com Esclerose Múltipla e os achados de segurança se encontram listados nas tabelas a seguir (Tabela 2 e Tabela 3).

Tabela 2. Reações Adversas em estudos com população de pacientes não portadora de EM (média de exposição de 2,8 meses):

Reações Adversas* Natalizumabe (substância ativa) n=983 % Placebo n=431 %
Geral    
Dor de cabeça 32 23
Fadiga 10 8
Artralgia 8 6
Sintomas semelhantes a gripe 5 4
Reações de hipersensibilidade aguda 2 <1
Infecção Natalizumabe (substância ativa) n=983 % Placebo n=431 %
Infecção de trato respiratório Superior 22 16
Infecções Vaginais** 4 2
Infecção Viral 3 2
Infecção de Trato Urinário 3 1
Respiratório Natalizumabe (substância ativa) n=983 % Placebo n=431 %
Dor faringolaríngea 6 4
Tosse 3 <1
Gastrointestinal Natalizumabe (substância ativa) n=983 % Placebo n=431 %
Náusea 17 15
Dispepsia 5 3
Constipação 4 2
Flatulência 3 2
Estomatite aftosa 2 <1
Pele Natalizumabe (substância ativa) n=983 % Placebo n=431 %
Erupção cutânea 6 4
Pele seca 1 0
Transtornos menstruais Natalizumabe (substância ativa) n=983 % Placebo n=431 %
Menstruação irregular 5 4
Dismenorreia** 2 <1
Transtornos neurológicos Natalizumabe (substância ativa) n=983% Placebo n=431 %
Dismenorreia** 2 <1

*Ocorreram em incidência de, pelo menos, 1% acima em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) em comparação aos pacientes tratados com placebo. **Percentual baseado apenas em pacientes do sexo feminino.

Tabela 3. Reações Adversas em estudos com população de pacientes não portadora de EM (média de exposição de 11 meses):

Reações Adversas* Natalizumabe (substância ativa) n=214% Placebo n=214%
Geral    
Dor de cabeça 3 23
Sintomas semelhantes aos da gripe 11 6
Dor de dente 4 <1
Edema periférico 6 3
Infecção Natalizumabe (substância ativa) n=214% Placebo n=214%
Gripe 12 5
Sinusite 8 4
Infecção Viral 7 3
Infecção vaginal** 8 <1
Respiratório Natalizumabe (substância ativa) n=214% Placebo n=214%
Tosse 7 5
Gastrointestinal Natalizumabe (substância ativa) n=214% Placebo n=214%
Dor abdominal inferior 4 2
Tecido Muscoloesquelético e Conjuntivo Natalizumabe (substância ativa) n=214% Placebo n=214%
Dor nas costas 12 8
Transtornos menstruais Natalizumabe (substância ativa) n=214% Placebo n=214%
Dismenorreia** 6 3

*Ocorreram em incidência de, pelo menos, 2% acima em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) em comparação aos pacientes tratados com placebo. **Percentual baseado apenas em pacientes do sexo feminino.

Infecções

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) ocorreu em três pacientes que receberam Natalizumabe (substância ativa) em estudos clínicos.

Dois casos de LMP foram observados em 1869 pacientes portadores de EM que foram tratados, em média, por 120 semanas.

Esses dois pacientes tinham recebido Natalizumabe (substância ativa) em adição ao tratamento com interferon beta-1a.

O terceiro caso ocorreu após oito doses em um paciente dentre 1043 pacientes não portadores de EM que foram avaliados para LMP.

No cenário póscomercialização, casos adicionais de LMP tem sido notificados em pacientes portadores de EM e não portadores de EM tratados com Natalizumabe (substância ativa) e que não receberam tratamento concomitante com terapia imunomoduladora.

Em estudos clínicos realizados em pacientes com EM, a taxa de infecção foi de, aproximadamente, 1,5 paciente-ano tanto em pacientes tratados com natalizumabe como com placebo. As infecções mais predominantes foram infecções do trato respiratório superior, gripe e infecções do trato urinário.

Em um desses estudos, a incidência de infecções graves foi de, aproximadamente, 3% em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) comparados aos pacientes tratados com placebo. A maioria dos pacientes não interrompeu o tratamento com Natalizumabe (substância ativa) durante as infecções.

A única infecção oportunista observada nos estudos clínicos em população de pacientes portadores de EM foi gastroenterite de curso prolongado provocada por cryptosporidium. Em estudos clínicos, a infecção por Herpes (vírus Varicella-Zoster, vírus Herpes-simplex) ocorreu numa frequência levemente maior em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) do que em pacientes tratados com placebo.

A experiência inicial após a introdução no mercado incluiu um caso fatal de encefalite por Herpes.

Em estudos conduzidos em pacientes não portadores de EM, as infecções mais comuns foram nasofaringite, infecção do trato respiratório superior e gripe. Infecções oportunistas (pneumocystis carinii pneumonia, pulmonary mycobacterium avium intracellulare, bronchopulmonary aspergillosis, and burkholderia cepacia) foram observadas em <1% dos pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa); alguns desses pacientes receberam tratamento concomitante com imunossupressores.

Dois casos graves de meningites não-bacterianas ocorreram em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) comparados a nenhum caso em pacientes tratados com placebo.

Reações à infusão

Reação à infusão foi definida nos estudos clínicos como qualquer evento adverso que ocorra dentro de duas horas a partir do início da infusão.

Em estudos clínicos realizados em pacientes com EM, aproximadamente 24% dos pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) apresentaram alguma reação à infusão comparados aos 18% dos pacientes tratados com placebo.

Em estudos conduzidos com população de pacientes não portadores de EM, reações à infusão ocorreram em, aproximadamente, 11% dos pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) comparados aos 7% dos pacientes tratados com placebo.

As reações mais comuns observadas em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) comparados aos pacientes tratados com placebo incluíram

Dor de cabeça, tontura, fadiga, urticaria, prurido e rigidez. Urticaria aguda foi observada em, aproximadamente, 2% dos pacientes.

Outras reações de hipersensibilidade foram observadas em 1% dos pacientes em uso de Natalizumabe (substância ativa)

Reações de hipersensibilidade sistêmicas graves ocorreram em <1% dos pacientes.

Todos os pacientes se recuperaram com tratamento e/ou descontinuação da infusão.

As reações relacionadas à infusão que foram mais comuns em pacientes não portadores de EM em uso de Natalizumabe (substância ativa), comparados àqueles recebendo placebo, foram

Dor de cabeça, náusea, urticaria, prurido e rubor. Reações infusionais graves observadas em estudos clínicos para pacientes não portadores de EM ocorreram em incidência superior a 1% nos pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa).

Pacientes que apresentaram anticorpos anti-natalizumabe persistentes estiveram mais propensos a ter reações à infusão comparados àqueles que não apresentaram tais anticorpos.

Imunogenicidade

Em estudos clínicos realizados em pacientes com EM, anticorpos anti-natalizumabe foram testados a cada 12 semanas.

Os ensaios utilizados não foram capazes de detectar níveis baixo a moderados dos anticorpos anti-natalizumabe. Aproximadamente 9% dos pacientes em uso de Natalizumabe (substância ativa) desenvolveram anticorpos detectáveis em, pelo menos, uma ocasião durante o tratamento.

Cerca de 6% dos pacientes tiveram anticorpos anti-natalizumabe positivo em mais de uma ocasião. Em torno de 82% dos pacientes que apresentaram anticorpos anti-natalizumabe persistentes desenvolveram anticorpos detectáveis nas 12 primeiras semanas.

Anticorpos anti-natalizumabe foram neutralizados in vitro.

A presença de anticorpos anti-natalizumabe esteve correlacionado com a redução dos níveis plasmáticos de natalizumabe.

Anticorpos persistentes resultaram em redução substancial da efetividade de Natalizumabe (substância ativa). O risco do aumento da incapacidade e a taxa de anual de surtos foram similares em pacientes tratados com Natalizumabe (substância ativa) com anticorpos persistentes e em pacientes que receberam placebo.

Reações à infusão que foram mais frequentemente associadas com anticorpos anti-natalizumabe persistente foram

Urticaria, rigidez, náusea, vômito, dor de cabeça, rubor, tontura, prurido, tremor, sensação de frio e pirexia. Demais reações adversas comuns em pacientes com anticorpos persistentes incluíram mialgia, hipertensão, dispnea, ansiedade e taquicardia.

Se, ao final de aproximadamente 6 meses de tratamento, houver suspeita de anticorpos persistentes devido à eficácia reduzida ou devido à ocorrência de reações relacionadas com a infusão, estes podem ser detectados e confirmados com um novo teste, 6 semanas após o primeiro teste positivo.

Levando-se em conta que a eficácia pode ser reduzida ou que a incidência de reações de hipersensibilidade ou reações associadas à infusão pode aumentar em um paciente com anticorpos persistentes, o tratamento deve ser suspenso em pacientes que desenvolvam este tipo de anticorpos.

Em estudos clínicos com pacientes não portadores de EM, anticorpos antinatalizumabe foram incialmente testados na semana 12 de tratamento. Em uma proporção substancial dos pacientes, esse foi o único teste realizado considerando a duração de 12 semanas dos estudos controlados por placebo.

Aproximadamente 10% dos pacientes apresentaram anticorpos anti-natalizumabe, pelo menos, em uma ocasião.

Anticorpos persistentes resultaram em eficácia reduzida e em aumento das reações infusionais com sintomas que incluíram

Urticaria, prurido, náusea, rubor e dispnea.

A imunogenicidade a longo prazo de Natalizumabe (substância ativa) e os efeitos dos níveis baixos e moderados dos anticorpos anti-natalizumabe são desconhecidos.

Dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio.

Além disso, a incidência observada de anticorpos positivos em um ensaio pode ser influenciadas por diversos fatores como o manuseio da amostra, tempo de coleta da amostra, medicamentos concomitantes e a doença de base. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos anti-natalizumabe com a incidência de anticorpos a outros produtos pode ser equivocada.

Reações de hipersensibilidade

Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos, realizados em pacientes com Esclerose Múltipla (EM), ocorreram reações de hipersensibilidade em no máximo 4% dos pacientes.

Ocorreram reações anafiláticas/anafilactóides em menos de 1% dos pacientes que receberam Natalizumabe (substância ativa).

As reações de hipersensibilidade ocorreram, geralmente, durante a infusão ou até 1 hora após a conclusão da infusão.

Na experiência após a introdução no mercado, foram relatadas reações de hipersensibilidade que ocorreram associadas a um ou mais dos seguintes sintomas

Hipotensão, hipertensão, dor no peito, desconforto no peito, dispnéia e angioedema, além dos sintomas mais habituais como erupções cutâneas e urticária.

Lesão hepática

Relatos espontâneos de lesão hepática grave, alteração das enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia foram reportados durante o uso comercial de Natalizumabe (substância ativa).

Neoplasia

Não foram observadas diferenças nas taxas de incidência ou na natureza de neoplasias entre pacientes tratados com natalizumabe e pacientes tratados com placebo em mais de 2 anos de tratamento. No entanto, é necessária uma observação por períodos de tratamento mais prolongados antes de se poder excluir qualquer efeito do natalizumabe sobre as neoplasias.

Alterações em testes laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e pacientes portadores de EM, o tratamento com Natalizumabe (substância ativa) foi associado ao aumento dos linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos e glóbulos vermelhos nucleados na circulação.

Não foram observados aumentos nos neutrófilos. O aumento dos linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos relativamente à linha basal variou entre 35% e 140% para tipos individuais de células mas a contagem média de células manteve-se dentro dos limites normais.

Durante o tratamento com Natalizumabe (substância ativa), foram observadas pequenas reduções nas contagens de hemoglobina (decréscimo médio de 0,6 g/dl), hematócrito (decréscimo médio de 2%) e glóbulos vermelhos (decréscimo médio de 0,1 x 106 /l).

Todas as alterações nas variáveis hematológicas voltaram aos valores anteriores ao tratamento, geralmente no prazo de 16 semanas da última dose de Natalizumabe (substância ativa), não tendo as alterações sido associadas a sintomas clínicos.

Na experiência de uso comercial, também houve relatos de eosinofilia (contagem de eosinófilos >1.500/mm3) sem sintomas clínicos. Em tais casos, quando o tratamento com Natalizumabe (substância ativa) foi descontinuado, os níveis normais de eosinófilos foram reestabelecidos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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