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Ganciclovir Sódico - Bula

Para que serve

Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) pó liofilizado é indicado na prevenção e no tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV) em pacientes imunodeprimidos e para a prevenção da doença por CMV em pacientes receptores de transplante.

Contraindicação

Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a ganciclovir, valganciclovir ou a qualquer outro componente da fórmula.

Como usar

Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado por infusão via intravenosa durante 1 hora.

Métodos de preparação da solução de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento)

Reconstituição

Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) liofilizado deve ser reconstituído injetando 10 mL de água estéril para injeção dentro do frasco. Não usar água bacteriostática para injeção que contenha parabenos (parahidroxibenzoatos), uma vez que é incompatível com o pó estéril de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) e pode causar precipitação. O frasco deve ser agitado para dissolver o medicamento. A solução reconstituída deve ser inspecionada quanto à presença de partículas antes de se proceder à preparação final.

Preparação e administração da solução de infusão

Diluição

Com base no peso do paciente, calcula-se a dose apropriada e o volume que deve ser retirado do frasco (concentração 50 mg/mL) e adiciona-se a um líquido de infusão. Soro fisiológico, dextrose 5% em água, solução de Ringer ou Ringer lactato são química ou fisicamente compatíveis com Ganciclovir (substância ativa deste medicamento). Infusão com concentrações maiores que 10 mg/mL não é recomendada.

Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) não deve ser misturado com outros produtos intravenosos.

Manuseio

Precauções devem ser tomadas no manuseio de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento).

Como Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) é considerado um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos, precauções devem ser tomadas na manipulação. Evitar contato direto da solução reconstituída nas ampolas de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) com a pele e com as mucosas. A solução de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) injetável é alcalina (pH aproximadamente 11). Em caso de contato de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) com a pele, ou membranas mucosas, lavar minuciosamente com água e sabão. Em casos de contato com os olhos, limpar com água corrente.

Atenção: não aplicar a injeção i.v. rapidamente ou em bolus. A toxicidade de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) pode aumentar por causa da concentração plasmática aumentada.

Se for aplicado i.m. ou s.c., pode resultar em grave irritação do tecido por causa do pH elevado (~11). As doses recomendadas, frequência ou velocidade de infusão não devem ser excedidas.

Posologia

Dose padrão para tratamento da retinite por CMV

Terapia de indução:

5 mg/kg, administradas a cada 12 horas, por 14 – 21 dias, em pacientes com função renal normal.

Tratamento de manutenção:

5 mg/kg, administradas uma vez ao dia, por sete dias/semana, ou 6 mg/kg uma vez ao dia, por cinco dias/semana.

Dose padrão para prevenção em receptores de transplante

Tratamento de indução:

5 mg/kg, a cada 12 horas, por 7 – 14 dias, em pacientes com função renal normal.

Tratamento de manutenção:

5 mg/kg, administradas uma vez ao dia, sete dias/semana, ou 6 mg/kg uma vez ao dia, por cinco dias/semana.

Dosagens especiais

Pacientes com disfunção renal:

A dose de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) deve ser modificada como mostrado na tabela a seguir:

O clearance de creatinina pode ser calculado pela creatinina sérica empregando a seguinte fórmula:

Para pacientes do sexo masculino

Para pacientes do sexo feminino

0,85 x valor para o sexo masculino.

Clearance de creatinina Dose de indução Dose de manutenção
≥70 mL/min 5 mg/kg a cada 12 h 5 mg/kg/dia
50 – 69 mL/min 2,5 mg/kg a cada 12 h 2,5 mg/kg/dia
24 – 49 mL/min 2,5 mg/kg/dia 1,25 mg/kg/dia
10 – 24 mL/min 1,25 mg/kg/dia 0,625 mg/kg/dia
< 10 mL/min 1,25 mg/kg 3x/semana depois da hemodiálise 0,625 mg/kg 3x/semana depois da hemodiálise

Idosos:

A dose de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) deve ser ajustada considerando sua condição renal.

Precauções

Hipersensibilidade cruzada

Devido à semelhança da estrutura química de ganciclovir e de aciclovir e penciclovir, uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos é possível. Portanto, deve-se ter cautela ao prescrever Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) a pacientes com hipersensibilidade conhecida a aciclovir ou penciclovir, (ou aos seus pró-fármacos, valaciclovir ou famciclovir, respectivamente).

Mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade, fertilidade e contracepção

Em estudos em animais, foi constatado que ganciclovir é mutagênico, teratogênico, aspermatogênico, carcinogênico e compromete a fertilidade. Antes do início do tratamento com ganciclovir, os pacientes devem ser orientados a respeito dos possíveis riscos ao feto e a utilizar medidas contraceptivas. Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) pode causar inibição temporária ou permanente da espermatogênese em indivíduos do sexo masculino.

Mulheres em idade fértil devem ser orientadas para a utilização de algum método anticoncepcional efetivo durante e por no mínimo 30 dias após o tratamento. Recomenda-se que homens sexualmente ativos utilizem preservativo durante e por no mínimo 90 dias após o término do tratamento, salvo se houver confirmação de que a parceira do sexo feminino não pode engravidar.

A segurança de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) para uso na gravidez não foi estabelecida. No entanto, ganciclovir se dispersa rapidamente através da placenta humana. O uso de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) deve ser evitado em mulheres grávidas, a não ser que os benefícios para a mãe superem os potenciais riscos para o feto. O desenvolvimento peri e pós-natal do recém-nascido não tem sido estudado com ganciclovir, mas a possibilidade de ganciclovir ser excretado no leite materno não pode ser descartada. Dados em humanos não estão disponíveis, mas dados em animais indicam que ganciclovir é excretado no leite de ratas lactantes. Entretanto, a decisão entre a descontinuação do medicamento ou da amamentação, deve ser tomada levandose em consideração os potenciais benefícios de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) para a mãe.

Mielossupressão

Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) deve ser utilizado com cautela em pacientes com citopenia hematológica preexistente ou com um histórico de citopenia hematológica relacionada ao medicamento e em pacientes que recebem radioterapia.

Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, falência da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com Ganciclovir (substância ativa deste medicamento).

A terapia com Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcL ou a contagem de plaquetas for inferior a 25.000 células/mcL ou hemoglobina menor que 8 g/dL.

Recomenda-se que o hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, seja monitorado em todos os pacientes durante a terapia com Ganciclovir (substância ativa deste medicamento), particularmente em pacientes com comprometimento renal.

Em pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia, o tratamento com fatores de crescimento hematopoiético e/ou a interrupção do tratamento é recomendado.

Cuidado ao dirigir veículos e operar máquinas

Durante o tratamento com Ganciclovir (substância ativa deste medicamento), o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas. Com base no perfil de reação adversa, o ganciclovir pode ter uma influência menor na capacidade de dirigir e operar máquinas. Reações adversas, por exemplo convulsões, tonturas, e confusão podem ocorrer em pacientes recebendo Ganciclovir (substância ativa deste medicamento). Se ocorrerem, tais efeitos poderão alterar tarefas que necessitem de concentração, incluindo habilidade para dirigir automóveis e operar máquinas.

Idosos

Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado a pacientes idosos com especial consideração pela sua condição renal.

Crianças

A eficácia e segurança de ganciclovir em pacientes pediátricos não estão estabelecidas, incluindo o uso de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) para tratamento de infecções congênitas ou neonatais por CMV. O uso de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) em crianças requer extremo cuidado devido ao potencial carcinogênico a longo prazo e à toxicidade na reprodução. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em relação aos riscos.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com alteração da função renal, ajustes na dose baseados no clearance de creatinina são necessários e deve-se monitorar cuidadosamente a função renal (creatinina sérica ou clearance de creatinina).

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dados de segurança pré-clínicos

Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) foi mutagênico em células linfáticas de rato e clastogênico em células mamárias. Esses dados são consistentes com a carcinogenicidade positiva do estudo em ratos com ganciclovir. Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) é um potencial carcinogênico.

Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) causa teratogenicidade e diminuição da fertilidade em animais

Baseado em estudos em animais em que a aspermia foi induzida pela exposição sistêmica a ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, é provável que ganciclovir possa causar inibição, temporária ou permanente, da espermatogênese humana.

Dados obtidos por meio de um modelo de placenta humana mostraram que ganciclovir atravessa a barreira placentária e que a difusão simples é o mecanismo mais provável de transferência. Esta não era saturável acima de uma concentração entre 1-10 mg/mL e ocorria por difusão passiva.

Até o momento, não há informações de que Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) possa causar doping.

Reações Adversas

Experiência com ganciclovir intravenoso (i.v.)

Não se pode excluir que os eventos adversos ocorridos com Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) i.v. possam também ocorrer com ganciclovir oral. No entanto, tem-se que levar em consideração que a biodisponibilidade da administração intravenosa é significativamente maior, e, além disso, alguns eventos adversos observados com Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) i.v. podem estar relacionados com a administração parenteral.

Alterações laboratoriais observadas em pacientes HIV positivo

As alterações laboratoriais relatadas em três estudos clínicos em pacientes HIV positivo usando Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) intravenoso como tratamento de manutenção para a retinite por CMV estão listadas a seguir. Cento e setenta e nove pacientes foram elegíveis para a análise das alterações laboratoriais.

Tabela 1. Alterações laboratoriais em pacientes tratados com Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) intravenoso.

Alterações laboratoriais (N = 179)
Neutropenia (ANC/mm3 )  
< 500 25,1%
500 – < 750 14,3%
750 – < 1.000 26,3%
Anemia (hemoglobina g/dL)  
< 6,5 4,6%
6,5 – < 8,0 16,0%
8,0 – < 9,5 25,7%
Trombocitopenia (plaquetas/mm3 )  
< 25.000 2,9%
25.000 – <50.000 5,1%
50.000 – <100.000 22,9%
Creatinina sérica (mg/dL)  
> 2,5 1,7%
>1,5 – 2,5 13,9%

As reações adversas podem ser classificados de acordo com a seguinte convenção:

Muito comum (≥ 1/10 (≥ 10%)); Comum (≥1/100 e < 1/10 (≥1% e < 10%)); Incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%)); Rara (≥ 1/10.000 e < 1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%)); Muito rara (< 1/10.000 (< 0,01%)).

Outros eventos adversos

Eventos adversos importantes não citados anteriormente são listados abaixo.

Sistema linfático e hematológico:

Esplenomegalia.

Sistema gastrointestinal:

Esofagite, gastrite, distúrbios gastrointestinais.

Sistêmicos:

Mal-estar geral.

Sistema nervoso central e periférico:

Amnésia,distúrbios emocionais, síndrome hipercinética, hipertonia, diminuição da libido e contrações mioclônicas.

Sistema hepático:

Hepatite e icterícia.

Pele e anexos:

Pele seca.

Sentidos especiais:

Dor de ouvido, zumbido.

Sistema cardiovascular:

Enxaqueca, hipertensão e hipotensão.

Distúrbios metabólicos e nutricionais:

Edema, hipopotassemia, hipocalcemia, e hiperglicemia.

Sistema urogenital:

Impotência e hematúria.

Sistema musculoesquelético:

Dor musculoesquelética.

Valganciclovir é um pró-fármaco de ganciclovir e as reações adversas associadas ao valganciclovir podem ser esperadas com ganciclovir. Portanto, as reações adversas ao medicamento relatadas com ganciclovir IV ou oral (não disponível atualmente) ou com valganciclovir estão incluídas na tabela de reações adversas (vide a “Tabela 2”).

Em pacientes tratados com ganciclovir/valganciclovir, as reações adversas ao medicamento mais sérias e frequentes são reações hematológicas e incluem neutropenia, anemia e trombocitopenia.

As frequências apresentadas na tabela de reações adversas são derivadas de uma população agrupada de pacientes infectados pelo HIV (n=1704) que receberam terapia de manutenção com ganciclovir (GAN1697, GAN1653, GAN2304, GAN1774, GAN2226, AVI034, GAN041) ou valganciclovir (WV15376, WV15705). A exceção aplica-se para agranulocitose, granulocitopenia e reação anafilática; as frequências dessas reações são derivadas da experiência pós-comercialização. As frequências são apresentadas na forma de porcentagens e de categorias de frequência do CIOMS [Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas], definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000).

O perfil de segurança geral de ganciclovir/valganciclovir é consistente em populações com HIV e receptoras de transplante, com exceção de descolamento de retina, que foi relatado somente em pacientes com HIV com retinite por CMV. No entanto, existem algumas diferenças na frequência de determinadas reações. Ganciclovir intravenoso está associado a um risco mais baixo de diarreia em comparação com valganciclovir oral. Pirexia, infecções por candida, depressão, neutropenia grave (ANC < 500 µL) e reações cutâneas são relatadas com mais frequência em pacientes com HIV. Disfunções renal e hepática são relatadas com mais frequência em receptores de transplante de órgão.

Tabela 2. Frequência das reações adversas de ganciclovir/valganciclovir reportadas em pacientes com HIV que receberam terapia de manutenção (n=1704).

RAM (MedDRA) Classe de Sistema de Órgãos Porcentagem Categoria de Frequência
Infecções e infestações:
Infecções por Candida, incluindo candidíase oral 22,42% Muito comum
Infecção do trato respiratório superior 16,26%
Sepse 6,92% Comum
Gripe 3,23%
Infecção do trato urinário 2,35%
Celulite 1,47%
Distúrbios do sangue e do sistema linfático:
Neutropenia 26,12% Muito comum
Anemia 19,89%
Trombocitopenia 7,34% Comum
Leucopenia 3,93%
Pancitopenia 1,06%
Falência da medula óssea 0,29% Incomum
Anemia aplástica 0,06% Rara
Agranulocitose* 0,02%
Granulocitopenia* 0,02%
Distúrbios do sistema imunológico:
Hipersensibilidade 1,12% Comum
Reação anafilática* 0,02% Rara
Distúrbios do metabolismo e da nutrição:
Redução de apetite 12,09% Muito comum
Redução de peso 6,46% Comum
Transtornos psiquiátricos:
Depressão 6,69% Comum
Estado de confusão 2,99%
Ansiedade 2,64%
Agitação 0,59% Incomum
Transtorno psicótico 0,23%
Pensamento anormal 0,18%
Alucinações 0,18%
Distúrbios do sistema nervoso:
Cefaleia 17,37% Muito comum
Insônia 7,22% Comum
Neuropatia periférica 6,16%
Tontura 5,52%
Parestesia 3,58%
Hipoestesia 2,58%
Convulsão 2,29%
Disgeúsia (distúrbio do paladar) 1,35%
Tremor 0,88% Incomum
Distúrbios oculares:
Comprometimento visual 7,10% Comum
Descolamento de retina** 5,93%
Moscas volantes 3,99%
Dor ocular 2,99%
Conjuntivite 1,58%
Edema macular 1,06%
Distúrbios do ouvido e do labirinto:
Dor de ouvido 1,17% Comum
Surdez 0,65% Incomum
Distúrbios cardíacos:
Arritmias cardíacas 0,47% Incomum
Distúrbios vasculares:
Hipotensão 2,05% Comum
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:
Tosse 18,31% Muito comum
Dispneia 11,80%
Distúrbios gastrointestinais:
Diarreia 34,27% Muito comum
Náusea 26,35%
Vômito 14,85%
Dor abdominal 10,97%
Dispepsia 4,81% Comum
Flatulência 4,58%
Dor abdominal superior 4,58%
Constipação 3,70%
Ulceração na boca 3,17%
Disfagia 2,93%
Distensão abdominal 2,41%
Pancreatite 1,64%
Distúrbios hepatobiliares:
Aumento da fosfatase alcalina sanguínea 3,58% Comum
Função hepática anormal 3,23%
Aumento de aspartato aminotransferase 1,88%
Aumento de alanina aminotransferase 1,23%
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:
Dermatite 11,80% Muito comum
Sudorese noturna 7,92% Comum
Prurido 4,58%
Erupção cutânea 2,52%
Alopecia 1,29%
Pele seca 0,94% Incomum
Urticária 0,70%
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo:
Dor nas costas 4,46% Comum
Mialgia 3,52%
Artralgia 3,35%
Espasmos musculares 2,99%
Distúrbios renais e urinários:
Comprometimento renal 2,52% Comum
Redução do clearance de creatinina renal 2,35%
Aumento de creatinina sanguínea 1,88%
Insuficiência renal 0,76% Incomum
Hematúria 0,70%
Distúrbios do sistema reprodutor e da mama:
Infertilidade masculina 0,23% Incomum
Distúrbios gerais e condições no local de administração:
Pirexia 33,51% Muito comum
Fadiga 18,96%
Reação no local da injeção 6,98% Comum
Dor 5,81%
Calafrios 5,40%
Mal-estar 2,11%
Astenia 2,00%
Dor torácica 0,88% Incomum

* As frequências dessas reações adversas são derivadas da experiência pós-comercialização.

** Descolamento de retina foi relatado somente em estudos em pacientes com AIDS tratados com Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) para retinite por CMV.

Descrição de reações adversas selecionadas

Neutropenia

O risco de neutropenia não é previsível com base no número de neutrófilos antes do tratamento. A neutropenia ocorre geralmente durante a primeira ou segunda semana da terapia de indução. A contagem de células é em geral normalizada no período de 2 a 5 dias após a descontinuação do medicamento ou a redução da dose.

Trombocitopenia

Pacientes com baixas contagens de plaquetas (< 100.000 /µL) no período basal apresentam um risco maior de desenvolver trombocitopenia. Pacientes com imunossupressão iatrogênica decorrente do tratamento com medicamentos imunossupressores estão em risco mais elevado de trombocitopenia do que os pacientes com AIDS. A trombocitopenia grave pode estar associada a sangramento de possível ameaça à vida.

Experiência após o lançamento de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento)

Eventos adversos relatados após o lançamento de Ganciclovir (substância ativa deste medicamento) são os mesmos daqueles vistos nos estudos clínicos com ganciclovir/valganciclovir, vide “Tabela 2”.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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