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Gifitinibe - Bula

Para que serve

Gifitinibe (substância ativa) é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, que têm mutações de ativação do receptor de fator de crescimento epidérmico tirosina quinase (EGFR).

Gifitinibe (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, que receberam previamente quimioterapia ou que não são elegíveis para quimioterapia.

Contraindicação

Gifitinibe (substância ativa) é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade grave ao gefitinibe ou aos outros componentes da fórmula.

Como usar

A dose recomendada de Gifitinibe (substância ativa) é de um comprimido de 250 mg uma vez ao dia, por via oral, podendo ser administrado com ou sem a ingestão de alimentos, de preferência no mesmo horário todos os dias. Se uma dose de Gifitinibe (substância ativa) for esquecida, o paciente deve tomá-la assim que se lembrar. Se faltar menos de 12 horas para a próxima dose, o paciente não deve tomar a dose esquecida. O paciente não deve tomar doses dobradas (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Se a administração de comprimidos inteiros não for possível, como pacientes que só conseguem engolir líquidos, os comprimidos podem ser administrados como uma dispersão em água.

O comprimido deve ser colocado em meio copo de água potável (sem gás), sem quebrar ou esmagar, e o copo agitado até que o comprimido seja disperso (aproximadamente 15 minutos) e deve-se tomar o liquido imediatamente. Adicionar mais meio copo de água, mexer e tomar a água adicionada. O líquido também pode ser administrado por sonda nasoenteral.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Não é recomendado o uso de Gifitinibe (substância ativa) em crianças ou adolescentes, pois segurança e eficácia não foram estudadas neste grupo de pacientes.

Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente, peso corpóreo, sexo, raça ou função renal ou em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave devido à metástase no fígado.

Ajuste de dose

Pacientes com diarreia de difícil controle ou com reações adversas cutâneas devido ao medicamento, podem ser controlados com sucesso com a interrupção do tratamento por até 14 dias consecutivos, reiniciando-se então com a dose de 250 mg.

Precauções

Ao considerar o uso de Gifitinibe (substância ativa) como tratamento de primeira linha para CPNPC avançado ou metastático, é recomendado que a avaliação da mutação de EGFR do tecido tumoral seja feita para todos os pacientes. Ao avaliar o status da mutação de um paciente, é importante que uma metodologia robusta e bem validada seja escolhida para minimizar a possibilidade de determinações falso-positiva ou falso-negativa. Amostras de tumor, utilizadas para o diagnóstico de CPNPC avançado, são os tipos de amostras preferenciais para o teste de mutação do EGFR. Se uma amostra do tumor não estiver disponível ou não for avaliável, então o DNA tumoral circulante (ctDNA) obtido de uma amostra de sangue (plasma) pode ser utilizado. Apenas testes robustos, confiáveis e sensíveis, com utilidade demonstrada para o ctDNA, devem ser utilizados para determinação do estado da mutação do EGFR do ctDNA. Mutações do EGFR identificadas no ctDNA são altamente preditivas de tumores com mutação do EFGR positiva. No entanto nem sempre é possível detectar mutações do EFGR utilizando este tipo de amostra (0,2% falsopositivos, 34,3% falso-negativos).

Doença intersticial pulmonar (DIP) que pode iniciar-se de forma aguda, foi observada em pacientes em uso de Gifitinibe (substância ativa) e alguns casos foram fatais. Se o paciente apresentar piora dos sintomas respiratórios como dispneia, tosse e febre, Gifitinibe (substância ativa) deve ser interrompido e a investigação deve ser iniciada. Se a doença intersticial pulmonar for confirmada, Gifitinibe (substância ativa) deve ser descontinuado e o paciente deve ser tratado adequadamente.

Em um estudo controle fármaco-epidemiológico japonês com 3159 pacientes com CPNPC que foram acompanhados durante 12 semanas recebendo Gifitinibe (substância ativa) ou quimioterapia, os seguintes fatores de risco para o desenvolvimento de DIP (independentemente se o paciente recebeu Gifitinibe (substância ativa) ou quimioterapia) foram identificados: tabagismo, performance status pobre (PS ≥ 2), redução de áreas pulmonares normais (≤ 50%) evidenciada por tomografia computadorizada, diagnóstico recente para CPNPC (<6 meses), DIP pré-existente, idade avançada (≥ 55 anos) e doença cardíaca concomitante.

O risco de mortalidade entre os pacientes que desenvolveram DIP em ambos os tratamentos foi maior em pacientes com os seguintes fatores de risco: tabagismo, redução de áreas pulmonares normais (≤ 50%) evidenciada por tomografia computadorizada, DIP pré-existente, idade avançada (≥ 65 anos), e extensas áreas de aderência pleural (≥ 50%).

Foram observadas anormalidades de testes da função hepática (incluindo aumento de alanina aminotrasferase, aspartato aminotrasferase e bilirrubina), raramente apresentadas como hepatite. Houve relatos isolados de falência hepática, que em alguns casos, levou a óbito. Portanto, é recomendado teste periódico da função hepática. Gifitinibe (substância ativa) deve ser usado com cautela na presença de alterações da função hepática leves a moderadas.

Deve ser considerada a descontinuação em casos de alterações graves.

Eventos cerebrovasculares foram relatados nos estudos clínicos de Gifitinibe (substância ativa). Não foi estabelecida uma relação com Gifitinibe (substância ativa).

Substâncias indutoras da atividade do CYP3A4 podem aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas do gefitinibe. Portanto, o uso concomitante com indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos ou erva de São João) pode reduzir a eficácia do gefitinibe.

Elevações do INR (International Normalised Ratio) e/ou eventos de sangramento foram relatados em alguns pacientes em uso de varfarina. Esses pacientes devem ser regularmente monitorados para detecção de alterações do tempo de protrombina (TP) ou INR.

Substâncias que causam elevações prolongadas significativas do pH gástrico podem reduzir as concentrações plasmáticas do gefitinibe, podendo, consequentemente, reduzir sua eficácia.

Os pacientes devem ser aconselhados a procurar imediatamente orientação médica caso ocorra:

Diarreia grave ou persistente, náusea, vômito ou anorexia.

Tais sintomas devem ser tratados conforme indicação clínica.

Os pacientes que apresentam sinais e sintomas sugestivos de ceratite aguda ou grave, tais como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor e/ou vermelhidão ocular devem ser encaminhados imediatamente para um oftalmologista.

Se o diagnóstico de ceratite ulcerativa for confirmado, o tratamento com Gifitinibe (substância ativa) deve ser interrompido, Se os sintomas não desaparecerem ou se reaparecerem com a reintrodução de Gifitinibe (substância ativa) a interrupção permanente deve ser considerada.

Em um estudo fase I/II de Gifitinibe (substância ativa) e radiação em pacientes pediátricos, recentemente diagnosticados com glioma de tronco cerebral ou glioma maligno supratentorial parcialmente ressecado, foram relatados 4 casos (1 fatal) de hemorragia do Sistema Nervoso Central (SNC) em 45 pacientes estudados. Foi relatado, em um estudo com Gifitinibe (substância ativa) em monoterapia, um caso de hemorragia do SNC em uma criança com ependimoma. Um risco aumentado de hemorragia cerebral em pacientes adultos com CPNPC em uso de Gifitinibe (substância ativa) não foi estabelecido.

Dados de estudo clínico de fase II, onde Gifitinibe (substância ativa) e vinorelbina foram usados concomitantemente, indicaram que Gifitinibe (substância ativa) pode exacerbar o efeito neutropênico da vinorelbina.

Perfuração gastrointestinal foi relatada em pacientes tomando Gifitinibe (substância ativa). Na maioria dos casos está associada a outros fatores de risco conhecidos, incluindo o aumento da idade, medicações concomitantes, tais como esteróides ou AINEs, histórico subjacente de ulceração GI, fumar, ou metástases intestinais em locais de perfuração.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Foi relatada astenia durante o tratamento com Gifitinibe (substância ativa) e os pacientes que apresentam esses sintomas devem ter cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Este medicamento contém lactose (163,50 mg/comprimidos).

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não existem dados sobre o uso de Gifitinibe (substância ativa) em mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Estudos em animais também indicam que o gefitinibe e alguns dos seus metabólitos passam através do leite de ratas.

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e mães que estejam amamentando devem ser orientadas a interromper a amamentação durante o uso de Gifitinibe (substância ativa).

Reações Adversas

As reações adversas mais frequentemente relatadas, ocorrendo em mais de 20% dos pacientes, são diarreia e alterações na pele (incluindo exantema, acne, pele seca e prurido). As reações adversas normalmente ocorrem nos primeiros meses do tratamento e são, geralmente, reversíveis. Aproximadamente 10% dos pacientes tiveram reações adversas graves (critérios comuns de toxicidade (CTC) graus 3 ou 4). Aproximadamente 3% dos pacientes tiveram que interromper o tratamento devido à reação adversa.

As reações adversas foram associadas a categorias de frequência descritas na Tabela 2, quando possível, de acordo com a incidência de eventos adversos relatados comparáveis em um grupo de dados dos estudos clínicos fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pacientes tratados com Gifitinibe (substância ativa)). Na atribuição destas frequências, não se considerou a frequência de relatos dentro dos grupos de tratamento comparativo, ou se foi considerada pelo investigador como relacionada à medicação de estudo.

A frequência de reações adversas relativa a valores laboratoriais anormais é baseada em pacientes com alterações CTC grau 2 ou maior, em relação aos parâmetros laboratoriais de referência.

Tabela 2 Reações adversas por frequência e classe de sistemas/órgãos

Sistema de Órgão por Classe

Frequência

Reação Adversa

Alterações metabólicas e nutricionais

Muito comum (>1/10)

Anorexia leve ou moderada (CTC graus 1 ou 2).

Alterações oculares

Comum (≥1/100 e – <1/10)

Conjuntivite, blefarite e olhos secos*, principalmente leves (CTC grau 1).

Incomuns (≥1/1.000 e - <1/100)

Ceratite (0,12%), erosão da córnea, reversível e algumas vezes em associação com o crescimento aberrante dos cílios.

Alterações vasculares

Comum (≥1/100 e – <1/10)

Hemorragia, como epistaxe e hematúria.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Comum (≥1/100 e – <1/10)

Doença intersticial pulmonar (1,3%), geralmente grave (CTC graus 3 ou 4). Resultados fatais foram relatados

Alterações gastrointestinais

Muito comum (>1/10)

Diarreia, principalmente leve ou moderada (CTC grau 1 ou 2) e, menos comumente, grave (CTC graus 3 ou 4).

Vômitos, principalmente leve ou moderado (CTC graus 1 ou 2). Náusea, principalmente leve (CTC grau 1).

Estomatite, predominantemente leve (CTC grau 1).

Comum (≥1/100 e – <1/10

Desidratação secundária a diarreia, náusea, vômito ou anorexia.

Boca seca*, predominantemente leve (CTC grau 1).

Incomuns (≥1/1.000 e - <1/100)

Pancreatite.

Perfuração gastrointestinal.

Alterações hepatobiliares

Muito comum (>1/10)

Elevações na alanina aminotransferase, principalmente leve a moderada.

Comum (≥1/100 e – <1/10

Elevações na aspartato aminotransferase, principalmente leve a moderada.

Elevações na bilirrubina total, principalmente leve a moderada

Incomuns (≥1/1.000 e - <1/100)

Hepatite**.

Alterações cutâneas e subcutâneas

Muito comum (>1/10)

Reações cutâneas, principalmente leve ou moderada (CTC graus 1 ou 2), exantema pustular, algumas vezes prurido com ressecamento da pele, incluindo fissuras da pele sobre uma base eritematosa

Comum (≥1/100 e – <1/10

Distúrbios das unhas.

Alopecia.

Reações alérgicas (1,1%), incluindo angiodema e urticária.

Rara (≥1/10.000 e - <1/1.000)

Condições bolhosas incluindo necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens Johnson e eritema multiforme.

Vasculite cutânea***.

Alterações renais e urinária

Comum (≥1/100 e – <1/10)

Elevações laboratoriais assintomáticas na creatinina sanguínea.

Proteinúria.

Cistite.

Rara (≥1/10.000 e - <1/1.000)

Cistite hemorrágica***

Alterações gerais e relacionadas ao local de administração

Muito comum (>1/10)

Astenia, predominantemente leve.

Comum (≥1/100 e – <1/10)

Pirexia.

*Esta reação adversa pode ocorrer em associação com outras condições de ressecamentos (principalmente reações da pele) observados com gefitinibe. ** Isto inclui relatos isolados de insuficiência hepática, que em alguns casos, levou a óbito. *** Não foi possível atribuir frequências para vasculite cutânea e cistite hemorrágica com base nos estudos de Fase III, pois não houve relatos dessas reações em estudos em que poderiam ter sido detectadas, portanto as frequências são estimadas com base no Guia da Comissão Europeia (setembro 2009), que assume a ocorrência de 3 relatos através dos estudos de monoterapia.

De um estudo clínico duplo-cego fase III (1692 pacientes) comparando Gifitinibe (substância ativa) mais Melhor Terapia de Suporte (BSC) ao placebo mais BSC em pacientes com CPNPC avançado que receberam 1 ou 2 regimes de quimioterapia anteriormente e não responderam ou foram intolerantes ao tratamento mais recente, a incidência de eventos do tipo DIP na população total foi semelhante, e aproximadamente 1% em ambos os braços de tratamento.

A maioria dos eventos do tipo DIP relatados foram de pacientes orientais e a incidência de DIP em pacientes orientais foi similar em pacientes tratados com Gifitinibe (substância ativa) e placebo, aproximadamente 3% e 4%, respectivamente. Um evento do tipo DIP foi fatal e ocorreu com um paciente recebendo placebo.

em pacientes tratados com Gifitinibe (substância ativa) e placebo, aproximadamente 3% e 4%, respectivamente. Um evento do tipo DIP foi fatal e ocorreu com um paciente recebendo placebo.

Em um estudo de controle fármaco-epidemiológico japonês em pacientes com CPNPC, a incidência bruta acumulada de DIP (não corrigida para diferenças entre as características dos pacientes) após 12 semanas de acompanhamento foi 4,0% em pacientes recebendo Gifitinibe (substância ativa) e 2,1% em pacientes recebendo quimioterapia e a OR ajustada de desenvolver DIP foi 3,2 (IC 95%: 1,9 a 5,4) para Gifitinibe (substância ativa) versus quimioterapia. Foi observado um risco de DIP aumentado de Gifitinibe (substância ativa) sobre quimioterapia, principalmente durante as 4 primeiras semanas de tratamento (OR ajustada 3,8; IC 95%: 1,9 a 7,7); assim o risco relativo foi menor (OR ajustada 2,5; IC 95%: 1,1 a 5,8).

Em um estudo clínico fase III aberto (1217 pacientes) comparando Gifitinibe (substância ativa) a quimioterapia combinada carboplatina/paclitaxel como tratamento de primeira linha em pacientes selecionados com CPNPC avançado na Ásia, a incidência de eventos tipo DIP foi de 2,6% no braço de tratamento com Gifitinibe (substância ativa) versus 1,4% no braço de tratamento com carboplatina/paclitaxel.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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