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Gliadel - Bula

Principio activo: Carmustina

Para que serve

Carmustina (substância ativa) é indicado na terapia adjuvante como agente isolado ou em combinação estabelecida com outros agentes quimioterápicos aprovados em:

Tumores Cerebrais¹

Glioblastoma

Em combinação com outros agentes terapêuticos em terapia de resgate ou em doença recorrente;

Glioma do tronco cerebral

Tratamento de glioma anaplásico em combinação com outros agentes terapêuticos como terapia de resgate ou em doença recorrente.

Astrocitoma

Tratamento de astrocitoma supratentorial infiltrativo de baixo grau do adulto e oligodendroglioma (exceto astrocitoma pilocítico), como segunda linha em doença recorrente ou progressiva e de baixo grau.

Mieloma múltiplo2

Tratamento de mieloma múltiplo em combinação com outros agentes terapêuticos como terapia secundária em doença refratária ou recidivante.

Linfoma de Hodgkin3

Como terapia secundária em combinação com outros medicamentos aprovados em pacientes que apresentam recidiva enquanto são tratados com terapia primária, ou que deixam de responder à mesma.

A NCCN (National Comprehensive Cancer Network) recomenda o regime mini-BEAM (carmustina, citarabina, etoposídeo e melfalana) como terapia de segunda linha ou subsequente no tratamento de linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário antes do transplante autólogo de medula óssea.

Linfomas não-Hodgkin4

Como terapia secundária em combinação com outros medicamentos aprovados em pacientes que apresentam recidiva enquanto são tratados com terapia primária, ou que deixam de responder à mesma.

As diretrizes para o tratamento de linfomas não-Hodgkin, Oncology 2015 NCCN, indicam o uso de carmustina como terapia de indução agressiva no tratamento de linfoma de células do manto (regime CALGB, que inclui terapia com altas doses e resgate de células-tronco autólogas). Recomenda-se também como regime BEAM em primeira linha na consolidação terapêutica em doses elevadas, associado a transplante com células-tronco autólogas.

1CID C71 – Neoplasia maligna do encéfalo. 2CID C90.0 – Mieloma múltiplo. 3CID C81 – Doença de Hodgkin. 4CID C85 – Linfomas não-Hodgkin.

Contraindicação

Carmustina (substância ativa) é contraindicado para indivíduos que já tenham demonstrado hipersensibilidade prévia a este medicamento ou a qualquer componente de sua formulação ou que tenham mielossupressão grave ou insuficiência renal grave.

Como usar

Carmustina (substância ativa) deve ser administrado por infusão intravenosa lenta, por um período mínimo de 2 horas. Carmustina (substância ativa) não deve ser administrado por injeção intravenosa rápida. A dose recomendada de Carmustina (substância ativa) como agente isolado a pacientes não tratados previamente é de 150 a 200 mg/m2 por infusão intravenosa (IV) a cada 6 semanas. Pode ser administrada numa dose única ou dividida em infusões diárias de 75 a 100 mg/m2 em 2 dias consecutivos. Quando Carmustina (substância ativa) é usado em combinação com outros medicamentos mielossupressores ou em pacientes com baixa reserva medular, as doses devem ser ajustadas de acordo.

Um novo ciclo de Carmustina (substância ativa) não deve ser administrado até que os elementos circulantes do sangue tenham retornado a níveis aceitáveis (plaquetas acima de 100.000/mm3; leucócitos acima de 4.000/mm3), e isto geralmente ocorre dentro de 6 semanas. O hemograma deve ser monitorado frequentemente, e ciclos do medicamento não devem ser repetidos antes de 6 semanas por causa da toxicidade tardia.

As doses seguintes à dose inicial devem ser ajustadas, de acordo com a resposta hematológica do paciente à dose precedente. A resposta hematológica deve ser verificada antes da próxima dose e a dose ajustada adequadamente.

O seguinte regime é sugerido como guia para o ajuste da dose:

Nadir após a dose anterior

% da dose anterior a ser aplicada

Leucócitos Plaquetas
> 4.000 > 100.000 100%
3.000 - 3.999 75.000 - 99.999 100%
2.000 - 2.999 25.000 - 74.999 70%
< 2.000 < 25.000 50%

Uso Geriátrico

Em geral a seleção de dose em pacientes idosos deve ser cuidadosa, geralmente iniciando no limite inferior da dose recomendada, devido à maior frequência, nesta população, de disfunção hepática, renal ou cardíaca, doenças associadas e utilização concomitante de vários medicamentos.

Preparação de soluções intravenosas

Para facilitar a reconstituição, deixar a Carmustina (substância ativa) e o diluente estéril (álcool etílico) atingir a temperatura ambiente (15o a 30oC) antes da mistura.

Dissolver a Carmustina (substância ativa) completamente com 3 mL de diluente estéril e em seguida acrescentar, assepticamente, 27 mL de água estéril para injeção à solução alcoólica (o volume final do medicamento preparado será de 30 mL). Cada mL da solução resultante conterá 3,3 mg de Carmustina (substância ativa) em 10% de álcool etílico. (A solução no álcool etílico deve ser completa antes que a água estéril para injeção seja acrescentada).

O contato acidental de Carmustina (substância ativa) reconstituída com a pele causa hiperpigmentação transitória das áreas afetadas. Caso a Carmustina (substância ativa) pó liofilizado ou solução entrem em contato com a pele ou mucosa, lavá-los imediatamente e completamente.

A solução de Carmustina (substância ativa) preparada no diluente estéril conforme recomendado poderá ser posteriormente diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de dextrose 5%. A solução reconstituída deve ser usada apenas por via intravenosa e administrada por infusão em um período mínimo de 2 horas.

Se administrada em menor tempo, pode causar dor intensa e queimação no local da injeção. A infusão intravenosa rápida de Carmustina (substância ativa) pode produzir rubor intenso da pele e sufusão da conjuntiva dentro de 2 horas, durando cerca de 4 horas. 

Os frascos reconstituídos conforme orientação e posteriormente diluídos com 500 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% para injeção ou 5% de dextrose para injeção em recipientes de vidro a uma concentração de 0,2 mg/ml devem ser armazenados à temperatura ambiente, protegidos da luz e utilizados dentro de 8 horas. Estas soluções também são estáveis por 24 horas sob refrigeração (2° - 8°C) e depois por 6 horas adicionais, se mantidas à temperatura ambiente (25°C), protegidas da luz.

Compatibilidade / incompatibilidade com recipientes

A solução intravenosa é instável em recipientes de cloreto polivinil.

Utilizar somente recipientes de vidro para a preparação e a administração. As soluções de reconstituição e de infusão devem ser protegidas da luz.

Procedimento para Manipulação e Descarte dos medicamentos antineoplásicos

O contato acidental de Carmustina (substância ativa) reconstituída com a pele tem causado queimação e hiperpigmentação das áreas afetadas.

A fim de minimizar os riscos de exposição dérmica, utilize sempre luvas impermeáveis quando manipular frascos contendo Carmustina (substância ativa) pó liofilizado para injeção. Isto inclui todas as atividades de manipulação em clínicas, salas de armazenamento e ambientes domiciliares de cuidado à saúde, incluindo abertura da embalagem, inspeção do produto, transporte, preparação da dose e administração.

Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte dos medicamentos antineoplásicos. Já foram publicados guias sobre este assunto, porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

Não há estudos dos efeitos de Carmustina (substância ativa) pó para solução injetável administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via intravenosa.

Precauções

Tem-se administrado o Carmustina (substância ativa) por via intra-arterial carotídea. Este procedimento não tem comprovação científica e tem sido associado à toxicidade visual.

Carmustina (substância ativa) deve ser administrado por indivíduos experientes em terapia antineoplásica.

Carmustina (substância ativa) não apresenta resistência cruzada com outros agentes alquilantes.

Reações no local da injeção podem ocorrer durante a administração de Carmustina.

Devido à possibilidade de extravasamento, é recomendado monitoramento cuidadoso do local de infusão, para que sejam detectadas possíveis infiltrações durante a administração do medicamento. Tratamentos específicos para reações de extravasamento não são conhecidos no momento.

Este medicamento contém 0,57% de etanol (álcool) em volume, que corresponde a até 7,68 g por administração. Isto corresponde a 11,32 ml de cerveja ou 4,72 ml de vinho por administração. Estas quantidades resultam do cálculo de uma amostra com 320 mg Carmustina (substância ativa)(200 mg/m2 de área de superfície corporal para 1,6 m2) dissolvido em 9,6 mL (etanol absoluto estéril) e um volume de infusão de 1.696 ml. Em caso da dependência de álcool, esta quantidade pode ser prejudicial. Em mulheres grávidas, bem como lactantes, crianças e grupos de alto risco (patologias do fígado ou epilepsia), a quantidade de álcool deve ser considerado. A quantidade de álcool neste medicamento pode afetar a eficácia de outras drogas.

A quantidade de álcool neste medicamento pode limitar a capacidade de condução e capacidade de operar máquinas.

Toxicidade Pulmonar

A toxicidade pulmonar induzida por Carmustina (substância ativa) foi relatada e casos fatais de toxicidade pulmonar ocorreram. Estudos de função pulmonar basal devem ser conduzidos juntamente com testes frequentes de função pulmonar durante o tratamento. Pacientes com o valor inicial inferior a 70% da Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista ou da capacidade difusora de monóxido de carbono (DLco) encontram-se particularmente em risco.

Os riscos e benefícios da terapia com Carmustina (substância ativa) devem ser cuidadosamente considerados, especialmente em pacientes jovens, devido ao risco extremamente alto de toxicidade pulmonar.

Toxicidade Hematológica

A supressão da medula óssea é um efeito tóxico comum e grave de carmustina. O hemograma deve ser frequentemente monitorado durante pelo menos 6 semanas após a administração do medicamento. Doses subsequentes de Carmustina (substância ativa) não devem ser administradas com frequência maior do que a cada 6 semanas. A toxicidade medular de Carmustina (substância ativa) é cumulativa, e, portanto o ajuste da dose deve ser considerado, baseando-se no nadir da contagem hematológica anterior. As funções hepática e renal também devem ser monitoradas.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O uso seguro de Carmustina (substância ativa) durante a gravidez não está estabelecido.

Deve-se pesar cuidadosamente o benefício para a mãe contra o risco de toxicidade à mesma e ao feto.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade

A Carmustina (substância ativa) demonstrou ser embriotóxica e teratogênica em ratos e embriotóxica em coelhos em doses equivalentes às empregadas em seres humanos. A Carmustina (substância ativa)também afeta a fertilidade dos ratos machos em doses um pouco maiores que as utilizadas em humanos.

A Carmustina (substância ativa) é carcinogênica em ratos e camundongos, produzindo um aumento acentuado na incidência de tumores em doses próximas às empregadas clinicamente.

O uso a longo prazo de nitrosureias tem sido associado com o desenvolvimento de malignidades secundárias.

Uso Durante a Amamentação

É desconhecido se Carmustina (substância ativa) é excretada no leite materno. Devido ao potencial em causar graves eventos adversos em lactentes, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Carmustina.

Uso Pediátrico

Embora haja estudos na população pediátrica, a segurança e a eficácia do uso de Carmustina (substância ativa) nessa faixa etária não foram estabelecidas. Portanto, os riscos e benefícios da terapia com Carmustina (substância ativa) devem ser cuidadosamente considerados, devido ao elevado risco de toxicidade pulmonar.

Uso Geriátrico

Não há dados de estudos clínicos disponíveis para determinar se pacientes de 65 anos de idade ou mais respondem de forma diferente dos pacientes jovens. Outras experiências clínicas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens.

A Carmustina (substância ativa) e seus metabólitos são substancialmente excretados pelos rins, sendo que os riscos de reações tóxicas podem aumentar em pacientes com função renal comprometida. Considerando que os pacientes idosos são mais susceptíveis a apresentarem função renal comprometida, deve-se tomar cuidado na seleção de dose e a função renal deve ser monitorada.

Insuficiência Renal e Hepática

Observou-se em pacientes que recebem altas doses cumulativas após terapia prolongada com Carmustina (substância ativa)e outras nitrosureias, anormalidades renais caracterizadas por redução do tamanho dos rins, azotemia progressiva e insuficiência renal.

Danos aos rins também foram observados ocasionalmente em pacientes que receberam doses totais mais baixas. Para pacientes com alterações hepáticas, recomenda-se que a dose seja ajustada de acordo com monitoramento das respectivas funções.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há estudos em relação aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e a capacidade de operar máquinas. A quantidade de álcool neste medicamento pode prejudicar essas capacidades.

Reações Adversas

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes tratados com Carmustina (substância ativa))

Reações Adversas Pulmonares

Toxicidade pulmonar, fibrose intersticial (com terapia prolongada e dose cumulativa maior que 1400 mg/m2), pneumonite (para doses maiores que 450 mg/m2). Fibrose intersticial (com doses mais baixas) ocorreu raramente.

A toxicidade pulmonar induzida por carmustina foi relatada em uma frequência de até 30%. A toxicidade pulmonar usualmente ocorre dentro de um período de 3 anos da terapia e é caracterizada por infiltrado e/ou fibrose pulmonar. Casos fatais de toxicidade pulmonar foram relatados.

O aparecimento da toxicidade pulmonar induzida por carmustina pode ocorrer a partir de 1 ano e 10 meses de idade até 72 anos. Os fatores de risco incluem fumo, presença de comprometimento do sistema respiratório, anormalidades radiográficas preexistentes, irradiação torácica sequencial ou concomitante e associação com outros agentes que causam danos ao pulmão. A incidência parece estar relacionada à dose, com doses cumulativas totais de 1.200 – 1.500 mg/m2 sendo associadas com o aumento da probabilidade de fibrose pulmonar.

Casos de fibrose pulmonar tardia, ocorrendo até 17 anos após o tratamento, também foram relatados. Em um estudo de longo prazo com 17 pacientes que sobreviveram a tumores cerebrais na infância, 8 (47%) morreram de fibrose pulmonar. Dessas 8 mortes, duas ocorreram dentro de 3 anos de tratamento e seis ocorreram 8 a 13 anos após tratamento. Dos pacientes que faleceram, a idade média durante o tratamento foi 2,5 anos (variando de 1 – 12 anos); a idade média dos sobreviventes do estudo prolongado foi de 10 anos (5 - 16 anos de tratamento). Todos os cinco pacientes tratados abaixo de 5 anos morreram por fibrose pulmonar.

Nesta série, a dose de carmustina não influenciou o resultado fatal nem a coadministração de vincristina ou irradiação espinal. Em todos os demais sobreviventes disponíveis para acompanhamento foi detectada evidência de fibrose pulmonar.

A toxicidade pulmonar também se manifesta como pneumonia e doença intersticial pulmonar durante o período pós-comercialização.

Reações Adversas Oculares

Toxicidades oculares, rubor conjuntival e visão turva transitórios, hemorragias na retina.

Reações Adversas Vasculares

Flebite é observada com frequência. Doença veno-oclusiva não é frequente.

A segurança e a eficácia do uso de carmustina na população pediátrica não foram estabelecidas.

Reações adversas cuja frequência da ocorrência não é conhecida

Reações Adversas Hematopoiéticas

A mielossupressão tardia é um frequente e grave evento adverso associado com a administração de carmustina, consistindo principalmente em trombocitopenia e leucopenia, as quais podem contribuir para hemorragias e infecções graves em pacientes já comprometidos.

Geralmente ocorre 4 a 6 semanas após a administração do medicamento e está relacionada com a dose utilizada. Os nadires das plaquetas ocorrem entre 4 a 5 semanas, e dos leucócitos entre 5 e 6 semanas depois da terapia.

A trombocitopenia é geralmente mais grave que a leucopenia, contudo, ambas podem ter toxicidades limitantes da dose. Anemia também ocorre, mas é geralmente menos grave. Carmustina pode produzir mielossupressão cumulativa.

Aumento na mielotoxicidade (como leucopenia e neutropenia) foi relatada quando carmustina foi administrada em combinação com cimetidina.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)

A ocorrência de leucemia aguda e de displasia de medula óssea tem sido relatada em pacientes após terapia de longo prazo com nitrosureias.

Infecções e infestações

Infecções oportunistas, incluindo casos com resultado fatal.

Reações Adversas Gastrintestinais

Náusea e vômito após a administração IV de carmustina são observados com frequência. Estas toxicidades aparecem dentro de 2 horas, durando geralmente de 4 a 6 horas e estão relacionadas com a dose. A administração prévia de medicamentos antieméticos é eficaz no sentido de diminuir, e, às vezes, prevenir estes eventos adversos. Hemorragia gastrointestinal também pode ser observada. Outros eventos comuns incluíram anorexia, constipação, diarreia, estomatite.

Reações Adversas Hepáticas

Altas doses de carmustina têm sido associadas com uma toxicidade hepática reversível, manifestada pelo aumento dos níveis das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubinas.

Reações Adversas Renais

Observou-se em pacientes que recebem altas doses cumulativas após terapia prolongada com carmustina e outras nitrosureias, anormalidades renais caracterizadas por redução do tamanho dos rins, azotemia progressiva e insuficiência renal. Danos aos rins também foram observados ocasionalmente em pacientes que receberam doses totais mais baixas.

Reações Adversas no Sistema Nervoso

Ataxia, tontura e dor de cabeça foram observadas com muita frequência.

Comum:

Encefalopatia em terapia com altas doses e dose-limitante.

Frequência não conhecida:

Dor muscular, epilepsia, convulsões, convulsão grande mal.

Reações Adversas Cardiovasculares

Hipotensão e taquicardia.

Reações Adversas no Sistema Reprodutor e Mamas

A ginecomastia tem sido observada ocasionalmente. Infertilidade e teratogênese também foram observadas.

Reações Adversas Raras

Febre, encefalopatia, cefaleia, dispneia, dor no peito, dificuldade respiratória, doença pulmonar intersticial, rash cutâneo, parestesia oral.

Reações Adversas Muito Raras

Infecção, esfoliação na pele, inchaço na face, inchaço gengival, diarreia, alopecia, parestesia, desorientação, inflamação nas mucosas, desconforto no peito, conjuntivite, broncoespasmo, alveolite, síndrome do desconforto respiratório agudo, infecção por citomegalovírus, sensação de queimação na pele, dermatite alérgica, dor nos olhos, edema labial, dor na boca, dor no maxilar, agitação, síndrome das pernas inquietas, dor nos dentes, dor musculoesquelética, flebite, herpes zoster, policromasia, reticulose, icterícia, infecção por Staphylococcus, nefropatia tóxica, microftalmia, hipermetropia, dor nas costas, acidose metabólica, tensão muscular, desconforto oral, enxaqueca, erupção cutânea tóxica.

Outras Reações Adversas

Neurorretinite, dor torácica, cefaleia, reações alérgicas. Queimação no local de injeção é comum, mas trombose verdadeira é rara.

Toxicidade local do tecido mole tem sido reportada após extravasamento de carmustina. Infiltração de carmustina pode resultar em inchaço, dor, eritema, sensação de queimação e necrose cutânea.

A administração de Carmustina por via intra-arterial carotídea está sob investigação e tem sido associada à toxicidade visual.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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