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Galsulfase - Bula

Para que serve

Galsulfase (substância ativa) é indicado para a terapia de reposição enzimática de longo prazo, em pacientes com diagnóstico confirmado de mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI, deficiência de N- acetilgalactosamina 4-sulfatase (rhASB), síndrome de Maroteaux-Lamy).

Como para todas as alterações genéticas lisossomais, é muito importante, principalmente na ocorrência da MPS VI na forma grave, iniciar o tratamento o mais cedo possível, antes do aparecimento das manifestações clínicas irreversíveis da doença.

Contraindicação

Galsulfase (substância ativa) está contraindicado em casos de hipersensibilidade à droga ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Como usar

O esquema posológico recomendado do Galsulfase (substância ativa) é de 1 mg/kg de peso corpóreo administrado uma vez por semana como infusão endovenosa.

Recomenda-se o uso profilático de anti-histamínico associado ou não ao antipirético, de 30 a 60 minutos antes do início da infusão.

O volume total da infusão deve ser administrado durante um período não inferior a 4 horas. Galsulfase (substância ativa) deve ser diluído em uma solução de cloreto de sódio para infusão USP a 0,9% até um volume final de 250 mL e ser administrado por meio de infusão endovenosa controlada com o uso de uma bomba de infusão. A velocidade inicial de infusão deve ser de 6 mL/h na primeira hora. Se essa infusão for bem tolerada, a velocidade da infusão poderá ser aumentada para 80 mL/h nas 3 horas restantes. Se ocorrerem reações à infusão, o tempo de infusão poderá ser prolongado por até 20 horas.

No caso de pacientes com peso igual ou inferior a 20 kg e/ou no caso de pacientes suscetíveis às sobrecargas de volume líquido, o médico deve considerar a diluição de Galsulfase (substância ativa) em um volume de 100 mL.

A velocidade de infusão (mL/min) deverá ser reduzida de modo que a duração total do procedimento não seja inferior a 4 horas.

Cada frasco de Galsulfase (substância ativa) contém 5 mg de galsulfase (expresso como conteúdo proteico) em 5 mL de solução, para uso único somente. O frasco não deve ser usado mais de uma vez. A solução concentrada para infusão deve ser diluída em cloreto de sódio para infusão, USP a 0,9%, por meio de técnicas assépticas. A solução diluída de Galsulfase (substância ativa) deve ser administrada aos pacientes com o uso de um equipo de infusão com um filtro de 0,2 micrômetros (μm) em linha.

Não há informações sobre a compatibilidade de Galsulfase (substância ativa) diluído em recipientes de vidro.

Instruções de preparo e administração

Galsulfase (substância ativa) deve ser preparado de acordo com os passos seguintes. Usar técnica asséptica.

Com base no peso de cada paciente e na dose recomendada de 1 mg/kg, determinar o número de frascos a serem diluídos:

Peso do paciente (kg) × 1 mL/kg de Galsulfase (substância ativa) = Quantidade total de Galsulfase (substância ativa) em mL.

Quantidade total de Galsulfase (substância ativa) em mL ÷ 5 mL por frasco = Número total de frascos.

Estimar o número de frascos que será ministrado ao paciente arredondando para cima a fim de obter um número inteiro de frascos. Retirar o número necessário de frascos da geladeira e deixá-los atingir a temperatura ambiente. Não deixar os frascos em temperatura ambiente por mais de 24 horas antes da diluição. Não aquecer ou colocar os frascos no forno de micro-ondas. Antes de retirar o Galsulfase (substância ativa) do frasco, inspecionar visualmente cada frasco para detectar a presença de material particulado e/ou alteração na coloração. A solução de Galsulfase (substância ativa) deve ser transparente a levemente opalescente e incolor a amarelo claro. Algumas partículas translúcidas podem estar presentes. Não usar se a solução estiver com alteração na coloração ou se houver material particulado. Da bolsa de infusão de 250 mL contendo cloreto de sódio para infusão, USP a 0,9%, retirar e descartar um volume igual ao volume de Galsulfase (substância ativa) a ser adicionado. Se utilizar uma bolsa de infusão de 100 mL, esse procedimento não é necessário. Basta adicionar Galsulfase (substância ativa). Retirar lentamente o volume de Galsulfase (substância ativa) calculado a partir do número apropriado de frascos, tendo o cuidado de evitar agitação excessiva (turbilhonamento). Não usar agulha com filtro, pois esta pode causar agitação. O turbilhonamento pode desnaturar o Galsulfase (substância ativa) tornando-o biologicamente inativo. Adicionar lentamente a solução de Galsulfase (substância ativa) ao cloreto de sódio para infusão, USP, a 0,9%, tomando cuidado para não agitar as soluções. Não usar agulha com filtro. Fazer uma rotação suave da bolsa de infusão para garantir uma distribuição uniforme do Galsulfase (substância ativa). Não agitar a solução.

Galsulfase (substância ativa) não contém conservante, portanto, após a diluição com soro fisiológico nas bolsas de infusão, qualquer produto não utilizado ou que tenha sobrado deve ser desprezado de acordo com as normas da instituição.

Galsulfase (substância ativa) não deve ser infundido com outros produtos no mesmo dispositivo de infusão. A compatibilidade do Galsulfase (substância ativa) em solução com outros produtos não foi avaliada.

Precauções

Reações anafiláticas e alérgicas

Foram observadas reações anafiláticas e reações alérgicas graves nos pacientes durante e após 24 horas da infusão com Galsulfase (substância ativa). Algumas das reações apresentaram risco de vida e incluíram anafilaxia, choque, dificuldade respiratória, dispneia, broncoespasmo, edema de laringe e hipotensão. Se ocorrer anafilaxia ou outra reação alérgica grave, a infusão com Galsulfase (substância ativa) deve ser suspensa imediatamente, dando início a tratamento médico apropriado.

Em pacientes que apresentarem anafilaxia ou outras reações alérgicas graves durante a infusão com Galsulfase (substância ativa) alguns cuidados devem ser tomados para o reinício das infusões tais como: disponibilidade de pessoal e equipamentos para uma eventual manobra de reanimação emergencial (incluindo epinefrina), durante a infusão.

Reações imunomediadas

Foram relatadas reações imunomediadas pelo complexo tipo III com o uso de Galsulfase (substância ativa), incluindo glomerulonefrite membranosa, como ocorre com outros tratamentos de reposição enzimática. Se ocorrerem reações imunomediadas deve-se considerar a descontinuação da administração de Galsulfase (substância ativa) e iniciar tratamento médico apropriado. Devem-se considerar os riscos e benefícios de nova administração de Galsulfase (substância ativa), caso já tenha ocorrido uma reação imunomediada. Alguns pacientes voltaram ao tratamento sob estrita supervisão médica.

Risco de insuficiência cardiorrespiratória aguda

Deve-se ter cuidado ao administrar Galsulfase (substância ativa) a pacientes com menos de 20 Kg e/ou suscetíveis a sobrecarga líquida, tais como pacientes com doença respiratória aguda ou pacientes com função cardíaca e/ou respiratória comprometidas. Nestes casos, pode ocorrer insuficiência cardíaca congestiva. Durante a infusão de Galsulfase (substância ativa) devem estar disponíveis suporte médico apropriado e medidas de monitoramento. Alguns pacientes podem requerer tempo prolongado de observação, conforme suas necessidades individuais.

Complicações respiratórias agudas associadas com a administração de Galsulfase (substância ativa)

É comum ocorrer apneia do sono em pacientes portadores de MPS VI e o pré-tratamento com anti-histamínicos pode aumentar o risco da ocorrência de episódios de apneia. Antes do início do tratamento, deve-se avaliar o grau de obstrução das vias aéreas. Pacientes, que utilizam suplemento de oxigênio ou pressão positiva contínua de vias aéreas (CPAP) durante o sono, devem fazer uso destes dispositivos ou tê-los prontamente disponíveis durante a infusão, para o caso de ocorrer sonolência induzida pelo uso de anti-histamínicos ou mesmo uma reação à infusão.

Em pacientes que apresentam doença respiratória ou febril aguda, deve-se considerar postergar a infusão com Galsulfase (substância ativa), devido à possibilidade de ocorrência de comprometimento respiratório agudo durante a infusão.

Reações à infusão

Devido ao potencial de ocorrência de reações durante a infusão, os pacientes devem receber antihistamínicos associados ou não a antipiréticos antes das infusões. Independente do pré- tratamento de rotina com anti-histamínicos, reações à infusão, algumas severas, ocorreram em 33 de 59 (56%) dos pacientes tratados com Galsulfase (substância ativa).

Reações graves durante a infusão incluíram:

Edema de laringe; apneia; febre, urticária, dificuldade respiratória, angioedema e reação anafilactóide. Reações adversas severas incluíram: urticária, dor no peito, rash cutâneo, dispneia, apneia, edema de laringe e conjuntivite.

Os sintomas geralmente cessaram com medidas tais como diminuição da velocidade de infusão ou com a sua interrupção temporária, bem como com a administração adicional de antihistamínicos, antipiréticos e ocasionalmente de corticosteroides. A maioria dos pacientes tolerou completar as suas infusões. As infusões subsequentes foram realizadas com velocidades inferiores de administração de Galsulfase (substância ativa), com tratamento profilático adicional de antihistamínico e, no evento de uma reação mais severa, com tratamento profilático com corticosteroides.

Caso ocorra reação severa à infusão, interrompa imediatamente a infusão de Galsulfase (substância ativa) e inicie tratamento apropriado. Devem-se considerar os riscos e benefícios de readministrar Galsulfase (substância ativa) após a ocorrência de reação severa à infusão.

Não foram identificados fatores que predisponham o paciente às reações à infusão. Não houve associação entre a severidade das reações à infusão e o título dos anticorpos antigalsulfase.

Compressão da Medula Cervical ou Espinal

A compressão da medula cervical/ espinal resultando em mielopatia é uma complicação grave da MPS VI. Espera-se que a compressão de caráter progressivo da medula cervical/ espinal ocorra como parte da história natural da doença, inclusive em pacientes em tratamento com Galsulfase (substância ativa). Há relatos, posteriores à comercialização de Galsulfase (substância ativa), de pacientes que apresentaram compressão ou piora da compressão da medula cervical/ espinal, sendo indicada a cirurgia para descompressão.

Os pacientes com MPS VI devem ser monitorados para a ocorrência de sinais e de sintomas de compressão da medula cervical/ espinal (incluindo dores nas costas, paralisia dos membros inferiores abaixo dos níveis de compressão, incontinência urinária e fecal) e devem receber os cuidados apropriados.

Uso pediátrico

Foram realizados estudos clínicos com Galsulfase (substância ativa) em 56 pacientes com idades entre 5 a 29 anos, sendo a maior parte dos pacientes do grupo pediátrico.

Não há evidência de considerações especiais quando o Galsulfase (substância ativa) for administrado à população pediátrica.

Uma das questões essenciais consiste em tratar crianças, com idades inferiores a 5 anos, que sofram de uma forma grave da doença, embora não tenham sido incluídos no estudo principal de fase 3 doentes com idades inferiores a 5 anos.

Dados limitados estão disponíveis para pacientes com menos de 1 ano de idade (Consulte os estudos clínicos).

Uso geriátrico

Os estudos clínicos realizados com Galsulfase (substância ativa) não incluíram pacientes com idade acima de 29 anos. Não se sabe se pacientes com mais idade teriam a mesma resposta.

Gravidez

Não foram realizados estudos adequados e controlados com o uso de Galsulfase (substância ativa) em mulheres grávidas.

Foram realizados estudos reprodutivos em ratos com doses intravenosas de até 3 mg/kg/dia (aproximadamente 0,5 vezes a dose recomendada para seres humanos de 1mg/Kg com base na área da superfície corpórea) e em coelhos com doses intravenosas de até 3 mg/kg/dia (aproximadamente 0,97 vezes a dose recomendada para seres humanos de 1mg/Kg com base na área da superfície corpórea) que não revelaram evidência de redução da fertilidade nem de danos ao feto devido ao Galsulfase (substância ativa). Galsulfase (substância ativa) deve ser utilizado em mulheres grávidas somente se claramente necessário, isto é, se o benefício justificar o risco.

Mulheres que estão amamentando (nutrizes)

Não se sabe se Galsulfase (substância ativa) é excretado no leite humano. Devido ao fato de que muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se ter cuidado ao administrar Galsulfase (substância ativa) em mulheres que estão amamentando.

Reações Adversas

Experiência obtida nos estudos clínicos

Como os estudos clínicos são realizados em condições amplamente variáveis, as taxas das reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas àquelas observadas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Galsulfase (substância ativa) foi estudado por meio de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo; dos 39 pacientes, 66% eram mulheres e 62% eram brancos não hispânicos. Os pacientes tinham idades entre 5 a 29 anos. Os pacientes tratados com Galsulfase (substância ativa) eram aproximadamente 3 anos mais velhos do que os pacientes que receberam placebo (idade média de 13,7 anos e 10,7, respectivamente).

As reações adversas graves que ocorreram durante esse estudo incluem apneia; febre e dificuldade respiratória. As reações adversas severas incluem dor no peito, dispneia, edema de laringe e conjuntivite. As reações adversas mais comuns, para as quais foi necessária intervenção, foram reações durante o procedimento infusional.

A Tabela 3, a seguir, resume as reações adversas que ocorreram no estudo controlado com placebo em pelo menos dois pacientes a mais no grupo que usou Galsulfase (substância ativa) do que no grupo que recebeu placebo.

Tabela 3: Reações adversas que ocorreram no estudo controlado com placebo em pelo menos dois pacientes a mais no grupo tratado com Galsulfase (substância ativa)

Terminologia preferencial descrita MedDRA

Galsulfase (substância ativa) (n = 19)

Placebo (n = 20)*

N° de pacientes (%)

N° de pacientes (%)

Todos

19 (110)

20 (100)

Dor abdominal

9 (47)

7 (35)

Dor de ouvido

8 (42)

4 (20)

Artralgia

8 (42)

5 (25)

Dor

6 (32)

1 (5)

Conjuntivite

4 (21) 0

Dispneia

4 (21)

2 (10)

Rash cutâneo

4 (21)

2 (10)

Calafrios

4 (21) 0

Dor torácica

3 (16)

1 (5)

Faringite

2 (11) 0

Arreflexia

2 (11) 0

Opacidade de córnea

2 (11) 0

Gastroenterite

2 (11) 0

Hipertensão

2 (11) 0

Mal-estar

2 (11) 0

Congestão nasal

2 (11) 0

Hérnia umbilical

2 (11) 0

Perda auditiva

2 (11)

0

*Um dos 20 pacientes do grupo que recebeu placebo abandonou o estudo após a quarta semana de infusão.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Além das reações adversas listadas na Tabela 3, outras reações adversas normalmente observadas no estudo aberto foram prurido, urticária, febre, dor de cabeça (cefaleia), náusea e vômito. As reações adversas mais comuns que necessitaram de intervenção ocorreram durante a infusão. As reações adversas graves incluíram edema laríngeo, urticária, angioedema e outras reações alérgicas. As reações alérgicas graves incluíram urticária, erupção cutânea e dor abdominal.

Os eventos adversos observados nos quatro estudos abertos (em até 261 semanas de tratamento) não foram de natureza nem de gravidade diferentes do que os observados no estudo controlado por placebo. Nenhum paciente descontinuou o tratamento com Galsulfase (substância ativa) durante o estudo aberto devido a eventos adversos.

Experiência pós-comercialização

Foram identificadas as seguintes reações adversas durante a comercialização de Galsulfase (substância ativa).

Como essas reações foram relatadas de forma voluntária por uma população de tamanho não definido, não é sempre possível estimar a frequência de forma precisa ou mesmo estabelecer uma relação causal resultante da exposição ao medicamento.

Adicionalmente às reações à infusão, relatadas nos estudos clínicos, as reações adversas graves, que ocorreram mundialmente durante o uso comercial de Galsulfase (substância ativa), incluem anafilaxia, choque, hipotensão, broncoespasmo e insuficiência respiratória.

Outras reações durante a infusão incluíram febre, eritema, palidez, bradicardia, taquicardia, hipóxia, cianose, taquipneia e parestesia.

Através de observações pós-comercialização foi reportado um único caso de nefropatia membranosa e raros relatos de trombocitopenia. No caso da ocorrência de nefropatia membranosa, a biópsia renal mostrou a presença de complexos de imunoglobulina-galsulfase nos glomérulos. Tanto no caso de nefropatia membranosa como nos de trombocitopenia, os pacientes não tiveram intercorrências no reinício da terapia.

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